專利名稱：：用于診斷風(fēng)濕性疾病的方法用于診斷風(fēng)濕性疾病的方法本發(fā)明涉及與風(fēng)濕病相關(guān)抗體反應(yīng)的多肽。本發(fā)明還涉及包含這些多肽之一的診斷劑，包含所述診斷劑的診斷試劑盒，以及用于體外檢測(cè)風(fēng)濕性疾病的方法。此外，本發(fā)明還涉及包含這些多肽之一的藥物，以及所述多肽在制備用于預(yù)防和/或治療風(fēng)濕性疾病的藥物中的用途。風(fēng)濕性疾病，特別是關(guān)節(jié)和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)范圍內(nèi)的疼痛，屬于在德國(guó)最常見的疾病。至今仍然未知這樣的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試，其使得能夠?qū)⑺鎏弁礆w類為無害的肌肉痙攣、關(guān)節(jié)病或最常見和最嚴(yán)重的疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA))。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是自身免疫疾病，其中人體的防御機(jī)制錯(cuò)誤地將內(nèi)源關(guān)節(jié)軟骨當(dāng)作外來的和敵對(duì)的并攻擊所述軟骨。在西歐國(guó)家大約100個(gè)人中有一個(gè)患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。該疾病在頭幾個(gè)月進(jìn)展特別迅速。因此，現(xiàn)代風(fēng)濕病學(xué)中的一個(gè)基本的關(guān)鍵策略是早期使用改變病程的生物藥物。大量的臨床研究已顯示，使用合適的活性物質(zhì)例如TNF拮抗劑可獲得非常好的治療效果和應(yīng)答率，如果在早期就已經(jīng)在患者中使用所述化合物。風(fēng)濕病學(xué)家試圖利用在疾病開始和出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷之間的狹窄時(shí)間窗。然而，迄今在現(xiàn)有技術(shù)中未公開在所述時(shí)間窗內(nèi)可靠且靈敏地檢測(cè)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)。按照ACR(美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì))的分類標(biāo)準(zhǔn)來診斷類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。根據(jù)ACR的標(biāo)準(zhǔn)，類風(fēng)濕因子目前是用于診斷類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的基本血清學(xué)指標(biāo)。類風(fēng)濕因子是一小組免疫球蛋白，其特征在于對(duì)于免疫球蛋白G(IgG)的Fc-區(qū)的免疫交叉反應(yīng)。然而，類風(fēng)濕因子的存在并不局限于風(fēng)濕性形式群(Formenkreis)(鑒別診斷的依據(jù))的疾病，類風(fēng)濕因子也在患有傳染病、高球蛋白血癥、淋巴組織增生性B細(xì)胞疾病的患者的血清中發(fā)現(xiàn)，通常在老年群體中發(fā)現(xiàn)。通常，升高的類風(fēng)濕因子的濃度與更嚴(yán)重的病程相關(guān)。在此，所述濃度與活動(dòng)度(Aktivitatsgrad)和治療效果不相關(guān)?；陬愶L(fēng)濕因子的濃度不能對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)生作出靈敏且明確的預(yù)后。健康的人具有升高的類風(fēng)濕因子濃度而不生病，與此相反，無類風(fēng)濕因子的患者具有極具攻擊性形式的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。其他血清學(xué)標(biāo)記例如抗瓜氨酸抗體(CCP),或者用于評(píng)估日常生活能力的初始HAQ-得分，或者X射線或計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(CT)圖像在早期形式時(shí)只提供很少的信息，并且它們各自并不能有效力地足以能夠評(píng)估患者的預(yù)后如何。為了優(yōu)化ACR的現(xiàn)有分類標(biāo)準(zhǔn)，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)提出7個(gè)表示不良預(yù)后的分類標(biāo)準(zhǔn)1.持續(xù)超過l個(gè)小時(shí)的關(guān)節(jié)晨?jī)H，2.3個(gè)或更多個(gè)關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)炎，3.在相同的時(shí)間內(nèi)至少3個(gè)關(guān)節(jié)區(qū)域的關(guān)節(jié)炎癥，4.手關(guān)節(jié)或指關(guān)節(jié)同樣受到影響，5.掌指關(guān)節(jié)的雙側(cè)壓痛，6.X光照片上的侵蝕，7.特定類風(fēng)濕因子的檢測(cè)和抗核周因子陽(yáng)性(APF)。針對(duì)所謂的"抗核周因子，，的自身抗體首次由Young等人在具有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者中進(jìn)行了描述(Young，B.J.J.等人，Antikeratinantibodiesinrheumatoidarthritis,B.M.L，2(1979)，97-99)。由于它們對(duì)大鼠食道區(qū)段上的角質(zhì)層的角質(zhì)化上皮具有特異性反應(yīng)，角蛋白長(zhǎng)期以來被認(rèn)為是相應(yīng)的抗原(Vincent，C.H.等人；HighdiagnosticvalueinrheumatoidarthritisofantibodiestothestratumcorneumofratOesophagusepithelium,so-called"antikeratinantibodies",Ann.Rheumat.Dis.48(1989)，712-722)。因此，所述抗體直到今天還稱為抗角蛋白抗體(AKA)(Vincent,C.H.