專利名稱：：β-醛酮類抗菌化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種抗菌化合物及其含有該化合物的組合物及其應(yīng)用，具體地，涉及p-醛酮抗菌化合物及其含有該化合物的組合物及其在抗菌藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：目前上市的含有|3-醛酮及其衍生物的抗菌藥物只有魚腥草素。魚腥草素是從魚腥草中提取的抗菌活性成份，為魚腥草的重要活性物質(zhì)，其具有明顯的治療效果，化學(xué)名為"癸酰乙醛"。由于高純度的癸酰乙醛不穩(wěn)定，故通常將其制備成性質(zhì)穩(wěn)定而生物活性不變的"癸酰乙醛亞硫酸鹽"來使用，商品名稱為"合成魚腥草素"。魚腥草中的魚腥草素含量極低(約0.01%)(袁昌齊主編，《天然藥物資源開發(fā)利用》，江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2000,P227)，不能滿足醫(yī)藥工業(yè)的需要，而且提取成本太高，故通常采取化學(xué)合成得到(衛(wèi)生部五七干校藥廠等，"合成魚腥草素的生產(chǎn)工藝與臨床療效"，醫(yī)藥工業(yè)，(8):5,1972)。為了降低化學(xué)合成魚腥草素的成本，又合成了"十二酰乙醛亞硫酸鹽"(又名"月桂酰乙醛亞硫酸鹽")，命名為"新魚腥草素，，(邱翠琴等，"合成新魚腥草素的研究和臨床療效初步觀察"，新醫(yī)學(xué)，10(12):601,1979)。"合成魚腥草素，，和"新魚腥草素"在常溫下，容易析出沉淀，影響產(chǎn)品質(zhì)量，而且使用時(shí)需要適當(dāng)加熱，故不方便醫(yī)務(wù)工作者使用(魏世超等，"魚腥草素(3-環(huán)糊精包合物的研究"，中國藥學(xué)雜志，34(3):167，1999;劉啟泰等，"魚腥草注射液質(zhì)量的研究，，，中草藥通訊，(11):23,1979.)。為了克服上述缺點(diǎn)，研究人員開發(fā)了"水溶性魚腥草素"(參見葉小利，中國發(fā)明專利申請(qǐng)?zhí)?00410022002.7)。為了提高化學(xué)合成的魚腥草素的生物活性，研究人員開發(fā)了"高效魚腥草素，，(參見李學(xué)剛，中國發(fā)明專利申請(qǐng)?zhí)?00410004493.2)。相對(duì)而言，"合成魚腥草素"、"新魚腥草素"、"水溶性魚腥草素"、"高效魚腥草素"的生物活性還不夠高，在有些治療場合下需要使用較大的量才能產(chǎn)生比較理想的治療效果；同時(shí)，由于原料市場的變化，合成魚腥草素和新魚腥草素的生產(chǎn)成本也偏高。
發(fā)明內(nèi)容針對(duì)上述問題，本發(fā)明提供一種式(I)表示的化合物及其鹽R3式(I)其中Ri是取代苯基或含氮、氧、^fu的雜環(huán)；R2是氧、氨基脲、硫代氨基脲、d-C6烷氧基胺、芐氧基胺、羥胺、氨基胍或亞硫酸氫鈉力口成物；R3是氧、氨基脲、硫代氨基脲、d-C6烷氧基胺、芐氧基胺、羥胺或氨基胍；R4是氫，C!-C6烷基、CH2CH=CH-R、閨素或d-C4烷氨基，其中R代表C廣C6烷基；n=0、1或2;其中，當(dāng)n=0、R3為氧、R4為氫且R2為羥胺或曱氧基胺時(shí)，R!不為苯、對(duì)曱基苯、對(duì)氟苯、對(duì)氯苯、對(duì)溴苯或?qū)跹趸健?yōu)選地，R,為取代苯基、吡啶環(huán)、吡。秦環(huán)或噻吩環(huán)。優(yōu)選地，所述取代苯基為Ra-苯或Rb-O-苯；其中R5&、少Ra為氫、Ci-Q烷基、鹵素、羥基或Y"，其中R5、R6獨(dú)立地為C廣Q烷氧基胺或氧，R7為氫、C廣C6烷基、CH2CH-CH-Ra或鹵素；Rb為d-Q烷基、取代節(jié)基、葡萄糖、核糖或無環(huán)糖。其中Ra優(yōu)選為C廣C6烷基或卣素，更優(yōu)選為乙基或異丙基。Rb優(yōu)選為d-Q烷基、葡萄糖、核糖或無環(huán)糖。優(yōu)選地，R2為羥胺、d-C6烷氧基胺、千氧基胺、-琉代氨基脲、氨基脲或氨基胍，更優(yōu)選為d-Q烷氧基胺。優(yōu)選地，R3為羥胺、d-Q烷氧基胺、疏代氨基脲或氨基脲，更優(yōu)選為Q-Q烷氧基胺或氧。優(yōu)選地，R4為氫、d-Q烷基、CH2CH=CH-R、溴或氯。優(yōu)選地，式(I)的具體化合物為對(duì)溴苯基-3-氧代丙醛亞硫酸氫鈉加成物3-(4-溴苯基)-3-氧代丙醛雙曱氧基胺席夫堿3-(4-溴苯基)-3-氧代丙醛乙氧基胺席夫堿3-(4-溴苯基)-3-氧代丙醛雙乙氧基胺席夫堿對(duì)溴苯基-3-氧代丙醛氨基脲席夫堿對(duì)溴苯基-3-氧代丙醛氨基硫脲席夫堿(4-曱氧基)苯基-3-氧代丙醛氨基胍席夫堿(4-異丙基基)苯基-3-氧代丙醛亞硫酸氫鈉加成物3-(4-異丙氧基苯基)-3-氧代丙醛雙乙氧基胺席夫堿(4-羥乙氧基)苯基三碳p-醛酮甲氧基胺席夫堿(4-乙氧基)苯基三碳p-醛酮曱氧基胺席夫堿3-(4-二乙二醇丁醚基苯基)-3-氧代丙醛(4-甲氧基)苯基五碳p-醛酮曱氧基胺席夫堿1_(4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧代)苯基)-3-氧代丙搭曱氧基胺席夫堿3-(4-羥基苯基)-3-氧代丙醛曱氧基胺席夫堿3-(4-羥基苯基)-3-氧代丙醛雙甲氧基胺席夫堿3-(4-羥基苯基)-3-氧代丙醛乙氧基胺席夫堿3-(4-羥基苯基)-3-氧代丙醛雙乙氧基胺席夫堿3-(4-羥基苯基)-3-氧代丙醛曱氧基胺席夫堿-2,3,4,6-0-四乙?；?p-D-葡萄糖苷3-(4-羥基苯基)-3-氧代丙醛曱氧基胺席夫堿-2，3，4-0-三苯曱?；?p-D-核糖苷3-(4-吡啶基)-3-氧代丙醛曱氧基胺雙席夫堿2-溴-3-(4-溴苯基)-3-氧代丙趁甲氧基胺席夫堿2-異丙基-3-(4-溴苯基)-3-氧代丙醛曱氧基胺席夫堿3-((2，4-二羥基)苯基)-3-氧代丙醛甲氧基胺雙席夫堿3-((2,4,6-三羥基)苯基)-3-氧代丙醛曱氧基胺雙席夫堿對(duì)二醛酮乙氧基胺席夫石威3-(4-正戊基苯基)-3-氧代丙醛乙氧基胺席夫堿3-(4-碘苯基)-3-氧代丙醛乙氧基胺席夫堿本發(fā)明還提供式(I)的化合物在制備抗菌藥中應(yīng)用。所述菌為需氧菌或厭氧菌，其中所述需氧菌為球菌、桿菌、綠膿菌；所述厭氧菌為幽門螺旋菌、霉菌。本發(fā)明的另一個(gè)方面，還4是供一種藥物組合物，其包括式(I)的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還可用表l的化合物來說明，但并不限定本發(fā)明。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>反應(yīng)式1.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>本反應(yīng)式適用于Ri為鹵代苯、烷基苯、含有氧、氮、硫雜環(huán)；n=0;112為氧、亞硫酸氫鈉加成物、羥胺、烷氧基胺、氣基脲、氨基硫脲、氨基胍；R3為氧、羥胺、烷氧基胺、氨基脲、氨基硫脲、氨基胍；R4為氫。(i)酮甲酸乙酯鈉=1:1.5:1.5(摩爾比)，先水浴2小時(shí)，后室溫反應(yīng)過夜。(ii)p-醛酮亞硫酸氫鈉=1:1(摩爾比)，室溫2小時(shí)。(iii)當(dāng)所用的胺為烷氧基胺、節(jié)氧基胺、羥胺時(shí)，反應(yīng)溫度為室溫，卩-醛酮胺=1:1(摩爾比，單縮產(chǎn)物)，(3-醛S同胺=1:2(摩爾比，雙縮產(chǎn)物)；當(dāng)所用的胺為氨基脲、氨基硫脲、氨基胍時(shí)，反應(yīng)溫度為60攝氏度至回流(溶劑為乙醇)，p-醛S同胺=1:l(摩爾比，單縮產(chǎn)物)，p-趁酉同胺=1:2(摩爾比，雙縮產(chǎn)物)。反應(yīng)式2.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>本反應(yīng)式適合Ri烷氧基苯、芐氧基苯、多醚取代苯；n=0、1、2;112為氧、亞疏酸氫鈉加成物、幾胺、烷氧基胺、氨基脲、氨基硫脲、氨基胍；R3為氧、羥胺、烷氧基胺、氨基脲、氨基硫脲、氨基胍；R4為氫。(i)原料配比-l:1(摩爾比)，丙酮中回流，其中R'為酚羥基保護(hù)基；(ii)酮曱酸乙酯鈉=1:1.5:1.5(摩爾比)，先冰浴2小時(shí)，后室溫反應(yīng)過夜。(iii)p-醛酮亞^1酸氫鈉=1:l(摩爾比)，室溫2小時(shí)。(iv)當(dāng)所用的胺為垸氧基胺、卡氧基胺、羥胺時(shí)，反應(yīng)溫度為室溫，(3-醛酉同胺=1:1(摩爾比，單縮產(chǎn)物)，卩-醛酉同胺=1:2(摩爾比，雙縮產(chǎn)物)；當(dāng)所用的胺為氨基脲、氨基為t脲、氨基胍時(shí)，反應(yīng)溫度為60攝氏度至回流(溶劑為乙醇)，卩-醛酉同胺=1:1(摩爾比，單縮產(chǎn)物)，卩-醛酉同胺=1:2(摩爾比，雙縮產(chǎn)物)。反應(yīng)式3本反應(yīng)式適合R!為對(duì)羥基苯、四氫吡喃氧基苯、葡萄糖苷、核糖苦；n=0，2;112為羥胺、烷氧基胺；R3為氧、羥胺、烷氧基胺；EU為氫。(i)酮二氫吡喃=2:1(摩爾比)，反應(yīng)溫度為先冰浴后室溫。(ii)酮曱酸乙酯鈉=1:1.5:1.5(摩爾比)，先冰浴2小時(shí)，后室溫反應(yīng)過夜。(iii)卩-醛酮烯醇式鈉鹽亞石克酸氫鈉=1:1(摩爾比)，室溫2小時(shí)。(iv)反應(yīng)溫度為室溫，卩-醛酮烯醇式鈉鹽胺=1:1-1.2(摩爾比，單縮產(chǎn)物)，(3-醛酮胺=1:2-2.2(摩爾比，雙縮產(chǎn)物)。(v)溴代糖希夫堿=1:1(摩爾比)，反應(yīng)溫度為50攝氏度，其中Rb為全保護(hù)或部分保護(hù)或無保護(hù)基的糖。反應(yīng)式4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>本反應(yīng)式適合R是取代苯基或含氮、氧、疏的雜環(huán)；R2是氧、C!-C6烷氧基胺、芐氧基胺、羥胺；R3是氧、CVC6烷氧基胺、芐氧基胺、羥胺；R4是氫，C廣Q烷基、CH2CH=CH-R、卣素或d-Q烷氨基，其中R代表d-C6烷基；n=0、1或2;原料配比為1:1(摩爾比)，反應(yīng)溫度為先冰浴后室溫。反應(yīng)式5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>本反應(yīng)式實(shí)用于R!