專利名稱：硫普羅寧鉀及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及硫普羅寧的鉀鹽化合物及其
制備方法和其在醫(yī)藥上的應用。
背景技術：
硫普羅寧(英文名Tiopronin，化學名巰基丙酰甘氨酸)為一 種代謝改善解毒劑，其分子式C5H9N03S，分子量163.19，結構 式如下
<formula>formula see original document page 4</formula>硫普羅寧主要用于急、慢性肝病的肝功能改善。目前市場上已有 硫普羅寧的口服制劑，凍干粉針和水針注射劑。硫普羅寧呈強酸性， 現(xiàn)有制劑多是將其配成中性使用。例如硫普羅寧凍干粉針劑均配以專 用溶媒碳酸氫鈉水溶液。臨床使用時用碳酸氫鈉水溶液將硫普羅寧溶 解后注射使用。操作過程繁瑣，且在使用過程中易染菌。亦有文獻報 道硫普羅寧在水相中由酸性被堿中和到中性的過程中很易分解產(chǎn)生 大量的副產(chǎn)物，對人體造成傷害，增加了臨床使用的危險性。
肝病患者并發(fā)低血鉀癥相當常見，嚴重肝病時低鉀血癥對病人威 脅甚大，隨病情加重，缺鉀缺鎂也更加嚴重，可成為致死的重要原因 之一。因此本發(fā)明人研究將硫普羅寧在體外有機溶液中進行成鹽反 應，制備成硫普羅寧鉀，既可以避免分解物進入體內(nèi)或在體內(nèi)產(chǎn)生分 解物進而引起毒副反應，又可以增加肝病患者鉀鹽的補充，調(diào)整肝炎 患者的電解質(zhì)平衡紊亂
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術問題在于研究設計硫普羅寧的的鉀鹽化 合物。
本發(fā)明提供了一種硫普羅寧的鉀鹽化合物——硫普羅寧鉀。 本發(fā)明提供的硫普羅寧的鉀鹽化合物，具有以下分子結構式
<formula>formula see original document page 5</formula>分子式C5H8N03SK。
應當理解，本發(fā)明硫普羅寧鉀在制備過程中，為保持特有晶型形 狀，會含有一定量的水分子，因此本發(fā)明硫普羅寧鉀還包括其結晶水 合物，其分子結構式如下
—CH3~CH— CONH— CH2COOK~l . yW 匕 SH
分子式C5H8N03SK xH20，其中x為每分子硫普羅寧鉀所含結 晶水的個數(shù)，x可以是整數(shù)，也可以是小數(shù)，x的取值范圍為0.5 5。
本發(fā)明的另一個目的是增加肝病患者鉀鹽的補充，調(diào)整肝炎患者 的電解質(zhì)平衡紊亂。肝病患者并發(fā)低血鉀癥相當常見，嚴重肝病時低 鉀血癥對病人威脅甚大，隨病情加重，缺鉀缺鎂也更加嚴重，可成為 致死的重要原因之一。肝病患者多采用注射、口服、肛注氯化鉀的方 法補充流失的鉀鹽。肝病患者發(fā)生低血鉀的主要原因為(1)總熱 量攝入不足；(2)長期食欲不振；(3)肝病腹水時，常伴有繼發(fā)性 醛固酮增多癥，尿鉀排出增多，加之重癥肝炎患者利尿劑的應用，更 加重了鉀的排泄；(4)應用高滲葡萄糖液也可加強利尿而造成排鉀。
本發(fā)明另一個目的是提供一種制備硫普羅寧鉀的方法，該方法具 有簡便、成本低廉、質(zhì)量穩(wěn)定等特點。
本發(fā)明的硫普羅寧鉀是由硫普羅寧與含鉀無機堿(如氫氧化鉀， 碳酸氫鉀等)在有機溶劑(如甲醇或乙醇等)中酸堿成鹽，假如乙酸 乙脂、丙酮或三氯甲烷等沉淀劑析出，便可制得硫普羅寧鉀；其中可 以選擇性地輔以巰基保護劑。
本發(fā)明的硫普羅寧鉀的制備方法具體包括下列步驟
1. 稱取硫普羅寧，加入有機溶劑中，加入巰基保護劑攪拌。
2. 稱取含鉀無機堿加入有機溶劑中；
3. 攪拌下反應，然后，將反應瓶移入水浴中，攪拌1小時。抽濾， 濾液加入沉淀劑，充分振搖，使混合均勻；
4. 待反應液中出現(xiàn)大量白色沉淀，抽濾，濾餅干燥，得硫普羅寧 鉀。