等人，NaturalIgGtoEpidermalCytokeratinsvsIgGtotheStratumCorne認(rèn)oftheRatOesophagusEpithelium,so-called"AntikeratinAntibodies",inRheumatoidArthritisandotherRheumaticDiseases;J.ofAutoimmunity4(1991)，493-505;Paimela，L.等人，Antikeratinantibodies:diagnosticandprognosticmarkersforearlyrheumatoidArthritis,Arm.Rhe畫t.Dis.，51(1992)743-746)。此外，后來的研究證明，AKA或APF也^L抗聚絲蛋白抗體識(shí)別。因此，將堿性蛋白質(zhì)聚絲蛋白鑒定為靶抗原。40kDa的蛋白聚集成細(xì)胞角蛋白微絲，并且?guī)椭纬山琴|(zhì)化細(xì)胞的細(xì)胞外纖維基質(zhì)(Simon,M.等人,TheCytokeratinFilamentAggregatingProteinFilaggrinistheTargetoftheSo-called"AntikeratinAntibodies",AutoantibodiesSpecificforRheumatoidArthritis,J.Clin.Invest.，92(1993)，1387-93)。因?yàn)榘珹PF、AKA和抗聚絲蛋白抗體的血清以相同的方式反應(yīng)，因而這些抗體系統(tǒng)似乎是一致的。具有超過99%的特異性的IgG型抗聚絲蛋白抗體是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的高度特異性標(biāo)記。原則上可在早期和在臨床癥狀出現(xiàn)之前檢測(cè)到所述抗體。在幾個(gè)研究中，可以發(fā)現(xiàn)與疾病的嚴(yán)重度和活動(dòng)度的正相關(guān)。抗聚絲蛋白抗體與年齡、性別或疾病持續(xù)時(shí)間無關(guān)?？稍诖蠹s34%的類風(fēng)濕因子陰性患者中檢測(cè)到它們，并且它們?cè)诖耸怯袃r(jià)值的診斷輔助物。然而，通過使用當(dāng)前的常用方法，只在大約40%的病例中在血清中發(fā)現(xiàn)所述抗體。因此本發(fā)明的目的是提供新型多肽以用于檢測(cè)與風(fēng)濕性疾病相關(guān)的抗體，特別是與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的抗體，其使得能夠?qū)︼L(fēng)濕性疾病特別是關(guān)節(jié)和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)范圍內(nèi)的疼痛進(jìn)行靈敏且特異性的診斷、分類和預(yù)后。當(dāng)分析抗體與天然波形蛋白的結(jié)合，即APF陽(yáng)性或抗Sa反應(yīng)性時(shí)(E.R.Vossenaar等人；Rheumatoidarthritisspecificanti-Saantibodiestargetcitrul1inatedvimentin;ArthritisRes.Ther.6(2)，(2004)，142-150),我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在現(xiàn)有技術(shù)中已知為非免疫反應(yīng)性的天然波形蛋白(C.A.Hitchon等人；Immunefeaturesofseronegativeandseropositivearthritisinearlysynovitisstudies;Curr.Opin.Rheumatol.14(4)，(2002)，348—353)以突變的免疫反應(yīng)性變體的形式存在。該發(fā)現(xiàn)是出人意料的，因?yàn)楦鶕?jù)迄今的現(xiàn)有技術(shù)認(rèn)為，為了具有免疫反應(yīng)性，必須將波形蛋白瓜氨酸化。通過差異免疫親和層析(differenzielleImmunoaffinitats-chromatographie)從人單核細(xì)胞富集具有突變的序列的免疫反應(yīng)性波形蛋白變體，我們能夠證明這種看法是錯(cuò)誤的。天然波形蛋白的這些突變變體與天然波形蛋白的差異在于存在額外的精氨酸殘基，和任選地，進(jìn)一步的序列差異。它們與人RA相關(guān)抗體反應(yīng)，并且令人吃驚地具有比現(xiàn)有技術(shù)中已知的瓜氨酸化的肽更高的特異性和靈敏度。因此，本發(fā)明的目的是來源于具有SEQIDNo.l的天然波形蛋白的多肽，該多肽與天然序列的差異在于存在至少一個(gè)額外的精氨酸殘基?；釟埢迦朐撔蛄兄?。所述多肽優(yōu)選在位置16、17、19、41、58、59、60、68、76、140、142、147、363、406或452中的至少一個(gè)位置上具有精氨酸殘基。特別優(yōu)選的位置是41、58、59、60和/或68。例如，所述多肽在至少1、2、3或4個(gè)位置上具有額外的精氛酸殘基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，與天然序列相比，所述多肽此外還在位置3、20、33、36、37、94、165、361、399或426中的至少一個(gè)位置上，優(yōu)選在位置33、36和/或37上具有額外的亮氨酸殘基。例如，所述多肽在至少l、2、3或4個(gè)位置上具有額外的亮氨酸殘基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，與天然序列相比，所述多肽在至少一個(gè)位置上，例如在位置21、41、43、50、54、62、64或89之一上，優(yōu)選在位置41、43、50、54、62和/或64上具有額外的脯氨酸殘基。例如，所述多肽在至少l、2、3或4個(gè)位置上具有脯氨酸殘基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，與天然序列相比，所述多肽在至少一個(gè)位置上，例如在位置24、35或99之一上具有額外的蘇氨酸殘基。例如，所述多肽在至少l、2或3個(gè)位置上具有蘇氨酸殘基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，與天然序列相比，所述多肽在至少一個(gè)位置上，例如在位置25、39、42、49、55或67之一上具有額外的酪氨酸殘基。例如，所述多肽在至少l、2、3或4個(gè)位置上具有酪氨酸殘基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在所述多肽中，存在至少一個(gè)以瓜氨酸殘基形式的精氨酸殘基，例如在位置4、12、23、28、36、45、50、64、71、100、320、364或378中的至少一個(gè)位置上。