為2，4-二羥基苯；n=0;112為羥胺、烷氧基胺、千氧基胺；113為氧、羥胺、烷氧基胺、芐氧基胺；R4為氫。(i)反應(yīng)條件先冰浴，后室溫，再回流；(ii)4-羥基色酮胺=1:2,反應(yīng)溫度為室溫。反應(yīng)式6OHOOHO本反應(yīng)式適用于R!為2，4，6-三羥基苯；n=0;112為羥胺、烷氧基胺、千氧基胺；R3為氧、羥胺、烷氧基胺、千氧基胺；Rf為氫。(i)反應(yīng)條件先冰浴，后室溫，再回流；(ii)4-羥基色酮胺=1:2,反應(yīng)溫度為室溫。定義本文中"取代苯基"包括苯基和在任何合適位置發(fā)生取代的苯基；所述"C,-C6烷基"是指含有l(wèi)-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，以及所有可能的異構(gòu)體。所述"含氮、氧、硫的雜環(huán)"是指含有氮和/或氧和/或硫的單環(huán)或雙環(huán)或稠環(huán)化合物，優(yōu)選含有雜原子的芳基，所述雜原子選自氮、氧和^5克中的一種或多種，特別優(yōu)選為吡啶環(huán)、吡溱環(huán)或漆吩環(huán)。本文提及的雜環(huán)，除另有說明，都指該雜環(huán)的所有可能的異構(gòu)體形式。本文提及的雜環(huán)，除另有說明，都特指該雜環(huán)基團(tuán)的所有可能的位置異構(gòu)體。例如"吡咬基"，無論是獨(dú)立的還是作為另個(gè)基團(tuán)的一個(gè)部分都包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，或者"噻呤基"，無論是獨(dú)立的還是作為另個(gè)基團(tuán)的一個(gè)部分都包括噻吩-2-基或噻吩-3-基。另外，本文提及的單位、符號(hào)或縮寫都具有本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的含義。本發(fā)明提供的式(I)化合物及其鹽，穩(wěn)定性及生物活性高，體外活性與克拉霉素、曱硝唑、魚腥草素相當(dāng)或略強(qiáng)，且這些化合物的制備方法簡單、成本低。具體實(shí)施方式一、儀器與藥質(zhì)語儀核磁共振儀Mercury-Plus300(美國VARUN)LCMS-2010A(日本島津)熔點(diǎn)儀WRS-1B數(shù)字熔點(diǎn)儀(上海精密科學(xué)儀器有限)，未校正紅外光譜分析儀VECTOR22(德國B跳ER)化學(xué)試劑購自上海達(dá)瑞化學(xué)品公司；柱層析用硅膠購自青島海洋化工廠。二、制備實(shí)施例實(shí)施例一對(duì)溴笨基-3-氧代丙醛亞硫酸氫鈉加成物(編號(hào)5)的合成向lOmmol的對(duì)溴笨乙酮中加入20mL千燥的曱苯，攪拌至溶解后加入15mmo1金屬鈉，冰浴下滴加20mmo1甲酸乙酯(經(jīng)干燥重蒸處理)的5mL曱苯溶液，30min滴完，繼續(xù)反應(yīng)30min,改為室溫反應(yīng)至鈉完全消失。抽濾，濾餅用二氯曱烷洗滌，干燥后，加入到含有20mmo1冰乙酸的35mmo1亞>5克酸氫鈉的飽和水溶液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)(反應(yīng)過程中固體逐步增多)，抽濾，濾餅以50%乙醇重結(jié)晶。收率52%(以酮計(jì))；熔點(diǎn)204-206°C。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR,NMR,MS和元素分析數(shù)據(jù)確定。NMR(CDC13,300MHz)S:7.6(d，2H,J=8.1Hz，PhH),7.2(d,2H,J=8.1Hz,PhH),5.61(t,lH，CH)，3.15,3.46(d，2H，CH2);IR(KBr,cm")x):3625(OH),1679(C=0)，譜(p陽Ph)，1220,1060(SO3Na);ESI國MSw/z(°/。):208(M-，100).采用同樣的方法可以合成其他P-醛酮亞硫酸氫鈉加成物。實(shí)施例二對(duì)溴苯基-3-氧代丙醛甲氧基胺雙席夫堿(編號(hào)20)的合成將0.09mol對(duì)溴苯基P-醛酮溶于50mL乙醇中，室溫?cái)嚢柘录尤隣.lmol甲氧基胺鹽酸鹽，溶解后于冰浴下滴加O.lmol氫氧化鉀和5mL水的溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)(乙酸乙酯石油醚=1:5)。反應(yīng)結(jié)束后，靜置，過濾，濾餅經(jīng)水洗，95%乙醇重結(jié)晶，得到對(duì)溴苯基-3-氧代丙醛甲氧基胺單席夫堿。將O.lmol對(duì)溴苯基-3-氧代丙醛曱氧基胺單席夫堿溶于乙醇中，加入催化量的濃鹽酸和0,15mol甲氧基胺鹽酸鹽，回流狀態(tài)下反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)(乙酸乙酯石油醚-l:5)。反應(yīng)完畢，冷至室溫，過濾，二氯甲烷洗濾餅，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得到黃色油狀物2.01克，收率70.1%。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR，NMR，MS,元素分析數(shù)據(jù)確定。'H麗R(CDC13，300MHz)S:7.57(m,4H，PhH),7.42,6.67(t，1H，CH)，4.00(t,6H，OCH3)，3.74(d,lH,CH2),3.62(d,lH，CH2).IR(KBr,cm")d:2937,2卯0,2820，1591,1427,1338，1048，828.ESI-MS附/z(%):286(M+歸).Anal.CalcdforCuHoBrN^:C,46.33;H,4.60;N，9.82;found:C,46.37;H,4.59;N,9.85.實(shí)施例三對(duì)溴苯基-3-氧代丙醛乙氧基胺單席夫堿(編號(hào)26)的合成將O.lmol對(duì)溴苯基卩-醛酮溶于50mL乙醇中，室溫?cái)嚢柘录尤隣.lmol曱氧基胺鹽酸鹽，溶解后于冰浴下滴加O.lmol氯氧化鉀和5mL水的溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)(乙酸乙酯石油醚=1:5)。反應(yīng)完成后，過濾，水洗，濾餅以95%乙醇重結(jié)晶，收率75%。熔點(diǎn)101-102°C。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR,NMR，MS數(shù)據(jù)確定。^NMR(CDC13，300MHz)S:7.86(d,2H，J=8.1Hz，PhH),7.63(d，2H，J=8.1Hz，PhH),7.60，7.18(t，1H,CH)，4.19(m，2H，CH2)，4.00(d,1H，CH2)3.88(d,lH,CH2);1.30(t，3H，CH3);IR(KBr,cm")u:2978，2890，1672,1579，1392，1348，1060,815;ESI-MS/w/z(%):271(M+,100)，Anal.CalcdforCuHi2BrN02:C，48.91;H,4.48;N,5.19;found:C,48.75;H,4.46;N,5.34.實(shí)施例四對(duì)溴苯基-3-氧代丙醛乙氧基胺雙席夫堿(編號(hào)27)的合成將O.lmol對(duì)溴苯基p-醛酮溶于50mL乙醇中，于室溫?cái)嚢柘录尤隣.lmol乙氧基胺鹽酸鹽，溶解后于冰浴下滴加O.lmol氫氧化鉀和5毫升水的溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)(乙酸乙酯石油醚=1:5)。冷卻，過濾，水洗濾餅，95%乙醇重結(jié)晶。將O.lmol對(duì)溴苯基-3-氧代丙醛乙氧基胺單席夫堿溶于乙醇中，加入催化量的濃鹽酸和0.12mol乙氧基鹽酸鹽，于回流狀態(tài)下反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)(乙酸乙酯石油醚=1:5)。反應(yīng)完畢，冷至室溫，過濾，二氯甲烷洗濾餅，減壓蒸除溶劑，柱層析分離(乙酸乙酯石油醚=1:9)得到黃色油狀物2.01克，收率70.1%。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR，NMR,MS數(shù)據(jù)確定。'HNMR(CDC13,300MHz)S:7.68(d,2H,J=8.7Hz，PhH),7.46,6.71(t,lH，J=5.7Hz)，7.07(t，2H，J=8.7Hz,PhH)，4.29(m，4H，CH2),3.78(d，lH，J=5.7Hz,CH2),3.65(d，lH，J=5.7Hz，CH2)，1.36(m，6H，CH3);IR(KBr,cm")u:2979，2935,2800,1791,1605,1512,1415，1232,1163,838;ESI-MSw/2(%):314(M+,100);Anal.CalcdforC13H17BrN202:C，49.85;H，5.47;N,8.94;found:C,49.78;H5.46;N,8.65.實(shí)施例五對(duì)溴苯基-3-氧代丙醛氨基脲席夫堿(編號(hào)22)的合成將O.lmol對(duì)溴苯基p-醛酮溶于50毫升乙醇中，于室溫?cái)嚢柘录尤隣.lmol氨基脲鹽酸鹽，加入O.lmol經(jīng)過干燥的三乙胺，升溫至60。C,于60。C保溫反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)(乙酸乙酯石油瞇=1:1)。反應(yīng)完全后，冷卻，過濾，水洗濾餅，95%乙醇重結(jié)晶。千燥，得到類白色固體粉末22.8克，收率80%。熔點(diǎn)170-172。C。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR，NMR,MS數(shù)據(jù)確定。!HNMR(CDC13,300MHz)S:9.84(bs，1H，NH),8.46(bs,1H，NH2)7.70(bs，1H,-NH2)，7.47(d，2H，J=8.4Hz,PhH),7.22(d,2H,J=8.4Hz,PhH),6.50(t,lH,J=5.7Hz，=CH)，3.76，3.59(d,2H,J=5.7Hz,-CH2).IR(KBr，cm-1)u:3440,3339，1686，1589，1456，822.ESI-MSw/z(%):285(M+，100);Anal.CalcdforC10H10BrN3O2:C，42.27;H，3.55;N,14.79;found:C，42.47;H，3.46;N,14.65.