本發(fā)明又一個目的是將本發(fā)明的硫普羅寧鉀作為原料藥，用于制 備藥劑學上的口服制劑、注射劑，以供臨床上使用。
本發(fā)明所提供的硫普羅寧鉀具有純度高、穩(wěn)定性好、藥用效果佳 等特點，相比硫普羅寧而言，通過補充肝病患者一定量的鉀鹽可以預 防并調(diào)整肝病患者的電解質(zhì)平衡，應具有更好的治療效果。本發(fā)明所 提供的硫普羅寧鉀是一種理想的原料藥，以本發(fā)明硫普羅寧鉀為活性 成分，以及含有一種或多種藥學上可接受的載體，按本領域已知方法 制備，可用于制備藥劑學上使用的片劑、膠囊劑、溶液劑、注射劑等， 以滿足臨床使用上的各種需要。
具體實施例方式
通過下面的實施例來對硫普羅寧鉀作進一步的具體說明，但并不 表示實施例對本發(fā)明的限制。
實施例一.硫普羅寧鉀及其制備方法
稱取硫普羅寧99.88g (0.612mol),置于三口燒瓶中，加入280ml 分析純甲醇，15。C水浴，加入巰基保護劑2-巰基乙醇l.Og，攪拌20
分鐘。稱取NaOH28.02g，分4次加入甲醇液中(每次加入7g)，每 次間隔1.5小時；第4次加入NaOH后，繼續(xù)在15。C水浴中攪拌下反 應1小時。然后，將反應瓶移入25"C水浴中，攪拌1小時。抽濾， 濾液加入800ml乙酸乙脂中，充分振搖，使混合均勻；待反應液中出 現(xiàn)大量白色沉淀，抽濾，濾餅于80'C干燥，得硫普羅寧鉀87.71g， 收率71.20%。
元素分析結果(％): C29.69， H3.98， N6.81， K19.38，理論值(％): C29.83， H4.01， N6.96， K19.42，元素分析值與理論值一致。
核磁共振分析H^NMR S (ppm) (400MHZ，DMSO) :1.30(3H， 雙重峰)，2.47 (1H，雙重峰)，3.38 (2H，雙重峰)，3.58 (1H，多 重峰)，7.61 (1H，單峰)。
實施例二.硫普羅寧鉀結晶水合物及其制備方法
取硫普羅寧99.92g (0.612mol)，置于三口燒瓶中，加入200ml 分析純異丁醇，15。C水浴，攪拌20分鐘。稱取2-乙基己醇鉀118g， 分4次加入異丁醇液中(每次加入29.5g)，每次間隔1.5小時；第4 次加入2-乙基己醇鉀后，繼續(xù)在15-C水浴中攪拌下反應1小時。然 后，將反應瓶移入25"C水浴中，攪拌1小時。抽濾，濾液加入800ml 水，充分振搖，使混合均勻；待反應液中出現(xiàn)大量白色沉淀，抽濾， 濾餅采用真空干燥法，6(TC干燥5小時，得類白色固體96.53g，收率 71.92%。經(jīng)熱失重和差熱分析含有一分子結晶水，即為硫普羅寧鉀一 水合物，分子式C5H8N03SK H20，元素分析結果(％): C27.35, H4.52, N6.34, K17.79,理論值(%): C27.38, H4.60, N6.39, K17.83,
元素分析值與理論值一致。
核磁共振分析H"-NMR譜與實施例一相同。 實施例三.硫普羅寧鉀片劑的制備
取實施例一中制備的硫普羅寧鉀123克，加入適量載體輔料(如 淀粉、乳糖、甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、聚維酮、硬脂酸鎂等)， 濕法制粒、烘干、用壓片機壓片，每片規(guī)格100mg(以硫普羅寧計算)， 供口服使用。
實施例四.硫普羅寧鉀膠囊的制備
取實施例一中制備的硫普羅寧鉀123克，加入適量載體輔料(如 淀粉、乳糖、甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、聚維酮、硬脂酸鎂等)， 濕法制粒、烘干整粒后、裝入空心膠囊中，每粒膠囊規(guī)格100mg(以 硫普羅寧計算)，供口服使用。 實施例五.硫普羅寧鉀腸溶片的制備