例如，所述多肽在至少1、2、3或4個(gè)所述位置上具有瓜氨酸殘基。然而，另一方面，所述多肽也可以是不含瓜氨酸的多肽。人波形蛋白的突變蛋白的優(yōu)選實(shí)例具有含有SEQIDNo.2、3、4、5、6、7、8或9的序列。本發(fā)明的另一個(gè)目的為任何上述多肽的片段，所述片段來源于具有SE々IDNo.l的天然波形蛋白，包含至少一個(gè)含有至少一個(gè)精氨酸殘基的區(qū)域，并且展示出對(duì)于與類風(fēng)濕性疾病相關(guān)的自身抗體的反應(yīng)性。所述片段優(yōu)選位于位置10-145的區(qū)域內(nèi)。特別優(yōu)選地，所述片段位于位置30-70的區(qū)域內(nèi)。片段的優(yōu)選實(shí)例是片段51-65(C2)。所述片段的長(zhǎng)度優(yōu)選為至少6個(gè)，特別優(yōu)選至少8個(gè)氨基酸至120個(gè)，優(yōu)選100個(gè)，特別優(yōu)選50個(gè)氨基酸。本發(fā)明的另一個(gè)目的為上述多肽或片段的肽衍生物。例如，所述肽衍生物可以是逆(Retro-)/反(Inverso-)多肽，即按照所述多肽的鏡像由D-氨基酸制備的上述多肽的反轉(zhuǎn)多肽(inversesPolypeptid),具有"相反"序列的逆多肽(Retro-Polypeptid)，以及作為上述多肽的鏡像并且還具有"相反"序列的逆-反多肽(Retro-Inverso-Polypeptid)。肽衍生物的其他實(shí)例是側(cè)鏈基團(tuán)、氨基末端或/和羧基末端經(jīng)修飾的多肽，例如在氨基上用例如羧酸或烷基修飾的多肽，或者在羧酸基團(tuán)上用氨基或酯基團(tuán)進(jìn)行修飾的多肽。所述多肽和/或肽衍生物還可以作為環(huán)肽存在。本發(fā)明的另一個(gè)目的為編碼上述多肽的核酸。作為核酸可以考慮例如DNA和RNA，特別是cDNA。為了重組制備所述多肽，可以將所述核酸克隆入常用的真核或原核載體中并在合適的宿主細(xì)胞中進(jìn)行表達(dá)。本發(fā)明的另一個(gè)目的為包含一種或多種上述多肽或其片段的診斷劑。所述診斷劑可以以游離的或者與載體結(jié)合的形式包含所述多肽或所述片段。下列事實(shí)是非常令人吃驚的，本發(fā)明的多肽經(jīng)證明對(duì)于檢出在具有風(fēng)濕性疾病(特別是具有關(guān)節(jié)和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的炎性疾病，特別優(yōu)選具有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的患者的體液中的抗體來說是高度特異性和高度靈敏的抗原。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選的體液是血液、血清和血漿，特別優(yōu)選的是血清。本發(fā)明的診斷劑具有一系列優(yōu)點(diǎn)。因?yàn)樗龆嚯陌鄠€(gè)抗體結(jié)合位點(diǎn)，因而可以有效地結(jié)合單體以及多聚體的抗體。突變的多肽的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，其使得能夠提供診斷劑，所述診斷劑可以以99%的特異性和85%的靈敏度來鑒定具有關(guān)節(jié)和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的炎性和慢性疾病(特別是具有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的患者。迄今為止現(xiàn)有技術(shù)未公開任何具有相當(dāng)?shù)奶禺愋曰蜢`敏性的診斷劑，所述診斷劑使得能夠使用不含瓜氨酸的蛋白或肽來檢測(cè)風(fēng)濕性疾病，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(P.J.Utz，Death,autoantigenmodifications,andtolerance;ArthritisRes.，2，(2000)，101-114)。本發(fā)明的另一個(gè)目的為用于檢測(cè)風(fēng)濕性疾病特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷試劑盒，該試劑盒包含上述診斷劑。此外，該診斷試劑盒可包含常規(guī)組分，例如緩沖劑、溶劑和/或標(biāo)記基團(tuán)。合適的載體是大分子例如DNA、RNA，醫(yī)藥學(xué)相容性聚合物例如聚乙烯、聚D，L-丙交酯、聚D，L-丙交酯-共聚-乙交酯，合成的生物聚合物例如聚賴氨酸和葡聚糖，以及蛋白質(zhì)例如血清白蛋白和血藍(lán)蛋白。優(yōu)選地，在所謂的"水涂覆(Hydrocoating)-涂覆方法"中使用葡聚糖(Gregorius，K.，Mouritsen，S.和Elsner，H.I.，Hydrocoating:anewmethodforcouplingbiomoleculestosolidphases,J.Immunol.Methods12(1995)，65-73)。本發(fā)明的另一個(gè)目的為用于體外檢測(cè)風(fēng)濕性疾病特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，在所述方法中測(cè)定體液中自身抗體的濃度。所述方法允許進(jìn)行疾病的診斷、分類和/或嚴(yán)重度的評(píng)價(jià)。上述診斷劑或上述診斷試劑盒用作檢測(cè)試劑。在本發(fā)明的方法中，作為檢測(cè)方法可以使用診斷領(lǐng)域內(nèi)常用的任何方法，例如(a)酶學(xué)方法，(b)基于發(fā)光的方法，或(c)放射化學(xué)方法。作為優(yōu)選的檢測(cè)方法，在本發(fā)明的方法中可以考慮放射免疫測(cè)定法、化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定法、免疫印跡測(cè)定法或酶免疫測(cè)定法例如ELISA。在本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方案中，將待分析的體液作為樣品加入至上述與載體結(jié)合的多肽。在所述樣品進(jìn)行溫育后，洗去未結(jié)合的組分。通過具有標(biāo)記基團(tuán)的二抗來檢測(cè)待檢測(cè)的自身抗體與所述多肽的特異性結(jié)合。本發(fā)明方法中的合適的二抗的例如為這樣的抗體，其針對(duì)人抗體例如IgG、IgM、IgA或/和IgE，例如人IgG的Fc部分。