實(shí)施例六對(duì)溴苯基-3-氧代丙醛氨基硫脲席夫堿(編號(hào)24)的合成將O.lmol對(duì)溴苯基(3-醛酮溶于50mL乙醇中，于室溫?cái)嚢柘录尤隣.lmol氨基硫脲，升溫至回流，于回流狀態(tài)下保溫反應(yīng)(反應(yīng)過程中產(chǎn)生大量固體)，TLC跟蹤反應(yīng)(乙酸乙酯石油醚=1:1)。反應(yīng)完畢后，冷卻，過濾，乙醇重結(jié)晶。干燥，得到白色固體粉末22.4克，收率72%。熔點(diǎn)182-183°C。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR,NMR,MS數(shù)據(jù)確定。'HNMR(CDC13，300MHz)S:11.21(bs,lH，-NH)，8.65(bs，lH,NH2)，7.93(d,2H,J=8.7Hz，PhH)，7.70(d,2H，J=8.7Hz,PhH)，7.59(t，lH,J=5.7Hz，CH)，7.55(bs，lH,NH2),4.01(d，2H,J=5.7Hz,CH2).IR(KBr,cm")d:3425，3258,3148,1677,1589，1517.ESI陽MSw/z(%):339(M+39，100);Anal.CalcdforC10H10BrN3OS:C,40.01;H，3.36;N,14.00;found:C,41.24;H,3.48;N,14.45.實(shí)施例七(4-曱氧基)苯基-3-氧代丙醛氨基胍席夫堿(編號(hào)119)的合成將1.2rnrno1對(duì)位取代三碳p-醛酮加入到25mL反應(yīng)瓶中，加入lOmL乙醇，攪拌，溶清后，加入lmmol氨基胍鹽酸鹽，滴加2滴濃鹽酸，于回流狀態(tài)反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)(乙酸乙酯石油醚=1:1),反應(yīng)完畢后，減壓蒸除溶劑，以乙醚洗產(chǎn)品，得黃色固體，用95%乙醇重結(jié)晶，得到黃色晶體0.23克，收率67.5%。熔點(diǎn)158-160°C。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR，NMR，MS數(shù)據(jù)確定。HNMR(CDC13，300MHz)S:11.16(bs，lH，-NH),7.42(bs,lH,NH),7.26(d,2H，J=7.5Hz，PhH)，7.03(bs,2H，-NH2),6.62(t,lH，HC=N)，6.31(d,2H,J=7.5Hz,PhH),3.57(d,lH,CH2),3.33(d，1H，-CH2)，3.20(s，3H,OCH3).IR(KBr,cm")":3435,3272,3162，2952,1678，1595，1510,1369,1231,1087;ESI-MSw/z(%):235(M+,100);Anal.CalcdforCuHi4N402:C,56.40;H，6.02;N，23.92;found:C，56.49;H,6.32;N，23.86.實(shí)施例八(4-異丙基基)苯基-3-氧代丙酪亞硫酸氫鈉加成物(編號(hào)8)的合成將三氯化鋁30g(0.22mol)及異丙苯56mL(0.4mol)加入250mL三頸瓶中，室溫下攪拌0.5h后滴加乙酰氯14.2mL(0.2mol)，控制滴加速度使反應(yīng)溫度保持在25~30。C,滴畢繼續(xù)攪拌0.5h，然后緩慢升溫至5(TC反應(yīng)2h。將反應(yīng)液冷卻至20r,倒入大量碎水中，攪拌,分出有機(jī)層,有機(jī)層依次用水、20%氫氧化鈉溶液、水洗滌,干燥，減壓蒸除異丙苯后，減壓蒸餾，收集94~96°C/217kPa餾分，得對(duì)異丙基苯乙酮21.7g,收率67%。將lOmmol的對(duì)異丙基苯乙酮加入到反應(yīng)瓶中，加入10mL干燥的曱苯，攪拌，加入15mmol金屬鈉，水浴下滴加20mmo1曱酸乙酯(經(jīng)干燥重蒸處理)的5ml曱苯溶液，30min滴完，保溫30min，于室溫下反應(yīng)至鈉完全消失，抽濾，濾餅以二氯曱烷洗，千燥后，直接用于下一步反應(yīng)。將20mmo1對(duì)異丙基(3-醛酮烯醇式鈉鹽加入到含有20mmo1冰乙酸的35mmo1亞硫酸氫鈉的飽和水溶液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)(反應(yīng)過程中固體逐步增多)，抽濾，干燥得到白色固體，以50%乙醇重結(jié)晶，得到白色片狀晶體。收率46%(以酮計(jì))。熔點(diǎn)192-194。C，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR,NMR，MS數(shù)據(jù)確定。!HNMR(CDC13,300MHz)S:7.80(d，2H，J=6.2Hz,PhH),7.33(d，2H，J=6.2Hz,PhH),4.88(s,lH,CH)，3.69,3.52(d,2H，CH2)，2.87(m,lH,CH)，1.14(d,6H,CH3).13C-NMR(CDC13，75MHz)Sppm:200.0，156.7，134.0，129.0,127.3,80.6，34.1，23.2.IR(KBr,cm.1)u:3449，2960，1683,1410,1361,1167，1060，827.EI-MSm/z(%):271(M-,100);Anal.CalcdforCi2Hl5Na05S:C,48.97;H,5.14;found:C,49.04;H，5.32.實(shí)施例九(4-異丙基)苯基-3-氧代丙醛乙氧基胺雙席夫堿(編號(hào)68)的合成將lOmmol的對(duì)異丙基苯乙酮加入到反應(yīng)瓶中，加入10mL干燥的曱苯，攪拌，加入15mmol金屬鈉，水浴下滴加20mmo1曱酸乙酯(經(jīng)干燥重蒸處理)的5mL曱苯溶液，30min滴完，保溫30min,于室溫下反應(yīng)至鈉完全消失，抽濾，濾餅以二氯曱烷洗，干燥后，直接用于下一步反應(yīng)。將lOmmol(4-異丙基)苯基三碳P-醛酮烯醇式鈉鹽加入到50mL反應(yīng)瓶中，加入30mL乙醇，攪拌，于室溫下分批加入lOmmol乙氧基胺鹽酸鹽，加畢，于室溫反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)(乙酸乙酯石油醚-l:4),反應(yīng)完畢后，濾除無機(jī)鹽，減壓蒸除溶劑，柱層析分離(乙酸乙酯石油醚=1:9)可以分別得(4-異丙基基)苯基-3-氧代丙醛乙氧基胺雙席夫堿和(4-異丙基基)苯基-3-氧代丙醛乙氧基胺席夫堿。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR,NMR，MS數(shù)據(jù)確定。NMR(CDC13,300MHz)5:7.60(d,2H,J-7.3Hz,PhH),7.50,6.72(t,lH,J=6.6Hz，CH),7.23(d,2H,J=7.3Hz,PhH),4.27(m,4H,CH2)3.80(d，lH，J=6.6Hz,CH2),3.67(d,lH，J=6.6Hz，CH2)，2.94(m,lH，CH)，1.36(m，12H,CH3).IR(KBr，cm")d:2967，2933，2880，1570，1417,1384，1216,1164,1045，836.ESI-MSw/z(%):277(M+，100);Anal.CalcdforC16H24N202:C,69.53;H,8.75;N，10.14;found:C，69.42;H，8.76;N,10.26.實(shí)施例十3-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-3-氧代丙酪(編號(hào)74)的合成將0.15mol氫氧化鈉溶于20ml水中，冷至室溫，加入0.2mol乙二醇單丁醚，于0。C攪拌30min。滴加O.lmol對(duì)曱苯磺酰氯的25ml四氫呋喃溶液，1小時(shí)加完，5'C反應(yīng)5小時(shí)。抽濾，濾餅以乙醚洗，母液靜置分層，水層以3x20ml乙醚萃取，合并有機(jī)相，飽和鹽水洗至中性，無水碌^酸鈉干燥，回收溶劑后得產(chǎn)品，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)將O.lmol磺酸酯和O.llmol對(duì)羥基苯乙酮加入到反應(yīng)瓶中，加入30ml干燥的DMF，攪拌溶清后加入0.5mol經(jīng)活化的無水碳酸鉀，于80。C下反應(yīng)，TLC跟蹤(乙酸乙酯石油醚=1:5),—般16小時(shí)反應(yīng)完畢。冷至室溫，向反應(yīng)體系中加入50ml水，抽濾、濾餅以二氯曱烷洗，母液分層，水層以3x50ml二氯曱烷萃取，合并有機(jī)相，分別以1N氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水各洗2次，回收溶劑后得產(chǎn)品。收率70%。將lOmmol的上一步產(chǎn)物加入到反應(yīng)瓶中，加入10ml干燥的曱苯，攪拌溶解，加入12mmo1金屬鈉，冰浴下滴加20mmo1甲酸乙酯(經(jīng)干燥重蒸處理)的5ml曱苯溶液，30min滴完，保溫30min,于室溫下反應(yīng)至鈉完全消失。向反應(yīng)體系加入50ml水，充分?jǐn)嚢?，溶清后?x20ml二氯曱烷萃取(未反應(yīng)完的原料)。水相以5%的稀鹽酸調(diào)節(jié)PH值為6,以3x20ml二氯曱烷萃取(反應(yīng)產(chǎn)物)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。室溫減壓蒸除二氯曱烷，向剩余物中加入20ml石油醚，加熱至沸騰，倒出清液，冷至室溫后置于冰箱冷凍，得到黃色固體產(chǎn)品，熔點(diǎn)100-102'C。收率46%。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR,NMR，MS數(shù)據(jù)確定。'