取實施例一中制備的硫普羅寧鉀123克，加入適量載體輔料(如 淀粉、乳糖、甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、聚維酮、硬脂酸鎂等)， 濕法制粒、烘干、用壓片機壓片，每片規(guī)格100mg(以硫普羅寧計算)， 腸溶包衣后，供口服使用。(腸溶包衣材料可選用卡樂康公司歐巴代 OY-P-7171)
實施例六.硫普羅寧鉀注射用凍干粉的制備
取實施例一中制備的硫普羅寧鉀123克，采用甘露醇、乳糖等作 為支撐劑，注射用水溶解后定容，除菌過濾，灌裝至西林瓶中，冷凍 干燥，即可制得硫普羅寧鉀注射用凍干粉，每瓶含硫普羅寧鉀100mg (以硫普羅寧計算)。 實施例七.硫普羅寧鉀注射液的制備
取實施例一中制備的硫普羅寧鉀123克，注射用水溶解，加入抗 氧劑，螯合劑，緩沖劑調(diào)節(jié)pH為7.5后定容，除菌過濾，灌裝安瓿 瓶中，即可制得硫普羅寧鉀注射液，每支含硫普羅寧鉀100mg (以硫 普羅寧計算)。
權利要求
1. 一種硫普羅寧的鉀鹽化合物，其化學名稱為N-(2-巰基丙?；?甘氨酸鉀，具有以下分子結構式id="icf0001" file="A2006101477340002C1.gif" wi="64" he="13" top= "49" left = "62" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2. 根據(jù)權利要求1所述的硫普羅寧鉀還包括其結晶水合物，其分子 結構式如下<formula>see original document page 2</formula>其中x為每分子硫普羅寧鉀所含結晶水的個數(shù)，x為0.5 5的小數(shù) 或整數(shù)。
3. —種制備硫普羅寧鉀的方法，其特征在于該方法將硫普羅寧與含 鉀無機堿在有機溶劑中進行酸堿成鹽反應，反應結束后加入沉淀 劑進行沉淀析出，過濾、干燥，制得硫普羅寧鉀。
4. 根據(jù)權利要求3所述的硫普羅寧鉀的制備方法，其特征在于硫普 羅寧與含鉀無機堿的反應過程中加入巰基保護劑。
5. 根據(jù)權利要求4的方法，其中所用巰基保護劑選自2-巰基乙醇、乙二硫醇、二硫蘇糖醇或苯酚中的一種或多種；其中硫普羅寧和 巰基保護劑的重量比為10-1000: 1。
6. 根據(jù)權利要求3所述的硫普羅寧鉀的制備方法，其特征在于其中的有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或異丁醇中的一種或多種， 優(yōu)選甲醇。
7. 根據(jù)權利要求3所述的硫普羅寧鉀的制備方法，其特征在于其中的含鉀無機堿選自氫氧化鉀，碳酸氫鉀，碳酸鉀，磷酸鉀，乙酸 鉀，2-乙基己醇鉀中的一種或多種，優(yōu)選氫氧化鉀；其中硫普羅寧和含鉀無機堿的重量比為1-100: 1。
8. 根據(jù)權利要求3所述的硫普羅寧鉀的制備方法，其特征在于其中 所用的沉淀劑選自乙酸乙脂、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、水中 的一種或多種，優(yōu)選乙酸乙脂。
9. 權利要求1或2所述的硫普羅寧鉀作為活性成份，用于制備治療 肝病的片劑、膠囊劑、溶液劑或注射劑。
全文摘要
本發(fā)明具體涉及一種用于治療急、慢性肝病的藥物硫普羅寧鉀以及制備方法和其在醫(yī)藥上的應用。將硫普羅寧制成鉀鹽，可增加肝病患者鉀鹽的補充，調(diào)整肝炎患者的電解質(zhì)平衡紊亂。該制備方法為將硫普羅寧與含鉀無機堿在有機溶劑中進行酸堿成鹽反應，反應過程中輔以巰基保護基，反應結束在體系中加入沉淀劑進行沉淀析出，過濾、干燥，便可制得硫普羅寧鉀。
文檔編號C07C319/12GK101205206SQ20061014773
公開日2008年6月25日 申請日期2006年12月22日 優(yōu)先權日2006年12月22日
發(fā)明者屠永銳, 莊蘇靜 申請人:常州市第四制藥廠有限公司