本發(fā)明方法中的合適的標(biāo)記基團(tuán)的例如為酶例如過氧化物酶或堿性磷酸酶，放射性標(biāo)記，或發(fā)光標(biāo)記基團(tuán)例如吖啶鎮(zhèn)化合物。備選地，也可以實(shí)施使用本發(fā)明多肽的竟?fàn)幮砸种茰y(cè)試，在所述測(cè)試中在樣品存在的情況下抑制經(jīng)標(biāo)記的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)-自身抗體的結(jié)合，如果在所述樣品中同樣存在RA-自身抗體。本發(fā)明的肽也可用作在風(fēng)濕性疾病特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療中用于預(yù)后或/和進(jìn)程控制的試劑。此處優(yōu)選的預(yù)后試劑是來自位置30至65或/和位置55至70的區(qū)域的肽。本發(fā)明的另一個(gè)目的為提供藥物，所述藥物選擇性地抑制或防止與風(fēng)濕性疾病特別是炎癥過程相關(guān)的自身免疫復(fù)合物的形成(特別優(yōu)選地在發(fā)炎的關(guān)節(jié)中)，但不導(dǎo)致抗體產(chǎn)生的總體阻斷。根據(jù)本發(fā)明，通過使用包含上述多肽或片段并且適合于在人醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)中使用的藥物而實(shí)現(xiàn)了該目的。所述藥物可例如用于體液(例如血液或血漿)的體外處理，以為了使用與固相結(jié)合的抗體來捕獲其中包含的自身抗體，并將經(jīng)處理的體液再導(dǎo)入患者中。本發(fā)明的實(shí)施例令人驚奇地顯示，本發(fā)明的多肽是主要與病程相關(guān)的抗原，或者甚至是主要起始所述疾病的蛋白質(zhì)。通過從患者的體液中選擇性地除去抗體可以有益地影響病程。此外，還可以直接以藥物組合物的形式施用所述多肽或其片段，所述藥物組合物可包含藥學(xué)上相容的栽體、溶劑和/或助劑。可以以片劑、膠囊劑、溶液、混懸劑、氣霧劑、噴霧劑(鼻腔噴霧劑或咽喉噴霧劑)、凝膠、硬骨劑等形式施用所述藥物組合物?？筛鶕?jù)任何已知的方法來施用藥物，其中特別優(yōu)選口服給藥和靜脈內(nèi)給藥。劑量可根據(jù)疾病的類型和嚴(yán)重度而變化，通常在1至200mg/天，優(yōu)選在10至200mg/天的范圍內(nèi)。此外，RA患者還可用上述多肽的經(jīng)鑒定的短的、合成的蛋白質(zhì)表位(尤其是C2-表位)進(jìn)行治療，所述蛋白質(zhì)表位來源于天然波形蛋白的氨基酸序列。RA患者的B細(xì)胞表位的分析產(chǎn)生了令人驚奇的發(fā)現(xiàn)91%的所有患者與本發(fā)明多肽的短的、合成的線性肽表位(C2-表位)相互作用。此外，通過小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在這樣的治療后，小鼠產(chǎn)生了成功地抑制抗原特異性免疫細(xì)胞的分裂的免疫細(xì)胞。按照只依靠疾病活動(dòng)度得分(Diseaseactivityscore)(DAS)這種費(fèi)力且費(fèi)時(shí)的方法的目前常用診斷方法，可以控制風(fēng)濕性疾病特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療的過程和效果。在這種方法中，計(jì)算腫脹關(guān)節(jié)的數(shù)目、疼痛關(guān)節(jié)的數(shù)目、炎癥參數(shù)(BSR或CRP)，并且根據(jù)視覺模擬評(píng)分法(visuellenAnalog-Skala)記錄患者的狀態(tài)。按照公式將所述4個(gè)單獨(dú)的組成部分加起來。所得的數(shù)值提供了相對(duì)可靠和客觀的關(guān)于在患者中疾病的實(shí)際活動(dòng)度和治療質(zhì)量的信息。炎的治療的過程和效果。例如，在與處于位置30至65處的多肽交叉反應(yīng)的患者中觀察到快速且有效的治療，所述治療部分地在2年后以完全治愈的形式獲得陽(yáng)性結(jié)果。通過基于本發(fā)明多肽的ELISA(平均<300U/ml)可以鑒定具有低疾病活動(dòng)度(平均DAS得分為2.8)的患者。與使用柳氮磺吡啶或可的松的治療的效果(在治療后DAS得分低于1.5)相關(guān)，抗體滴度在l-2年的過程中平均減少至起始值的1/6?；加袊?yán)重類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(平均DAS得分為4.9)的患者平均具有>1000U/ml的抗體滴度。由于DAS得分通過使用英夫利昔單抗(Remicade)和/或甲氨蝶呤進(jìn)行治療沒有顯著改變，在50%的患者中針對(duì)本發(fā)明多肽的抗體的量減少了大約30-50%。與改變的抗體滴度相平行地，患者在既往病歷記錄中報(bào)告了明顯更正面的關(guān)于主觀疾病狀況的總體評(píng)價(jià)，即本發(fā)明的診斷劑也適合用于嚴(yán)重的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療的質(zhì)量控制。一個(gè)顯著的優(yōu)點(diǎn)是，第一次可能在數(shù)分鐘內(nèi)定性和定量地提供關(guān)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的類型、進(jìn)程和治療的可靠信息。該驚人的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致這樣的認(rèn)識(shí)，即可治療性地使用本發(fā)明的多肽，因?yàn)?，通過它們的使用令人吃驚地可以預(yù)期減少以前不希望的藥物作用，而同時(shí)保持藥物的功效。特別地，本發(fā)明的多肽令人吃驚地使得能夠提供用于治療風(fēng)濕性疾病特別是炎癥的新型的以前未知的作用原理。本發(fā)明多肽的作用謙與炎癥的迄今已知的抑制劑的作用譜不同，因?yàn)檫x擇性地只有抗體依賴性介體(Mediator)可以以數(shù)目減少的方式來產(chǎn)生。本發(fā)明多肽的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，副作用鐠可能顯著小于現(xiàn)有技術(shù)中已知的藥物的副作用語(yǔ)，因?yàn)槲丛^察到與健康血液供體的抗體的交叉反應(yīng)。因而，上述的本發(fā)明診斷劑和治療劑可用于診斷、預(yù)防或治療基于波形蛋白依賴性過程的任何癥狀。