HNMR(CDC13,300MHz)5:8.15(d,lH，J=3.6Hz,=CH),7.91(d,2H,J=8.7Hz,PhH),7.05(d，2H,J=8.7Hz，PhH),6.19(d，lH，J=3.6Hz,=CH),4.20(t，2H，-CH2),3.81(t,2H,-CH2),3.53(t，2H,-CH2)，1.67(m,2H,-CH2),1.35(m,2H，-CH2),0.97(t,3H，-CH3).IR(KBr,cm")u:3396,2932,2868，1605,1508，1254,1173，1123,1057,825.ESI-MSw/z(%):265(M+，100);Anal.CalcdforC15H20O4:C，68.16;H,7.63;found:C,68.32;H,7.68.實(shí)施例十一4-(羥乙氧基)笨基三碳p-醛酮曱氧基胺席夫堿(編號(hào)140)的合成將lOmmol的對(duì)羥基苯乙酮加入到lOOmL反應(yīng)瓶中，加入50mL干燥的丙酮，攪拌使之溶解，分別加入lOmmol氯乙醇和15mmol經(jīng)活化的無水碳酸鉀，劇烈攪拌，升溫至回流，于回流狀態(tài)下保溫反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)(乙酸乙酯石油醚=1:4)。反應(yīng)完畢后，冷至室溫，抽濾，以丙酮洗濾餅，減壓蒸除丙酮，剩余物溶于50mL二氯曱烷中，以2x20mL1M氫氧化鈉溶液洗滌，飽和食鹽水洗至中性，無水硫酸鈉千燥，減壓蒸除二氯曱烷，得到白色固體，收率95%。將lOmmol上一步產(chǎn)品加入到100mL的反應(yīng)瓶中，加入30ml干燥的曱苯，攪拌溶解后，加入15mmol金屬鈉，冰浴下滴加20mmol曱酸乙酯(經(jīng)干燥重蒸處理)的5ml曱苯溶液，30min滴完，保溫30min,升至室溫下反應(yīng)至鈉完全消失。反應(yīng)完畢，抽濾，濾餅以二氯曱烷洗，干燥后，直接用于下一步反應(yīng)。將10mmol(4-羥乙氧基)苯基三碳p-醛酮烯醇式鈉鹽加入到50mL反應(yīng)瓶中，加入30mL乙醇，攪拌，于室溫下分批加入lOmmol甲氧基胺鹽酸鹽，加畢，于室溫反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)(乙酸乙酯石油醚=1:4)，反應(yīng)完畢后，濾除無機(jī)鹽，減壓蒸除溶劑，柱層析分離(乙酸乙酯石油醚=1:9)得到黃色固體(4-羥乙氧基)苯基三碳p-醛酮曱氧基胺席夫堿，熔點(diǎn)72-74°C，收率56%(以對(duì)羥基苯乙酮計(jì)算)。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR，NMR,MS數(shù)據(jù)確定。^NMR(CDC13，300MHz)S:7.97(d,2H,J=8.1Hz，PhH),7.67,7.22(t,lH,J=6.2Hz，CH),6.98(d，2H,J=8.1Hz，PhH)，4.16(d,2H，J=6.2Hz，CH2)，4.01(m,7H，CH2，CH3)，2.05(s，lH，OH).IR(KBr,cm")d:3423'2934，1660，1572，1412，1262，1183,826.MSm/z(%):238(M+，100);Anal.CalcdforC12H15N04:C,60.75;H,6.37;N，5"0;found:C,60.58;H,6.34;N,5.98.實(shí)施例十二(4-乙氧基)苯基三碳p-醛酮甲氧基胺席夫堿(編號(hào)149)的合成將lOmmol的對(duì)羥基苯乙酮加入到lOOmL反應(yīng)瓶中，加入50mL干燥的丙酮，攪拌使之溶解，分別加入lOmmol碘乙烷和15mmol經(jīng)活化的無水碳酸鉀，劇烈攪拌，升溫至回流，于回流狀態(tài)下保溫反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)(乙酸乙酯石油醚=1:4)。反應(yīng)完畢后，冷至室溫，抽濾，以丙酮洗濾餅，減壓蒸除丙酮，剩余物溶于50mL二氯曱烷中，以2x20mLlM氫氧化鈉溶液洗滌，飽和食鹽水洗至中性，無水辟"酸鈉千燥，減壓蒸除二氯甲烷，得到對(duì)乙氧基苯乙酮，收率92%。將lOmmol對(duì)乙氧基苯乙酮加入到100mL的反應(yīng)瓶中，加入30mL干燥的甲苯，攪拌溶解，加入15mmol金屬鈉，冰浴下滴加20mmo1曱酸乙酯(經(jīng)干燥重蒸處理)的5ml曱苯溶液，30min滴完，保溫30min,于室溫下反應(yīng)至鈉完全消失。反應(yīng)完畢，抽濾，濾餅以二氯曱烷洗，干燥后，直接用于下一步反應(yīng)。將10mmol(4-乙氧基)苯基三碳p-S^酮烯醇式鈉鹽加入到50mL反應(yīng)瓶中，加入30mL乙醇，攪拌，于室溫下分批加入lOmmol曱氧基胺鹽酸鹽，加畢，于室溫反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)(乙酸乙酯石油醚=1:4),反應(yīng)完畢后，濾除無;f幾鹽，減壓蒸除溶劑，柱層析分離(乙酸乙酯石油醚-l:9)得到黃色固體，熔點(diǎn)50-51°C,收率72%(以對(duì)羥基苯乙酮計(jì)算)。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR，NMR，MS數(shù)據(jù)確定。&雇R(CDC13,300MHz)S:7.91(d,2H,J=7.8Hz,PhH),7.63，7.18(t，lH，CH)，6.93(d，2H，J=7.8Hz，PhH),4.10(d，2H,CH2)，3.97(m，5H,CH2,CH3),1.47(m,3H,CH3).IR(KBr，cm-1):858,1036,1173,1215,1257,1597,1681,2897,2939，2982.MSw々(％):222(M+,100);Anal.CalcdforC12H15N03:C，65.14;H，6.83;N，6.33;found:C，65.25;H,6.91;N,6.32.實(shí)施例十三(4-甲氧基)苯基五碳p-醛酮甲氧基胺縮合成物的合成將lOmmol的覆盆子酮加入到lOOmL反應(yīng)瓶中，加入50mL干燥的丙酮，攪拌使之溶解，分別加入20mmol硫酸二曱酯和20mmol經(jīng)活化的無水碳酸鉀，劇烈攪拌，升溫至回流，于回流狀態(tài)下反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)(乙酸乙酯石油醚-l:4)。反應(yīng)完畢后，冷至室溫，抽濾，以丙酮洗濾餅，減壓蒸除丙酮，剩余物溶于50mL二氯曱烷中，以2x20mLlM氫氧化鈉溶液洗滌，飽和食鹽水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除二氯曱烷，得到白色固體，收率95%。將lOmmol上一步產(chǎn)品加入到lOOmL的反應(yīng)瓶中，加入30mL干燥的曱苯，攪拌溶解，加入15mmol金屬鈉，冰浴下滴加20mmol曱酸乙酯(經(jīng)干燥重蒸處理)的5mL甲苯溶液，30min滴完，保溫30min,于室溫下反應(yīng)至鈉完全消失。反應(yīng)完畢，抽濾，濾餅以二氯甲烷洗，干燥后，直接用于下一步反應(yīng)。將10mmol(4-甲氧基)苯基五碳p-醛酮烯醇式鈉鹽加入到50mL反應(yīng)瓶中，加入30mL乙醇，攪拌，室溫下分批加入lOmmol曱氧基胺鹽酸鹽，加畢，于室溫反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)(乙酸乙酯石油醚=1:4)，反應(yīng)完畢后，濾除無機(jī)鹽，減壓蒸除溶劑，柱層析分離(乙酸乙酯石油醚=1:9)得到黃色固體(4-曱氧基)苯基五碳p-醛酮曱氧基胺席夫堿，熔點(diǎn)82-84。C，收率62%(以對(duì)羥基苯乙酮計(jì)算)。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR,NMR,MS數(shù)據(jù)確定。&NMR(CDC13,300MHz)S:7.46，6.99(t，lH，CH),7.10(d,2H,J=7.8Hz，PhH)，6.82(d,2H,J=7.8Hz,PhH),3.88(m,6H，2CH3),3.62,3.43(d,2H,CH2),2.89(t,2H,CH2),2.79(t,2H,CH2).MSot/z(%):236(M+,100).IR(KBr,cm-1)u:862,1038,1176,1212,1259,1601,1681，2896,2943,2989.MSw/z(%):236(M+,100);Anal.CalcdforC13H17N03:C,66.36;H,7.28;N,5.95;found:C，66.37;H,7.28;N,5.99.實(shí)施例十四l-(4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧代)苯基)-3-氧代丙醛曱氧基胺席夫堿的合成將0.1mol的對(duì)羥基苯乙酮加入到反應(yīng)瓶中，加入千燥的70mL二氯甲烷，攪拌，加入催化量的對(duì)甲苯磺酸的吡啶鹽，冰浴下滴加0.15mol二氫吡喃的20mL二氯曱烷溶液，1小時(shí)左右滴完，保溫1小時(shí)，升溫至室溫，于室溫下反應(yīng)(反應(yīng)開始時(shí)，體系未能溶清，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，體系溶清)，TLC跟蹤反應(yīng)(乙酸乙酯石油醚-l:5),反應(yīng)完畢，依次以1M氫氧化鈉溶液洗反應(yīng)液，飽和食鹽水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到白色固體。將10mmo1上一步產(chǎn)品加入到100mL的反應(yīng)瓶中，加入30mL干燥的曱苯，攪拌溶解，加入15mmo1金屬鈉，冰浴下滴加20mmo1甲酸乙酯(經(jīng)千燥重蒸處理)的5mL曱苯溶液，30min滴完，保溫30min,于室溫下反應(yīng)至鈉完全消失。反應(yīng)完畢，抽濾，濾餅以二氯甲烷洗，干燥后。將所得l-(4-(四氬-2H-吡喃-2-基氧代)苯基)-3-氧代丙醛烯醇式鈉鹽加入到反應(yīng)瓶中，加入30mL水，攪拌使之溶解，以5%稀鹽酸調(diào)節(jié)PH-6。以3x20mL二氯曱烷萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除二氯曱烷，剩余物以石油醚(60-卯。