本發(fā)明的另一個(gè)目的為牙周炎病原體福賽斯擬桿菌(^sc,ero/^s尸or^^力u"和中間普雷沃氏菌(/Veyc^e//s//^er/zzed/a)的假定的蛋白質(zhì)BF0786和BF0713,已發(fā)現(xiàn)所述蛋白質(zhì)是風(fēng)濕性疾病特別是關(guān)節(jié)和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的慢性炎性疾病的抑制劑。因此，這些蛋白質(zhì)和其片段適合用于制備用于檢測(cè)、預(yù)防和/或治療風(fēng)濕性疾病特別是關(guān)節(jié)和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)中的疼痛的診斷劑、診斷試劑盒或藥物。關(guān)于診斷和藥物應(yīng)用，參考上面關(guān)于波形蛋白類似物的詳述。蛋白質(zhì)BF0786和其序列已由Kuwahara，T.等人描述(Kuwahara，T.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A101(41)，14919-14924(2004))。蛋白質(zhì)BF0713和其序列已由Cerdeno-Tarraga，A，M，等人描述(Cerdeno-Tarraga，A.M.等人，Science307(5714)，1463-1465(2005))。迄今未曾公開在診斷和治療領(lǐng)域內(nèi)的醫(yī)學(xué)應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)目的為發(fā)現(xiàn)選擇性地阻斷形成由風(fēng)濕病相關(guān)自身抗體與自身抗原特別是波形蛋白組成的自身免疫復(fù)合物的物質(zhì)，即所述物質(zhì)只阻止參與發(fā)病機(jī)理的抗體的反應(yīng)，但通常不影響抗體產(chǎn)生和抗體反應(yīng)，從而使得能夠靈敏且特異性地治療或預(yù)防在關(guān)節(jié)和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)范圍內(nèi)的風(fēng)濕病相關(guān)性疼痛疾病?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，綠茶的成分可實(shí)現(xiàn)該目的。Tariq，M.等人，"Preventionofcollagen-inducedarthritisinmicebyapolyphenolicfractionfromgreentea",Proc.Natl.Acad.Sei.USA，第96巻，第4524-4529頁(yè)，(1999)公開了綠茶的表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)這種成分。所述成分結(jié)合波形蛋白并阻斷磷酸化(S.Ermakova等人，Theintermediatefilamentproteinvimentinisanewtargetforepigallocatechingallate;J.Biol.Chem.280(17)，(2005)，16882-16890)。使用表沒食子兒茶素沒食子酸酯可以顯示，可以以濃度依賴性的方式阻斷抗體對(duì)突變的波形蛋白的自身免疫復(fù)合物的形成。在竟?fàn)帉?shí)驗(yàn)中可以證明，非結(jié)合性物質(zhì)表兒茶素(EC)阻斷抗體結(jié)合只達(dá)10%的最大值。使用表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)可以顯示，在10-100jag/ml的濃度下阻斷最大45%的抗體結(jié)合。然而，如果用合適的有機(jī)或有機(jī)-水溶劑或溶劑混合物例如二甲亞砜(DMSO)、乙醇和水的混合物來提取綠茶，那么使用少量的所述提取物令人吃驚地獲得對(duì)自身免疫復(fù)合物形成的幾乎完全的阻斷。此外，也可以使用例如通過干燥、凍干、分級(jí)分離等從此類提取物中獲得的產(chǎn)物。所述提取物的作用與現(xiàn)有技術(shù)相反，因?yàn)閷?duì)于已知的單種綠茶物質(zhì)和對(duì)于天然物質(zhì)混合物，迄今都沒有公開過對(duì)抗體反應(yīng)的特異性阻斷。本發(fā)明的提取物不能顯著改變?cè)诨加衅渌陨砻庖呒膊〉幕颊叩难逯械目贵w復(fù)合物形成?？梢哉J(rèn)為這些結(jié)果是極其令人吃驚的，因?yàn)槠裨诂F(xiàn)有技術(shù)中未公開對(duì)突變的波形蛋白的獨(dú)立的結(jié)合。此外，在現(xiàn)有技術(shù)中未公開綠茶的成分與抗體的相互作用。此外，迄今對(duì)于EGCG已知，其a)具有抗氧化作用，b)捕獲致癌物質(zhì)的反應(yīng)性中間物，c)抑制激活致癌物的酶，和d)抑制亞硝化作用和細(xì)胞增殖(特別是腫瘤細(xì)胞的)。最后，本發(fā)明的另一個(gè)目的為上述肽、上述肽片段、上述逆-反多化學(xué)物質(zhì)的用途。此外，基于本發(fā)明的肽，可以開發(fā)出生物測(cè)定法，使用所述生物測(cè)定法可就消炎物質(zhì)的存在來分析天然物質(zhì)文庫(kù)、組合文庫(kù)和化學(xué)文庫(kù)。通過使用疾病相關(guān)抗體，可以從上述混合物中鑒定和純化出通過阻斷所述抗體來直接或間接阻斷本發(fā)明抗原的物質(zhì)。對(duì)于這些物質(zhì)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到延遲類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療和在更高劑量下的完全治愈。此外，將通過下列附圖和實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明。圖表說明圖1:使用突變的波形蛋白()來檢測(cè)RA-自身抗體的診斷特異性與使用瓜氨酸化的肽(CCP)(▲)的診斷特異性的比較。圖2:分離的CD4-陽(yáng)性T細(xì)胞在肽免疫治療后抑制CD4-陰性細(xì)胞的增殖應(yīng)答。圖3:來自綠茶的提取物、突變的波形蛋白和其組合對(duì)于來自RA血清的抗體的反應(yīng)的抑制。圖4:來自綠茶的提取物在阻斷來自RA患者的自身抗體中的選擇性。圖5:關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型的概括性描述。圖6-8:來自綠茶的提取物在體內(nèi)的功效實(shí)施例實(shí)施例l:鑒定作為RA相關(guān)抗原的人波形蛋白的突變變體從U937細(xì)胞(人單核細(xì)胞系)中制備細(xì)胞提取物。通過使用商購(gòu)的抗瓜氨酸抗體進(jìn)行預(yù)吸收來除去瓜氨酸化的蛋白質(zhì)。隨后進(jìn)行使用雞抗波形蛋白抗體的親和層析，從而提供了可以從中分離出波形蛋白變體的洗脫物，所述波形蛋白變體與具有RA的患者的抗體交叉反應(yīng)。通過反相層析、蛋白酶消化和氨基酸測(cè)序進(jìn)一步表征獲得的波形蛋白變體。作為其結(jié)果，可以鑒定出下面描述的具有氨基酸序列SEQIDNo.2-9的多肽。實(shí)施例2:使用突變的波形蛋白作為檢測(cè)抗原來檢測(cè)RA相關(guān)自身抗體在大腸桿菌(ACO//)中表達(dá)來自實(shí)施例1的天然波形蛋白的重組突變變體(SEQIDNo.9)，然后通過親和層析使用His-標(biāo)簽進(jìn)行純化。用展開緩沖液(Entfaltungspuffer)(50mMTris、2M鹽酸胍、5mMCaCl2、2mMDTT、0.5mMEDTA、5mM氯化甲胺，pH7.4)預(yù)處理2mg/ml純化的蛋白質(zhì)的溶液，在4C下進(jìn)行至少14小時(shí)，然后在PBS中以1:1000進(jìn)行稀釋。將100ju1該溶液在4'C下導(dǎo)入微量滴定板(廠商COSTAR)的孔中過夜。通過3次洗滌(175jul，緩沖液PBS/0.05%Tween)除去未結(jié)合的多肽。通過用150/a1在PBS中的3%牛血清白蛋白(BSA)溶液溫育孔來封閉可能非特異性的交叉反應(yīng)。將封閉的、倒空的板在371C下干燥30分鐘，然后在干燥條件下于4匸下保存。根據(jù)間接酶免疫測(cè)定法的原理，將如此制備的微量滴定板用于定量檢測(cè)針對(duì)突變的波形蛋白的自身抗體。作為比較，進(jìn)行針對(duì)CCP(瓜氨酸化的肽)的自身抗體的檢測(cè)。為此，將健康的受試者和/或具有不同疾病的患者的血清樣品用1XBSA/PBS以1:100進(jìn)行稀釋，然后在孔中溫育30分鐘。通過用PBS/0.05。/。Tween重復(fù)洗滌以除去未結(jié)合的血清抗體。然后，溫育酶標(biāo)記的檢測(cè)抗體(特別是綴合有過氧化物酶的抗人IgG抗體，以1:10000稀釋)15分鐘。在洗去過量的檢測(cè)抗體后，加入100p1底物溶液(溶解在10ml0.05M磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖液中的TMB(3，3'，5，5'-四甲基聯(lián)苯胺)片劑，并在即將使用前加入8ml過氧化氫)并保持15分鐘。加入IOOjul1MHC1來終止反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物染成了黃色。在450nm處通過光度法測(cè)定黃色染色的強(qiáng)度，其中吸光度與所尋找的自身抗體濃度成正比。在此獲得下列測(cè)量結(jié)果:<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>當(dāng)在Tecan"SPECTRA"光度計(jì)中測(cè)量時(shí)，被診斷為"類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎"的所有患者血清顯示出與正常血清和患有其他疾病的患者的血清相比而言顯著提高的吸收值。實(shí)施例3:基于天然波形蛋白的突變變體的診斷劑的開發(fā)為了開發(fā)基于突變的波形蛋白的診斷劑，克隆了天然波形蛋白的不同的突變多肽變體(參見實(shí)施例1)，并在大腸桿菌中表達(dá)。為了鑒定對(duì)于檢測(cè)在RA中的自身抗體具有最高靈敏度的多肽變體，使用按照ACR標(biāo)準(zhǔn)定義的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者(大約100位)集體的血清。為此，類似于實(shí)施例2,將表達(dá)并純化的蛋白質(zhì)包被在微量滴定板中，并在常規(guī)的ELISA測(cè)定法中分析在RA患者中自身抗體的交叉反應(yīng)。為了獲得最大可能的靈敏度，將在第一輪篩選過程中獲得的突變序列組合在進(jìn)一步的反應(yīng)混合物中。對(duì)于研究所發(fā)現(xiàn)的作為RA診斷劑的突變多肽變體的特異性，使用34位具有其他自身免疫疾病(尤其是，SLE、舍格倫綜合征、IDDM)的患者的血清和53位健康的人的血清。類似于實(shí)施例2，將最終獲得的突變多肽變體包被在微量滴定板中。通過使用實(shí)施例2的突變變體，令人驚奇地可以在分析RA患者和具有其他自身免疫疾病的患者的自身抗體中獲得比在現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)于瓜氨酸化的肽(CCP)所已知的特異性和靈敏度更高的特異性(>98%)和靈敏度(圖1)。實(shí)施例4:確定突變的波形蛋白中的自身表位(Autoepitope)就它們結(jié)合突變波形蛋白的重疊的、生物素化的、合成的17聚體肽的能力，在ELISA中測(cè)試抗波形蛋白抗體(參見實(shí)施例2)。此處的主要問題是，具有RA的患者的抗體是否針對(duì)相同的B細(xì)胞表位。令人驚奇地，在102位具有RA和不同抗波形蛋白抗體滴度的患者群組中，91%的血清與來自波形蛋白的氨基末端區(qū)域的線性肽序列反應(yīng)。沒有觀察到對(duì)羧基末端區(qū)域或者在中央的a-螺旋型的桿狀結(jié)構(gòu)域的交叉反應(yīng)。健康的受試者和具有其他自身免疫疾病(尤其是，舍格倫綜合征、全身性紅斑狼瘡或脈管炎)的患者的血清沒有顯示出對(duì)波形蛋白肽序列的反應(yīng)。在氨基酸30至70的區(qū)域中，特別是在氨基酸50至65的區(qū)域中，發(fā)現(xiàn)特別高的反應(yīng)性。實(shí)施例5:對(duì)RA患者進(jìn)行預(yù)后RA以非常不同的方式發(fā)展，并且對(duì)于治療方案的決定不是最終的，而是必須連續(xù)地控制并在需要時(shí)進(jìn)行調(diào)整。因此，就對(duì)于本發(fā)明多肽的反應(yīng)來分析21位接受RA的藥物療法的患者。在追蹤觀察分析(在1至2年內(nèi)，每位患者進(jìn)行至少7次)中，在ELISA中表征對(duì)于突變波形蛋白的重疊的、生物素化的、合成的肽的交叉反應(yīng)(參見實(shí)施例4)。在此可以確定，例如在與波形蛋白序列的位置30至65中的肽發(fā)生交叉反應(yīng)的RA患者的情況下，觀察到快速且有效的治療，其部分地導(dǎo)致陽(yáng)性結(jié)果(在2年后完全治愈)。相反地，在與位置55至70中的肽發(fā)生交叉反應(yīng)的RA患者的情況下，在任何所研究的情形中不能在患者檔案中記錄治療成功。健康患者對(duì)任何所分析的肽都未顯示出交叉反應(yīng)?