C)結(jié)晶，得到黃色固體l-(4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧代)苯基)-3-氧代丙醛。將O.lmoll-(4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧代)苯基)-3-氧代丙醛溶于50mL乙醇中，于室溫?cái)嚢柘录尤隣.lmol乙氧基胺鹽酸鹽，溶解后，于冰浴下滴加O.lmol氫氧化鉀和5mL水的溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)(乙酸乙酯石油醚=1:5)。冷卻，過濾，水洗濾餅，濾餅以95%乙醇重結(jié)晶，得到黃色固體產(chǎn)品l-(4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧代)苯基)-3-氧代丙醛曱氧基胺席夫堿2.17克，收率78%,熔點(diǎn)78-80°C。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR^NMR,MS數(shù)據(jù)確定。!HNMR(CDC13,300MHz)S:7.95(d,2H,J-5.4Hz,PhH),7.67,7.22(t，lH,J=6.7Hz,CH),7.11(d,2H,J=5.4Hz，PhH)，5.53(t,lH,CH)，3.99(d，2H,CH2)，3.93(d，3H,CH3)，3.65(d，2H，J=6.7Hz，CH2),1.91(m,6H,CH2).IR(KBr,cm")u:2825,1660，1592，1453,1352，1295,1214,1165，1035.MS附々(％):278(1^,100);Anal.CalcdforC15H19N04:C,64.97;H,6.91;N，5.05;found:C,64.92;H,7.15;N,5.22.實(shí)施例十五3-(4-羥基苯基)-3-氧代丙醛甲氧基胺席夫堿的合成將O.Olmoll-(4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧代)苯基)-3-氧代丙醛曱氧基胺席夫堿(溶于二氯曱烷中，加入催化量的對(duì)曱苯磺酸，于室溫下反應(yīng)，TCL跟蹤反應(yīng)(乙酸乙酯石油瞇=1:4)。反應(yīng)完畢，減壓濃縮后柱層析分離(乙酸乙酯石油醚=1:7)得到黃色固體1.32克，收率68%，熔點(diǎn)66-67°C。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR，NMR,MS數(shù)據(jù)確定。&雨R(CDC13,300MHz)5:7.92(d，2H,J=5.7Hz,PhH),7.62，7.22(t，lH,J=5.4Hz,CH),6.91(d,2H,J=5.9Hz，PhH)，3.99，3.87(d,2H,J=5.4Hz，CH2),3.94(s,3H,CH3).IR(KBr，cm")u:3398,2933,1663，1575，1409,1167，1040.MSw/z(%):192(M-,100);Anal.CalcdfordoHnNO]:C,62.17;H，5.74;N,7.25;found:C,62.19;H，5.86;N,7.56.實(shí)施例十六3-(4-羥基苯基)-3-氧代丙醛雙曱氧基胺席夫堿的合成將lOmmol四氫吡喃保護(hù)的對(duì)羥基苯乙酮加入到lOOmL的反應(yīng)瓶中，加入30ml干燥的曱苯，攪拌溶解后加入15mmol金屬鈉，冰浴下滴加20mmol曱酸乙酯(經(jīng)干燥重蒸處理)的5ml曱苯溶液，30min滴完，保溫30min,于室溫下反應(yīng)至鈉完全消失。反應(yīng)完畢，抽濾，濾餅以二氯曱烷洗，干燥后，直接用于下一步反應(yīng)。將O.lmoll-(4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧代)苯基)-3-氧代丙醛烯醇式鈉鹽加入到50mL反應(yīng)瓶中，加入30mL乙醇，攪拌，于室溫下分批加入O.lmol曱氧基胺鹽酸鹽，加畢，于室溫反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)(乙酸乙酯石油醚=1:4)，反應(yīng)完畢后，濾除無機(jī)鹽，減壓蒸除溶劑，柱層析分離(乙酸乙酯石油醚=1:9)得黃色3-(4-羥基苯基)-3-氧代丙趁甲氧基胺雙席夫堿。產(chǎn)品經(jīng)IR，NMR,MS數(shù)據(jù)確定。&NMR(CDC13,300MHz)5:7.54(d，2H，J=3.6Hz，PhH),7.46,6.70(t，lH,J=6.3Hz,CH)，6.81(d，2H,J=3.6Hz，PhH),3.99(t，6H，2CH3).3.76，3.64(d,lH,J=6.3Hz,CH2).IR(KBr，cm")u:3369,2821,1901，1682,1607,1512，1434,1340,1272,1047,838.MSw/<%):221(M-,100);Anal.CalcdforCuH14N203:C,59.45;H,6,35;N，12.60;found:C，59.55;H，6.47;N,12.61.實(shí)施例十七3-(4-羥基苯基)-3-氧代丙醛乙氧基胺席夫堿的合成將lOmmol四氫吡喃保護(hù)的對(duì)羥基苯乙酮加入到lOOmL的反應(yīng)瓶中，加入30mL干燥的曱苯，攪拌溶解，加入15mmol金屬鈉，冰浴下滴加20mmol曱酸乙酯(經(jīng)干燥重蒸處理)的5mL甲苯溶液，30min滴完，保溫30min，于室溫下反應(yīng)至鈉完全消失。反應(yīng)完畢，抽濾，濾餅以二氯甲烷洗，干燥后，直接用于下一步反應(yīng)。將O.lmoll-(4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧代)笨基)-3-氧代丙醛烯醇式鈉鹽加入到50mL反應(yīng)瓶中，加入30mL乙醇，攪拌，室溫下分批加入O.lmol乙氧基胺鹽酸鹽，加畢，于室溫反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)(乙酸乙酯石油瞇=1:4),反應(yīng)完畢后，濾除無;f幾鹽，減壓蒸除溶劑，柱層析分離(乙酸乙酯石油醚=1:9)得黃色固體3-(4-羥基苯基)-3-氧代丙醛乙氧基胺席夫堿。產(chǎn)品經(jīng)NMR,MS數(shù)據(jù)確定。iHNMR(CDC13,300MHz)5:7.90(d,2H,J=8.7Hz，PhH),7.67,7.22(t，lH,J=6.4Hz,CH)，6.91(m,2H，J=8.7Hz，PhH)，4.19(m,2H,CH2)，4.01,3.69(d,2H，J-6.4Hz,CH2),1.27(t,3H,CH3).MS附々(％):206(M-，100);Anal.CalcdforCUH13N03:C,63.76;H,6.32;N，6.76;found:C,63.78;H,6.39;N,6.71.實(shí)施例十七3-(4-羥基苯基)-3-氧代丙醛雙乙氧基胺席夫堿的合成將10mmo1四氫吡喃保護(hù)的對(duì)羥基苯乙酮加入到100mL的反應(yīng)瓶中，加入30mL干燥的甲苯，攪拌溶解，加入15mmol金屬鈉，冰浴下滴加20mmol甲酸乙酯(經(jīng)干燥重蒸處理)的5mL曱苯溶液，30min滴完，保溫30min,于室溫下反應(yīng)至鈉完全消失。反應(yīng)完畢，抽濾，濾餅以二氯曱烷洗，干燥后，直接用于下一步反應(yīng)。將O.lmoll-(4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧代)苯基)-3-氧代丙醛烯醇式鈉鹽加入到50mL反應(yīng)瓶中，加入30mL乙醇，攪拌，室溫下分批加入O.lmol乙氧基胺鹽酸鹽，加畢，于室溫反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)(乙酸乙酯石油醚=1:4)，反應(yīng)完畢后，濾除無機(jī)鹽，減壓蒸除溶劑，柱層析分離(乙酸乙酯石油醚=1:9)，得黃色固體3-(4-羥基苯基)-3-氧代丙醛雙乙氧基胺席夫堿。產(chǎn)品經(jīng)NMR,MS數(shù)據(jù)確定。NMR(CDC13，300MHz)5:7.52(d,2H，J=8.4Hz,PhH)，7.50,6.76(t,lH，CH),6.78(d,2H,J=8.4Hz,PhH),4.25(m，4H,2CH2)，3.78,3.65(d,2H，CH2),1.34(m,6H，2CH3).IR(KBr，cm-1)u:3373,2978,2935,2885，1607,1515，1436,1380,1271，1091,836.MSw/z(%):249(M—，100);Anal.CalcdforC13H18N203:C，62.38;H,7.25;N,11.19;found:C,62.46;H,7.50;N,11.22.實(shí)施例十八3-(4-羥基苯基)-3-氧代丙醛曱氧基胺席夫堿-2，3，4,6-0-四乙?；?p-D-葡萄糖苷的合成I.取葡萄糖5g溶解于20ml吡啶中，攪拌至完全溶解后，加入乙酸酐25mL,室溫?cái)嚢?h,后加入少量水水?dāng)嚢?0min,再用50mL氯仿稀釋。分離有機(jī)相，依次用水洗，2M硫酸，飽和Na2C03，飽和NaCl洗滌，無7JC硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑得無色透明糖漿。后用95%乙醇洗滌得白色固體。II.取5g全乙酰化葡萄糖(I中產(chǎn)物)，溶于20mLCH2Cl2中，水浴0。C攪拌10min后，緩慢滴加33%HBr/HOAc溶液12mL。加完后改為室溫?cái)嚢?h。減壓蒸出部分溶劑后，加入50mLCH2Cl2稀釋，倒入100mL冰水中。分離有機(jī)相，依次用水洗，飽和NaHC03,飽和NaCl洗滌，減壓蒸干溶劑得棕黃色糖漿。后用95%乙醇和少量乙醚洗滌得白色固體粉末，a-溴代-2，3,4，6-四-0-乙酰基吡喃葡萄糖，熔點(diǎn)87-89°C(lit.88-89。C)。III.將3-(4-羥基苯基)-3-氧代丙醛曱氧基胺席夫堿2mmo1,NaOH2.1mmol，TBAB0.2mmo1,水10mL，CHC1310mL加到lOOmL三口瓶中，50。C攪拌至完全溶解，后緩慢滴加含溴代糖2mmo1的CHCl3溶液25mL,繼續(xù)反應(yīng)5-12h,TLC跟蹤至反應(yīng)完全。