；谶@些數(shù)據(jù)，本發(fā)明的多肽可用作診斷劑，以控制類風(fēng)濕疾病特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療的過程和結(jié)果。也就是說，使用本發(fā)明的肽的定量ELISA可將患者在開始進(jìn)行治療時(shí)就分成藥物"應(yīng)答者"和"非應(yīng)答者"。實(shí)施例6:肽的治療功效特定的信使物質(zhì)負(fù)責(zé)關(guān)節(jié)粘膜、軟骨和骨中的炎癥過程。最熟知的代表是腫瘤壞死因子(TNF)。多年來，對(duì)于慢性多關(guān)節(jié)炎存在轉(zhuǎn)基因小鼠模型，其從一開始就極大地支持抗TNF療法。這些小鼠過表達(dá)人TNF,并且足以導(dǎo)致小鼠形成嚴(yán)重的、慢性的、破壞性的多關(guān)節(jié)炎。在該背景下，只用生理鹽水處理所述轉(zhuǎn)基因小鼠或用1jug突變波形蛋白的肽(50至65)的溶液注射所述轉(zhuǎn)基因小鼠(類似于PugaYung等人，Epitope-specificimmunotherapyinducesimmunedeviationofproinflammatoryTcellsinrheumatoidarthritis,PNAS2004101:4228-4233;和Zwerina等人，Singleandcombinedinhibitionoftumornecrosisfactor,interleukin-l,andRANKLpathwaysintumornecrosisfactor—inducedarthritis:effectsonsynovialinflammation,boneerosion,andcartilagedestruction.ArthritisRheum.2004Jan;50(1):277-90)。然后，測(cè)量關(guān)節(jié)的腫脹，并在精細(xì)組織水平上檢查關(guān)節(jié)粘膜以及對(duì)骨和軟骨的損害。通過注射波形蛋白肽，關(guān)節(jié)腫脹被抑制達(dá)41%,和關(guān)節(jié)粘膜的炎癥被抑制達(dá)38%,生理鹽水沒有顯示任何作用。然而，當(dāng)組合突變波形蛋白的多種肽時(shí)，可以幾乎完全控制所述炎癥。調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞被認(rèn)為是很有希望的外周耐受的介導(dǎo)者。因此，在這些所研究的動(dòng)物中，進(jìn)一步調(diào)查有限的同種異體免疫應(yīng)答是否以抗原特異性方式誘導(dǎo)調(diào)節(jié)細(xì)胞的形成。在此發(fā)現(xiàn)，所述小鼠在這樣的處理后產(chǎn)生免疫細(xì)胞，所述免疫細(xì)胞成功地抑制抗原特異性免疫細(xì)胞的分裂，其中涉及具有CD"CD45R(Tg表型的肝內(nèi)T細(xì)胞(圖2)。實(shí)施例7:在體外阻斷自身抗體復(fù)合物的形成為了阻斷抗體與突變的波形蛋白的結(jié)合，以1jug/ml的終濃度單獨(dú)地或組合地使用下列物質(zhì)1.表兒茶素(EC)2.表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)3.來自綠茶的DMS0提取物4.突變的波形蛋白1.4mg/ml5.突變的波形蛋白0.7mg/ml6.瓜氨酸化的波形蛋白1.5mg/ml。為了制備來自綠茶的提取物，用10ml80%DMS0覆蓋5g任何可商購(gòu)獲得的茶并攪拌過夜。以13000rpm離心溶液10分鐘，并將其定義為茶提取物。與上面的固體物質(zhì)1、2和4至6相反，使用10jil/ml該制備的茶提取物。在ELISA中分析在物質(zhì)存在和不存在的情況下的抗體結(jié)合，為此類似于實(shí)施例2來準(zhǔn)備微量滴定板。以1:100至1:400的稀釋度使用RA患者的不同的血清。通過將10Gjul稀釋的血清與指定的物質(zhì)或茶溶液預(yù)溫育IO分鐘來誘導(dǎo)抗體結(jié)合的阻斷。然后，通過將100jil血清-物質(zhì)混合物轉(zhuǎn)移至給定微量滴定板的孔中來分析剩下的交叉反應(yīng)。根據(jù)常規(guī)的ELISA實(shí)施方案，借助于綴合有HRP的抗人IgG來檢測(cè)結(jié)合的抗體。在圖3中，舉例描述了使用患者血清號(hào)400725而獲得的結(jié)果。在圖4顯示了來自綠茶的提取物對(duì)于來自RA患者的自身抗體(針對(duì)突變波形蛋白的抗體)的抑制的特異性。實(shí)施例8:在體內(nèi)阻斷自身抗體復(fù)合物的形成在口服攝入的情況下綠茶的兒茶素的口部吸收是非常低的，從而當(dāng)正常飲茶時(shí)可能只獲得最小的血清濃度(Zhu等人，Oralabsorptionandbioavailabilityofteacatechins.PlantaMedica66(2000)444-7;還參見Schrader等人，BioverfiigbarkeitverschiedenerTee-CatechineimPlasmainAbhSngigkeitvonderDarreichungsform.Proc.Germ.Nutr.Soc.3(2001)36)。因此，將我們制備的茶提取物(參見實(shí)施例7)冷凍干燥，并用可可油或鮭魚油重構(gòu)。在給大鼠口服施用從5g綠茶制備的提取物(5g/kg體重)后，每半小時(shí)采集血液并采用HPLC和GC/MC進(jìn)行分析。在大鼠中，于攝入后大約2小時(shí)，可以測(cè)量到75ng/mlEC和EGCG(提取物質(zhì)量的5-13%)以及大約245jug/mlEGCG(至提取物中50%的含量)的最大血漿濃度。在為期l個(gè)月的研究期內(nèi)，在這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未出現(xiàn)毒性作用。若將這些結(jié)果轉(zhuǎn)移至人，那么能夠得出，使用該劑型獲得這樣的茶成分(尤其是兒茶素)的血漿濃度，該濃度可以使自身抗體復(fù)合物的形成能夠被完全阻斷。實(shí)施例9:綠茶提取物的體外功效分別以每kg體重10和100mg的濃度腹膜外施用綠茶提取物在關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型(圖5:測(cè)定在施用佐劑后的爪腫脹)中顯示出顯著的陽(yáng)性效果。圖6至8顯示了結(jié)果。權(quán)利要求1.來源于具有SEQIDNo.1的天然波形蛋白的多肽，其特征在于，與天然序列相比，所述多肽包含至少一個(gè)額外的精氨酸殘基。2.權(quán)利要求1的多肽，其特征在于，所述多肽在位置16、17、19、41、58、59、60、68、76、140、142、147、363、406或452中的至少一個(gè)位置上具有額外的精氨酸殘基。3.權(quán)利要求2的多肽，其特征在于，所述多肽在所述位置中的至少兩個(gè)位置上具有額外的精氨酸殘基。4.權(quán)利要求l的多肽，其特征在于，與天然序列相比，所述多肽在位置3、20、33、36、37、94、165、361、399或426中的至少一個(gè)位置上具有額外的亮氨酸殘基。5.權(quán)利要求4的多肽，其特征在于，所述多肽在所述位置中的至少兩個(gè)位置上具有額外的亮氨酸殘基。6.權(quán)利要求l的多肽，其特征在于，與天然序列相比，所述多肽在位置21、41、43、50、54、62、64或89中的至少一個(gè)位置上具有額外的脯氨酸殘基。7.權(quán)利要求6的多肽，其特征在于，所述多肽在所述位置中的至少兩個(gè)位置上具有額外的脯氨酸殘基。8.權(quán)利要求l的多肽，其特征在于，與天然序列相比，所述多肽在位置24、35或99中的至少一個(gè)位置上具有額外的蘇氨酸殘基。9.權(quán)利要求8的多肽，其特征在于，所述多肽在所述位置中的至少兩個(gè)位置上具有額外的蘇氨酸殘基。10.權(quán)利要求l的多肽，其特征在于，與天然序列相比，所述多肽在位置25、39、42、49、55或67中的至少一個(gè)位置上具有額外的酪氨酸殘基。11.權(quán)利要求10的多肽，其特征在于，所述多肽在所述位置中的至少兩個(gè)位置上具有額外的酪氨酸殘基。12.權(quán)利要求l的多肽，其特征在于，至少一個(gè)精氨酸殘基作為瓜氨酸殘基存在。13.權(quán)利要求12的多肽，其特征在于，所述多肽在位置4、12、23、28、36、45、50、64、71、100、320、364或378中的至少一個(gè)位置上具有瓜氨酸殘基。14.權(quán)利要求13的多肽，其特征在于，所述多肽在所述位置中的至少兩個(gè)位置上具有瓜氨酸殘基。15.由來源于具有SEQIDNo.1的天然波形蛋白的至少6個(gè)氨基酸組成的片段，其特征在于，所述片段包含至少一個(gè)具有至少一個(gè)額外的精氨酸殘基的區(qū)域，并且展示出對(duì)風(fēng)濕病相關(guān)自身抗體的反應(yīng)性。16.權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的多肽或片段的肽衍生物。17.權(quán)利要求16的肽衍生物，其特征在于，所述肽衍生物選自逆或/和反多肽和環(huán)肽。18.診斷劑，其特征在于，所述診斷劑包含權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)之中定義的多肽或肽衍生物。19.用于檢測(cè)風(fēng)濕性疾病的診斷試劑盒，其特征在于，所述診斷試劑盒包含權(quán)利要求18中定義的診斷劑。20.權(quán)利要求19的診斷試劑盒，其特征在于，所述診斷試劑盒用于檢測(cè)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。21.權(quán)利要求19或20的診斷試劑盒，其特征在于，所述栽體是DNA、RNA、醫(yī)藥學(xué)相容性聚合物、合成的生物聚合物或蛋白質(zhì)。22.用于風(fēng)濕性疾病的體外檢測(cè)的方法，在所述方法中，測(cè)定體液中自身抗體的濃度，并任選地將所述濃度用于所述疾病的診斷、分類和嚴(yán)重度評(píng)價(jià)，其特征在于，使用權(quán)利要求18中定義的診斷劑或者權(quán)利要求19和20中任一項(xiàng)之中定義的診斷試劑盒。23.權(quán)利要求22的方法，其特征在于，所述方法用于檢測(cè)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。24.藥物，其特征在于，所述藥物包含權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)之中定義的多肽或肽衍生物。25.權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)之中定義的多肽或肽衍生物在制備用于預(yù)防和/或治療風(fēng)濕性疾病的藥物中的用途，26.權(quán)利要求25的用途，其特征在于，所述風(fēng)濕性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。27.蛋白質(zhì)BF0786或/和BF0713在制備用于預(yù)防和/或治療風(fēng)濕性疾病特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。28.蛋白質(zhì)BF0786或/和BF0713作為用于檢測(cè)風(fēng)濕性疾病特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷試劑的用途。29.權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)之中定義的多肽或肽衍生物的用途，的阻斷性天然物質(zhì)和/或化學(xué)物質(zhì)。30.表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)用于預(yù)防或/和治療風(fēng)濕性疾病特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的用途。31.綠茶提取物用于預(yù)防或/和治療風(fēng)濕性疾病特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的用途。32.權(quán)利要求31的用途，其特征在于，使用有機(jī)提取物或有機(jī)-水提取物，或者可從這樣的提取物中獲得的產(chǎn)品。33.權(quán)利要求要求31或32的用途，其特征在于，所述提取物含有表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)作為活性成分。全文摘要本發(fā)明涉及與風(fēng)濕病相關(guān)抗體反應(yīng)的多肽。本發(fā)明還涉及包含這些多肽之一的診斷劑，包含所述診斷劑的診斷試劑盒，以及用于體外檢測(cè)風(fēng)濕性疾病的方法。此外，本發(fā)明還涉及包含這些多肽之一的藥物，以及所述多肽在制備用于預(yù)防和/或治療風(fēng)濕性疾病的藥物中的用途。文檔編號(hào)C07K14/47GK101282989SQ200680031202公開日2008年10月8日申請(qǐng)日期2006年6月27日優(yōu)先權(quán)日2005年6月27日發(fā)明者H·邦,W·貝格申請(qǐng)人:Orgen技術(shù)診斷有限公司