分離有機(jī)相，lMNaOH洗滌，水洗數(shù)次，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸干溶劑，經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯石油醚=1:7)得到產(chǎn)品，白色固體，產(chǎn)率約50%,熔點(diǎn)130-132°C。產(chǎn)物經(jīng)IR,NMR,MS數(shù)據(jù)確定。^NMR(CDC13，300MHz)S:7.97(d,2H，J=8.6Hz，PhH),7.64,7.20(t，lH,CH)，7.05(d，2H，J=8.6Hz，PhH),5.33-5.30(m,2H,2xCH),5.21(d，1H，J=8.1Hz，H-l，)，5.20-5.18(m，1H，CH),4.09-4.25(m,3H,H-5'，H-6,),3.99(d,2H，CH2)，3.93(s,3H,CH3),2.09(s,3H，CH3CO);2.07(s,2x3H,2xCH3CO);2.06(s，3H,CH3CO);IR(KBr,cm—1)u:2963，2746;1750;1737;1692;1601;1222,1167,1040.;ACPI-MS:m/z540.8(M+NHV"，100)實(shí)施例十九3-(4-羥基苯基)-3-氧代丙醛曱氧基胺席夫堿-2，3,4-0-三苯曱?；?(3-D-核糖苷的合成I.取核糖5g溶解于20mL吡啶中，冰浴下滴加笨曱酰氯10mL,室溫?cái)嚢?4h，后加入少量冰水?dāng)嚢?0min,再用氯仿100mL稀釋。分離有機(jī)相，依次用水洗，1M鹽酸，飽和Na2C03溶液，飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑得無色透明糖漿。II.取5g保護(hù)糖(I中產(chǎn)物)，溶于20mLCH2C12中，水浴O'C攪拌10min后，緩慢滴加33%HBr的冰醋酸溶液12mL。后改為室溫?cái)嚢?0h。減壓蒸出大部分溶劑，加入50mLCH2C12稀釋，倒入100mL冰水中。分離有機(jī)相，依次用水洗，飽和NaHC03,飽和NaCl洗滌，減壓蒸干溶劑得棕黃色糖漿。后用95%乙醇和少量乙醚洗滌得白色固體粉末，溴代-2,3,4，5-四-0-苯甲?；拎颂?熔點(diǎn)120-122°C(lit.121-122°C)。III.將3-(4-羥基苯基)-3-氧代丙醛曱氧基胺席夫堿3mmol，NaOH3mmol,TBABlmmol，水10mL，CHCl3l0mL加到100mL三口瓶中，50。C攪拌至完全溶解，后緩慢滴加含溴代糖2mmo1的CHCl3溶液25mL,繼續(xù)反應(yīng)24h。分離有機(jī)相，lMNaOH溶液洗滌，水洗數(shù)次，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸干溶劑，經(jīng)硅膠柱層析得到題述化合物，白色固體粉末，產(chǎn)率38%,熔點(diǎn)66-68°C。產(chǎn)物經(jīng)IR,NMR,MS數(shù)據(jù)確定。!HNMR(CDC13,300MHz)S:7.94-7.96(m,4H，Ph-H),7.77陽7.80(m,4H，Ph-H),7.64,7.20(t,lH,CH),7.38-7.49(m,4H,Ph-H)，7.17-7.22(m,7H,Ph-H),5.92(t,1H,J=3.6Hz,H-2，)，5.86(d,1H,J=3.3Hz,H-l，)，5.63(d,1H,J=7.4Hz,H-3，)，5.62(d,1H，J=6.3Hz,H-4,),4.22(d,1H,J=12.7Hz,H-5，)，楊(dd，1H,J=1.8Hz,12.7Hz,H陽5'),3.99(m，2H,CH2),3.93(s,3H,CH3);IR(KBr,cm-1)u:2957,1747(C-O)，1708(C=0),1593(Ph),1502(Ph)，1267(C-0)，1100(C-O-C)，1019(糖基)，839(Ph),709(Ph);ACPI-MS:w/z654.9(M+NH4+,100).實(shí)施例二十3-(4-吡啶基)-3-氧代丙酪曱氧基胺雙席夫堿的合成將10mmol4-乙?；拎ぜ尤氲絣OOmL的反應(yīng)瓶中，加入30mL干燥的曱苯，攪拌溶解，加入15mmol金屬鈉，冰浴下滴加20mmol曱酸乙酯(經(jīng)干燥重蒸處理)的5mL曱苯溶液，30min滴完，保溫30min,室溫下反應(yīng)至鈉完全消失。反應(yīng)完畢，抽濾，濾餅以二氯曱烷洗，干燥后得3-(4-吡咬基)-3-氧代丙醛烯醇式鈉鹽。將lOmmol3-(4-吡啶基)-3-氧代丙醛烯醇式鈉鹽加入到50mL反應(yīng)瓶中，加入30mL乙醇，攪拌，于室溫下分批加入lOmmol曱氧基胺鹽酸鹽，加畢，于40。C反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)(乙酸乙酯石油醚=1:4),反應(yīng)完畢后，濾除無才幾鹽，減壓蒸除溶劑，柱層析分離(乙酸乙酯石油醚=1:5)得黃色油狀物3-(4-吡啶基)-3-氧代丙醛曱氧基雙胺席夫堿1.2克，收率為58%。產(chǎn)物經(jīng)IR,NMR,MS數(shù)據(jù)確定。!HNMR(CDC13,300MHz)5:8.64(s,lH,吡啶環(huán))，7.70(m,3H,吡啶環(huán))，7.41,6.69(t,1H,J=6.0Hz，CH)，4.08(m，6H，2CH3).3.75,3.64(d,2H，J=6.0Hz,CH2),IR(KBr,cm—1)d:3148，1684,1602，1427，1280，1239,1075，818.MSw/z(%):208(M+，100);Anal.CalcdforCi0Hi3N3O2:C，57.96;H，6.32;N，20.28;found:C,57.05;H,6.37;N，20.38.實(shí)施例二十一2-溴-3-(4-溴苯基)-3-氧代丙眵曱氧基胺席夫堿的合成將lOmmol3-(4-溴苯基)-3-氧代丙醛曱氧基胺席夫堿加入到反應(yīng)瓶中，加入25mL氯仿，攪拌使之溶解，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫滴加含有12mmolNBS的30mL氯仿溶液，30分鐘滴完，保溫4小時(shí)，反應(yīng)液倒入lOOmL飽和氯化銨溶液中，充分?jǐn)嚢瑁謱?，有機(jī)層以無水疏酸鈉干燥，蒸除溶劑，剩余物柱層析分離(乙酸乙酯石油醚-l:6),得1.87克黃色固體，收率58%,熔點(diǎn)72-73°C。產(chǎn)物經(jīng)1H-NMR,MS數(shù)據(jù)確定。畫R(CDC13,300MHz)5:7.89(d，2H，J=8.7Hz，Ph),7.79(d，lH，J=3.6Hz,CH),7.66(d，2H，J=8.7Hz，Ph)，5.74(d，1H,J=3.6Hz，CH),3.91(s,3H，CH3).IR(KBr，cm—1)d:2981,1672，1575,1382,1351,1068,819;MSw/z(%):336(M+,100);Anal.CalcdforC10H9Br2NO2:C,35.85;H，2.71;N,4.18;found:C，35.85;H，2.96;N,4.32.采用同樣的方法可以合成其他卩-醛酮衍生物的a-碳鹵代化合物。實(shí)施例二十二2-異丙基-3-(4-溴苯基)-3-氧代丙醛曱氧基胺席夫堿的合成將10mmol3-(4-溴苯基)-3-氧代丙醛曱氧基胺席夫堿加入到反應(yīng)瓶中，加入10mL干燥的丙酮，攪拌使之溶解，加入22mmol(2.4克)無水碳酸鉀(經(jīng)微波活化)，冰浴下滴加lOmmol異丙基溴，20分鐘滴完，保溫2小時(shí)，升至室溫，反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完畢，過濾，減壓蒸除溶劑，剩余物釆用柱層析分離，得到黃色油狀物1.87克，收率63%。產(chǎn)物經(jīng)1H-NMR，MS數(shù)據(jù)確定。NMR(CDC13，300MHz)5:7.85(d，2H，J=8.7Hz，Ph),7.72(d，1H，J=6.9Hz，CH)，7.52(d，2H,J=8.7Hz，Ph).4.34(t,1H，CH),3.91(s,3H，CH3),2.89(m,1H,CH),1.12(s，6H，2CH3).IR(KBr，cm—1)\):2967，2899,1677,1619,1384,1372,1042,848;MSm/z(%):299(M+，100);Anal.CalcdforCi3H16BrN02:C，52.36;H，5.41;N，4.70;found:C,52.55;H,5.46;N，4.78.采用同樣的方法可以合成其他卩-醛酮衍生物的a-碳烷基化合物。實(shí)施例二十三3-((2，4-二羥基)苯基)-3-氧代丙醛甲氧基胺雙席夫堿的合成將2克2,4-二羥基苯乙酮加入到反應(yīng)瓶中，加入12mL原曱酸三乙酯，攪拌使之溶解，冰浴下滴加1.3mL高氯酸(70%)，10分鐘滴完，升至室溫反應(yīng)1小時(shí)。向反應(yīng)體系中加入35mL無水乙醚，產(chǎn)生大量棕色固體。抽濾，乙醚洗濾餅。將濾餅加入到反應(yīng)瓶中，加入20mL水，加熱至回流，保溫5分鐘，于室溫下放置，抽濾，得紫色固體。將所得固體加入到反應(yīng)瓶中，加入10mL乙醇，加熱至回流，于回流狀態(tài)下加入2mL沸水，充分?jǐn)嚢枋怪芙?，減壓蒸除部分溶劑，濃縮到5mL,放置過夜，抽濾，得到紫色針狀晶體(4-羥基色酮)。將lmmol4-羥基色酮加入到反應(yīng)瓶中，加入5mL無水乙醇，攪拌使之溶解，室溫下滴加由2mmol(0.16g)曱氧基胺鹽酸鹽和8mLPH=4的乙酸-乙酸鈉緩沖溶液，室溫下反應(yīng)0.5小時(shí)后蒸除部分乙醇，冷卻，以5%稀鹽酸調(diào)節(jié)PH=3W3xl0mL二氯曱烷萃取，合并有機(jī)相，飽和碳酸氫鈉溶液洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，剩余物采用柱層析分離得到0.12克黃色固體，收率50.4%,熔點(diǎn)104-106°C。產(chǎn)物經(jīng)^-NMR,MS數(shù)據(jù)確定。'HNMR(CDC13，300MHz)S:12.08(s，1H，OH)，10.64(s,1H，OH),7.73(d，1H，J=8.7Hz,PhH),7.52(t,lH,CH)，6.38(d,1H,J=8.7Hz,PhH)，6.26(s,1H,PhH),4.02(d，2H，CH2),3.80(s,3H,CH3)，3.65(s,3H,CH3).IR(KBr,cm—1)d:3605,2967，2887,1796,1632,1424,1172，1045,881;MSw/z(%):237(M—,100);Anal.CalcdforCnHwN^:C，55.46;H,5.92;N，11.76;found:C，55.58;H，5.93;N，11.82.采用同樣的方法可以合成2,4-二羥基苯基取代的其他烷氧基氨席夫堿和肝。實(shí)施例二十四3-((2,4，6-三羥基)苯基)-3-氧代丙醛曱氧基胺雙席夫堿的合成將2,4,6-三幾基苯乙酮10mmol(1.86g)加入到反應(yīng)瓶中，加入30mL曱酸乙酯，水浴下加入50mmol(1.2g)金屬鈉，保溫2小時(shí)，升至室溫，反應(yīng)至鈉完全消失。抽濾，二氯曱烷洗濾餅，干燥。將濾餅溶于水中，以5。/。稀鹽酸調(diào)節(jié)Pf^2,以3xl5mL二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，無水碌u酸鎂干燥。減壓蒸除二氯曱烷，得到0.49克黃色固體2，4-羥基色酮。將0.49克2,4-羥基色酮溶于24mL乙醇中，攪拌下加入溶有0.95克曱氧基胺鹽酸鹽的24mL醋酸-醋酸鈉緩沖溶液，室溫下攪拌過夜，抽濾。濾液以5%稀鹽酸調(diào)節(jié)PH=1，以3x20mL二氯曱烷萃取，無7jc硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，剩余物采用柱層析分離得0.35克灰色固體，收率50.1%。產(chǎn)物經(jīng)H-NMR，MS數(shù)據(jù)確定。力畫R(CDC13,300MHz)S:12.18(s，2H,20H)，10.32(s，1H，OH)，7.25(t，lH，CH),6.78(s,2H,Ph)，4.21(d,2H，CH2),3.76(d，6H,2CH3).IR(KBr，cm.1)d:3609，2885，1791,1638,1421，1175，1048,890;MSm/z(%):253(M—,100);Anal.CalcdforCuH14N205:C,51.97;H,5.55;N,11.02;found:C,51.91;H,5.59;N，11.13.采用同樣的方法可以合成2，4，6-三羥基苯基取代的其他烷氧基胺席夫堿和肝。實(shí)施例二十五對(duì)二苯基p-醛酮雙乙氧基胺席夫堿的合成將lOmmol的4-乙?；揭彝尤氲椒磻?yīng)瓶中，加入lOmL干燥的曱苯，攪拌溶解，力口入15mmol金屬鈉，冰浴下滴加20mmol曱酸乙酯(經(jīng)干燥重蒸處理)的5mL曱苯溶液，30min滴完，保溫30min,室溫下反應(yīng)至鈉完全消失，抽濾，濾餅以二氯曱烷洗，干燥后，直接用于下一步反應(yīng)。將lOmmol對(duì)二苯基(3-醛酮烯醇式鈉鹽加入到50mL反應(yīng)瓶中，加入30mL乙醇，攪拌，于室溫下分批加入lOmmol乙氧基胺鹽酸鹽，加畢，于室溫反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)(乙酸乙酯石油醚=1:4),反應(yīng)完畢后，濾除無機(jī)鹽，減壓蒸除溶劑，柱層析分離(乙酸乙酯石油醚=1:9)得二苯基P-醛酮雙乙氧基胺席夫堿。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR，MS數(shù)據(jù)確定。力NMR(CDC13,300MHz)S:8.07(m,4H，Ph),7.66(t,lH，CH),7.59(t,lH,CH)，4.22(m,2H,CH2),4.13(m,2H,CH2)，4.07(d,H,CH2),3.95(d,H，CH2),1.28(t,6H,2CH3).IR(KBr,cm")\):29271675,1577,1405,1348，1047,809;MSnt/z(%):305(M+，100);Anal.CalcdforC16H20N2O4:C，63.14;H，6.62;N,9.20;found:C,63.32;H,6.68;N，9.15.實(shí)施例二十六3-(4-正戊基苯基)-3-氧代丙醛乙氧基胺席夫堿的合成將lOmmol的4-正戊基苯乙酮加入到反應(yīng)瓶中，加入10mL干燥的曱苯，攪拌溶解，加入15mmol金屬鈉，冰浴下滴加20mmol曱酸乙酯(經(jīng)干燥重蒸處理)的5mL甲苯溶液，30min滴完，保溫30min,于室溫下反應(yīng)至鈉完全消失。反應(yīng)完畢，抽濾，濾餅以二氯曱烷洗，干燥后，直接用于下一步反應(yīng)。將lOmmol3-(4-正戊基苯基)-3-氧代丙醛烯醇式鈉鹽加入到50mL反應(yīng)瓶中，加入30mL乙醇，攪拌，于室溫下分批加入lOmmol乙氧基胺鹽酸鹽，加畢，于室溫反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)(乙酸乙酯石油醚=1:4)，反應(yīng)完畢后，濾除無機(jī)鹽，減壓蒸除溶劑，柱層析分離(乙酸乙酯石油醚=1:9)得3-(4-正戊基笨基)-3-氧代丙醛乙氧基胺席夫堿。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR,MS數(shù)據(jù)確定。濯R(CDC13，300MHz)S:7.91(d，J=8.1Hz,2H,PhH)，7.67(t,lH，CH)，7.28(d,J=8.1Hz，2H，PhH)，4.22(m,2H,CH2),4.02(d,2H，CH2),2.69(t，2H，CH2)，1.69(m,2H,CH2),1.35(m,4H,2CH2),1.29(t,3H，CH3)，0.92(t,3H,CH3);IR(KBr，cm")d:2957，2931，1683，1606,1415，1343,1045，875;ESI-MSm/二262(M+l);Anal.CalcdforC16H23N02:C,73.53;H，8.87;N，5.36;found:C,73.58;H,8.96;N,5.52.實(shí)施例二十七3-(4-碘苯基)-3-氧代丙醛乙氧基胺席夫堿的合成將lOmmol的4-碘苯乙酮加入到反應(yīng)瓶中，加入10mL干燥的曱苯，攪拌溶解，加入15mmol金屬鈉，冰浴下滴加20mmo1曱酸乙酯(經(jīng)干燥重蒸處理)的5mL曱苯溶液，30min滴完，保溫30min,于室溫下反應(yīng)至鈉完全消失，抽濾，濾餅以二氯曱烷洗，干燥后，直接用于下一步反應(yīng)。將lOmmol3-(4-碘苯基)-3-氧代丙醛烯醇式鈉鹽加入到50mL反應(yīng)瓶中，加入30mL乙醇，攪拌，于室溫下分批加入lOmmol乙氧基胺鹽酸鹽，加畢，于室溫反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)(乙酸乙酯石油醚-l:4)，反應(yīng)完畢后，濾除無機(jī)鹽，減壓蒸除溶劑，柱層析分離(乙酸乙酯石油醚=1:9)得3-(4-碘苯基)-3-氧代丙醛乙氧基胺席夫堿。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR,MS數(shù)據(jù)確定。&畫R(CDC13)S:7.86(d,2H,J:8.7Hz,PhH),7.70(d,2H,風(fēng)7Hz,PhH),7.18(t,lH,CH),4.19(m,2H,CH2),3.99(d,2H,CH2),1.30(t，3H，CH3);IR(KBr,cm-1)u:2973,2936,1672，1580,1391,1052,809;ESI-MS附/z:318(M+l);Anal.CalcdforCuHnlNCh:C，41.66;H，3.81;N，4.42;found:C，41.54;H，3.82;N，4.68.實(shí)施例二十八本發(fā)明的化合物對(duì)幽門螺旋桿菌系列樣品的體外抗菌活性測定1.樣品稀釋方法以上樣品先用相應(yīng)溶媒將濃度配至2560ng/mL,按瓊脂二倍稀釋法進(jìn)行二倍稀釋。取無菌平亞編號(hào)后，于每個(gè)培養(yǎng)皿中加lmL藥液，再加入19mL已加熱融化的選擇性培養(yǎng)基(融化后冷至50。C時(shí)，加入10。/。無菌脫纖維兔血)，使培養(yǎng)亞中的藥物終濃度為128、64、32……0.03、0.015、0.008嗎/mL。2.菌液配制菌林于37。C微需氧環(huán)境培養(yǎng)2-3天，取陽性者用于試驗(yàn)。選取HPATCC11637與臨床分離Hp致病菌抹共17抹，以接種環(huán)挑取單菌落稀釋于生理鹽水中，以0.5號(hào)麥?zhǔn)媳葷峁鼙葷?，接種菌量約為106CFU/mL。采用多點(diǎn)接種儀(DenleyA400)將細(xì)菌接種于含不同藥物濃度的瓊脂平皿表面。接種后將培養(yǎng)皿置于37。C微需氧環(huán)境培養(yǎng)2-3天觀察結(jié)果，以無菌生長的平皿培養(yǎng)基中所含藥物最低濃度為藥物對(duì)該菌的最低抑菌濃度(MinimumInhibitryConcentration，MIC)。3.試驗(yàn)結(jié)果部分化合物的試驗(yàn)數(shù)據(jù)(MIC5。、MIC90及MICrange)等統(tǒng)計(jì)見下表。試驗(yàn)數(shù)據(jù)及MK^等統(tǒng)計(jì)<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>4.試驗(yàn)結(jié)果分析評(píng)價(jià)通過此體外抗菌活性試驗(yàn)，可以比較出所試驗(yàn)樣品對(duì)臨床分離幽門螺旋桿菌的體外抗菌活性。經(jīng)SPSS軟件對(duì)以上抗菌活性較好的樣品體外抗菌試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，可以看出幾個(gè)樣品間體外抗幽門螺旋桿菌活性最好的是112。。其次，對(duì)部分試驗(yàn)菌抹呈現(xiàn)有一定抗菌活性的樣品有11、72、115。其體外抗Hp活性與克拉霉素、曱硝唑相當(dāng)或略強(qiáng)。實(shí)施例二十九本發(fā)明的化合物對(duì)金葡萄ATCC25923,大腸桿菌ATCC25922和綠膿桿菌ATCC27853的體外抗菌活性篩選1材料與方法1.1菌抹質(zhì)控菌抹金葡萄ATCC25923,大腸桿菌ATCC25922和綠膿桿菌ATCC27853均從中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院菌種保存中心購得，供試管稀釋法藥敏實(shí)驗(yàn)用。1.2培養(yǎng)基MH肉湯培養(yǎng)基、MH瓊脂平板、MH血平板等由本室配制，經(jīng)對(duì)兩種質(zhì)控菌林的最低抑菌濃度(MIC)檢測,符合藥敏實(shí)驗(yàn)要求。1.3藥物配制實(shí)驗(yàn)樣品與陽性對(duì)照藥品均應(yīng)用稱重法求出效價(jià)并按鹽基比例折算出實(shí)驗(yàn)效價(jià)。陽性藥為左氧氟沙星、克拉霉素與魚腥草素原料藥，由合肥合源醫(yī)藥有限公司提供。溶劑無水乙醇與二甲基亞砜(DMSO)均為分析純。本實(shí)驗(yàn)所試藥物因溶解性不同，各用不同溶劑配制成相應(yīng)濃度的原液，用肉湯培養(yǎng)基將已配制原液作二倍遞減法稀釋。1.4菌液配制對(duì)保存的實(shí)驗(yàn)菌林在平皿瓊脂培養(yǎng)基上接種，經(jīng)37。C孵育后，分離典型單個(gè)菌落，轉(zhuǎn)種于肉湯或瓊脂培養(yǎng)基斜面，37。C孵育1618h作為實(shí)驗(yàn)菌液備用。增菌培養(yǎng)質(zhì)控菌,用培養(yǎng)基稀釋至0.5個(gè)麥?zhǔn)蠞舛?，每個(gè)菌株接種到分別含實(shí)驗(yàn)藥和陽性對(duì)照藥的試管中(0.111.管")，使最終管內(nèi)菌液濃度約為5x105mL-1。1.5實(shí)驗(yàn)器皿抗菌實(shí)驗(yàn)的步驟需用無菌操作，應(yīng)用的試管、平皿、吸管與細(xì)菌接觸等器皿，均需無菌操作后應(yīng)用。2體外抗菌實(shí)驗(yàn)2.1MIC的測定本實(shí)驗(yàn)用試管法。按表l將實(shí)驗(yàn)藥物與陽性對(duì)照藥原液推作二倍遞減濃度稀釋。每種藥取稀釋藥液各lmL分裝入小試管內(nèi)，每濃度裝4管，排成4排，然后取經(jīng)孵育1618h細(xì)菌培養(yǎng)液，于上述3列不同濃度藥液內(nèi)，每列加入一種細(xì)菌稀釋液，每管0.1mL,每小試管內(nèi)總量為l.lmL,每濃度留一管作為藥液對(duì)照管不加細(xì)菌，以便觀察藥液是否污染。另分裝3個(gè)小試管，每管加肉湯培養(yǎng)基lmL,各加入上述3種不同的細(xì)菌稀釋液0.1mL，作為細(xì)菌對(duì)照管，觀察細(xì)菌是否生長。另外本次實(shí)驗(yàn)為了證明無水乙醇與DMSO作為溶劑是否也有抗菌作用特設(shè)了兩組溶劑對(duì)照組，每種菌液設(shè)一列。將試驗(yàn)管和對(duì)照管置37'C孵箱內(nèi)培養(yǎng)1618M全查結(jié)果，首先觀察藥物對(duì)照管和細(xì)菌對(duì)照管的情況；然后觀察各試驗(yàn)管中細(xì)菌生長情況，與藥物稀釋液對(duì)照管比較，如加入細(xì)菌的藥液管仍為澄清，即表示無細(xì)菌生長，則該管藥物有抗菌作用；如為混濁，即表明細(xì)菌已生長，該藥物無抗菌作用。以完全無細(xì)菌生長的最低濃度作為細(xì)菌對(duì)該藥物的敏感度，即為該藥物的最低抑菌濃度MIC。2.2最低抑菌濃度(MIC)的測定采用肉湯對(duì)倍稀釋平板活菌計(jì)數(shù)法測定最小殺菌濃度。即先測出MIC再依次將未見細(xì)菌生長各管培養(yǎng)物分別吸取O.lmL傾倒于平皿上，37'C再培養(yǎng)18h,平皿上菌落數(shù)<5個(gè)的最小稀釋度的藥物濃度即為最低抑菌濃度。3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表3本發(fā)明部分化合物對(duì)三種質(zhì)控菌林體外實(shí)驗(yàn)MICso值<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>此實(shí)驗(yàn)用無水乙醇與DMSO作為原液溶劑，因原液濃度較小，稀釋藥液內(nèi)含乙醇量較多，經(jīng)溶劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)顯示，稀釋藥液內(nèi)體積濃度達(dá)到6°/。以上的乙醇會(huì)抑制金葡萄球菌ATCC25923與大腸桿菌ATCC25922生長，達(dá)到3°/。以上濃度的乙醇會(huì)抑制綠膿桿菌ATCC27853生長。而DMSO則在體積濃度為25°/。以上會(huì)抑制金葡萄球菌ATCC25923的生長，達(dá)到12.5%以上則會(huì)抑制大腸桿菌ATCC25922與綠膿桿菌ATCC27853的生長。從測試結(jié)果來看，大部分化合物具有一定的抗金葡萄球菌ATCC25923活性，所有化合物對(duì)大腸桿菌ATCC25922、綠膿桿菌ATCC27853無明顯抑制作用，因此所合成的化合物對(duì)菌種的抑制具有較好的選擇性。其中部分化合物如IO、20、26、50、60、64、112、113對(duì)金葡萄球菌ATCC25923的抑制活性強(qiáng)于魚腥草素。實(shí)施例三十、制備藥物組合物制備1000片片劑的組分，每片含10mg的劑量編號(hào)為112的化合物10g鞋丙基纖維素2小麥淀粉10乳糖100硬脂酸鎂3滑石33權(quán)利要求1、式(I)的化合物以及這些化合物的鹽其中R1是取代苯基或含氮、氧、硫的雜環(huán)；R2是氧、氨基脲、硫代氨基脲、C1-C6烷氧基胺、芐氧基胺、羥胺、氨基胍或亞硫酸氫鈉加成物；R3是氧、氨基脲、硫代氨基脲、C1-C6烷氧基胺、芐氧基胺、羥胺或氨基胍；R4是氫，C1-C6烷基、CH2CH＝CH-R、鹵素或C1-C4烷氨基，其中R代表C1-C6烷基；n＝0、1或2；其中，當(dāng)n＝0、R3為氧、R4為氫且R2為羥胺或甲氧基胺時(shí)，R1不為苯、對(duì)甲基苯、對(duì)氟苯、對(duì)氯苯、對(duì)溴苯或?qū)籽趸健?.權(quán)利要求1的化合物以及這些化合物的鹽，其中Ri為取代苯基、吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)或噻喻環(huán)。3.權(quán)利要求1的化合物以及這些化合物的鹽，其中所述取代苯基為Ra-苯或Rb-O-苯；其中Rs&Ra為氫、d-C6烷基、鹵素、羥基或Y，其中R5、Re獨(dú)立地為Q-C6烷氧基胺或氧，R為氫、C廣C6烷基、CH2Q^CH-Ra或鹵素；Rb為C廣Q烷基、取代卡基、葡萄糖、核糖或無環(huán)糖。4.權(quán)利要求3的化合物以及這些化合物的鹽，其中Ra為Ci-Q烷基或囟素；Rb為d-C6烷基、葡萄糖、核糖或無環(huán)糖。5.權(quán)利要求1的化合物以及這些化合物的鹽，其中R2為羥胺、C,-C6烷氧基胺、千氧基胺、硫代氨基脲、氨基脲或氨基胍。6.權(quán)利要求5的化合物以及這些化合物的鹽，其中112為d-C6烷氧基胺。7.權(quán)利要求1的化合物以及這些化合物的鹽，其中R3為氧、羥胺、Ci-C6烷氧基胺、硫代氨基脲或氨基脲。8.權(quán)利要求7的化合物以及這些化合物的鹽，其中R3為d-Q烷氧基胺或氧。9.權(quán)利要求1的化合物以及這些化合物的鹽，其中R4為氫、C廣Ce烷基、CH2CH=CH-R、溴或氯。10.權(quán)利要求4的化合物以及這些化合物的鹽，其中Ra為乙基或異丙基。11.權(quán)利要求1的化合物，其選自下列化合物對(duì)溴苯基-3-氧代丙醛亞疏酸氫鈉加成物3-(4-溴苯基)-3-氧代丙醛雙曱氧基胺席夫堿3-(4-溴苯基)-3-氧代丙醛乙氧基胺席夫堿3-(4-溴苯基)-3-氧代丙醛雙乙氧基胺席夫堿對(duì)溴苯基-3-氧代丙醛氨基脲席夫堿對(duì)溴苯基-3-氧代丙醛氨基疏脲席夫堿(4-甲氧基)苯基-3-氧代丙醛氨基胍席夫堿(4-異丙基基)苯基-3-氧代丙醛亞硫酸氫鈉加成物3-(4-異丙氧基苯基)-3-氧代丙醛雙乙氧基胺席夫堿(4-羥乙氧基)苯基三碳p-醛酮曱氧基胺席夫堿(4-乙氧基)苯基三碳p-醛酮曱氧基胺席夫堿(3-(4-二乙二醇丁醚基苯基)-3-氧代丙趁(4-甲氧基)苯基五碳(3-醛酮甲氧基胺席夫堿(1_(4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧代)苯基)-3-氧代丙醛甲氧基胺席夫堿3-(4-羥基苯基)-3-氧代丙醛曱氧基胺席夫堿3-(4-羥基苯基)-3-氧代丙醛雙甲氧基胺席夫堿3-(4-羥基苯基)-3-氧代丙醛乙氧基胺席夫堿3-(4-羥基苯基)-3-氧代丙醛雙乙氧基胺席夫堿(3-(4-羥基苯基)-3-氧代丙醛甲氧基胺席夫堿-2，3，4,6-0-四乙酰基-p-D-葡萄糖苷3-(4-羥基苯基)-3-氧代丙醛曱氧基胺席夫堿-2,3,4-0-三苯曱?；?P-D-核糖苷3-(4-吡咬基)-3-氧代丙醛雙甲氧基胺席夫堿(2-溴-3-(4-溴苯基)-3-氧代丙醛曱氧基胺席夫堿(2-異丙基-3-(4-溴苯基)-3-氧代丙醛甲氧基胺席夫堿3-((2，4-二雍基)苯基)-3-氧代丙醛雙曱氧基胺席夫堿3-((2，4，6-三羥基)苯基)-3-氧代丙醛雙曱氧基胺席夫堿對(duì)二醛酮乙氧基胺席夫i咸3-(4-正戊基苯基)-3-氧代丙醛乙氧基胺席夫堿3-(4-碘苯基)-3-氧代丙醛乙氧基胺席夫堿。12.權(quán)利要求1的化合物在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。13.權(quán)利要求1的化合物在制備抗需氧菌和厭氧菌藥物中的應(yīng)用，其中所述需氧菌為球菌、桿菌、綠膿菌；厭氧菌為幽門螺桿菌、霉菌。14.一種藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的β-醛酮類化合物的合成和這類化合物在抗菌藥物的中的應(yīng)用。體外抗菌活性測試結(jié)果表明所合成的β-醛酮及其衍生物對(duì)金葡萄球菌ATCC25923、大腸桿菌ATCC25922、綠膿桿菌ATCC27853、幽門螺旋桿菌具有較強(qiáng)的抗菌活性，可以用于制備抗菌藥物。所述β-醛酮及其衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示，其中R₁，R₂，R₃，R₄，n如說明書所定義。文檔編號(hào)C07C281/00GK101417937SQ20071003100公開日2009年4月29日申請(qǐng)日期2007年10月23日優(yōu)先權(quán)日2007年10月23日發(fā)明者劉進(jìn)兵,宋化燦,彭文烈,曹日暉,王子厚申請(qǐng)人:中山大學(xué)