專利名稱：一種核醫(yī)學顯像劑配體的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種核醫(yī)學顯像劑配體的合成方法，特別是2β-[N-[2-[N-(2-巰基乙基)]氨基乙基]-N-(2-巰基乙基)氨基甲基]-3β-(4-氯苯基)托烷)(以下簡稱Trodat-1)的合成方法。

背景技術：
1996年Kung等首先報道了99Tcm-Trodat-1用于多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白顯像，受到國內(nèi)外學者重視，國內(nèi)方平等人于1999年也制備了99Tcm-Trodat-1(方平吳春英陳正平等，《中華核醫(yī)學雜志》，1999，19第244-247頁)。近年來，國內(nèi)外均進行了大量的99Tcm-Trodat-1臨床實驗，它是全世界第一個成功用于人腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白顯像的锝標記受體藥物，在帕金森病、注意力缺陷-多動障礙病、老年癡呆癥、亨廷頓(Huntington)病、馬查多-約瑟夫病等多種病癥都有著廣泛的臨床應用研究。
99Tcm-Troda t-1的制備關鍵之一是配體Trodat-1的合成，根據(jù)文獻合成方法，要經(jīng)過以下步驟 1).2-(4-甲氧基芐基硫基)乙胺(2-(4-Methoxy-benzylsulfanyl)-ethylamine)的合成
2).2-氯-N-2-(4-甲氧基芐基-(乙酰胺基乙基)硫醚2-chloro-N-{2-[(4-methoxybenzyl)thio]ethyl}acetamide)的合成
3).(R)-(一)-脫水芽子堿甲酯(R)-(-)-anhydroecgonine methyl ester的合成
4).3β-(4-氯苯基)-2β-甲氧羰基-托烷3β-(4-chlorophenyl)-2β-Carbomethoxy-tropane的合成
5).2β-羧基-3β-(4-氯苯基)托烷鹽酸鹽3β-(4-Chlorophenyl)tropane-2β-carboxylic acid的合成
6).2β-[N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]乙基]氨基甲酰]-3β(4-氯苯基)托烷(2-{[3beta-(4-Chloro-phenyl)-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2beta-ylmethyl]-[2-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-ethyl]-amino}-N-[2-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-ethyl]-acetamide)的合成
7).2β-[N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]乙基]氨基甲基]-3β(4-氯苯基)托烷(3beta-(4-Chloro-phenyl)-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2beta-ylmethyl)-[2-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-ethyl]-amine)的合成
8).2β-[N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]乙基]-N-[[N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]乙基]氨基]甲酰甲基]氨基甲基]-3β-(4-氯苯基)托烷(2-{[3beta-(4-Chloro-phenyl)-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2beta-ylmethyl]-[2-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-ethyl]-amino}-N-[2-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-ethyl]-acetamide)的合成
9).2β-[N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]乙基]-N-[[N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]乙基]氨基]乙基]氨基甲基]-3β-(4-氯苯基)托烷(N-[3beta-(4-Chloro-phenyl)-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2beta-ylmethyl]-N，N′-bis-[2-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-ethyl]-ethane-1，2-diamine)的合成
10).2β-[N-[2-[N-(2-巰基乙基)]氨基乙基]N-(2-巰基乙基)氨基甲基]-3β-(4-氯苯基)托烷(為Trodat-1)的合成。

現(xiàn)有技術是以可卡因為起始原料，采用的合成路線為線型合成方式，依次經(jīng)過水解，脫水，甲酯化，格氏加成，酯水解，酰氯化，酰胺化，酰胺還原，烷基化，酰胺還原，巰基脫保護等多步反應。貴重原料(鹽酸可卡因、格氏試劑)集中于前兩步，第二步格氏加成反應后利用硅膠柱分離非對映異構體，分離十分困難，實際操作中經(jīng)過五次重復柱分離也僅能達到20％的產(chǎn)率。Trodat-1的合成路線很長，反應條件苛刻，多為絕對無水反應(合成過程中需要絕對甲醇、絕對乙醇、絕對二氯甲烷、絕對四氫呋喃、絕對乙醚等)；分離方法又多采用硅膠柱分離法，隨著反應量的降低，操作量降低，柱吸附帶來的損失越來越大，操作難度也加大。
綜上所述，現(xiàn)有的Trodat-1合成技術的合成難度高，反應路線很長，導致合成風險大，產(chǎn)率很低，只有0.5％；因此成本高，國內(nèi)市場價格十分昂貴(每毫克為五千～一萬元人民幣)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種合成難度低、產(chǎn)率高、生產(chǎn)成本低的核醫(yī)學顯像劑配體的合成方法。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取以下技術方案 一種核醫(yī)學顯像劑配體的合成方法，其步驟如下 (1)(R)-(一)-脫水芽子堿甲酯((R)-(-)-anhydroecgoninemethylester)的合成
可卡因(cocaine)與0.8N的HCl混合，回流過夜；將反應混合物冷卻至室溫，并以無水乙醚萃取，將水層濃縮至干，得到淡黃色固體；向固體中加入過量的POCl3，加熱回流2小時；減壓蒸去過量的POCl3，用冰-丙酮浴將殘余物急速冷卻，加入甲醇；將混合物緩緩加熱至室溫，在攪拌下，減壓蒸去甲醇；殘余物加入水，用氨水使之堿化，NaCl使之飽和，用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干；用硅膠柱純化，得到產(chǎn)品； (2)3β-(4-氯苯基)-2β-甲氧羰基-托烷3β-(4-chlorophenyl)-2β-Carbomethoxy-tropane合成
(R)-(一)-脫水芽子堿甲酯(8-Methyl-8-aza-bicyclo[3，2，1]oct-2-ene-2-carboxylic acid methyl ester)溶于乙醚，冷卻到-70℃，在氮氣保護下，機械攪拌，緩慢滴加4-氯苯基溴化鎂；將得到的懸浮物在-60℃下攪拌1.5小時，再冷卻到-70℃，滴加三氟乙酸；滴加1N的鹽酸，隨后加入水，分離出醚層，水層用乙醚洗滌；用濃氨水將水層調(diào)至堿性，所得的沉淀用乙醚萃取多次；合并乙醚相，無水硫酸鈉干燥，真空中濃縮，得到白色晶體，硅膠柱分離，得到白色固體； (3)2β-羧基-3β-(4-氯苯基)托烷鹽酸鹽 3β-(4-Chlorophenyl)tropane-2β-carboxylic acid的合成合成
將3β-(4-氯苯基)-2β-甲氧羰基-托烷3β-(4-chlorophenyl)-2β-Carbomethoxy-tropane懸浮于1N的鹽酸中，加熱回流12小時，真空濃縮得到粘稠的油狀物；加入丙酮，真空濃縮；將得到的白色近似固體的物質(zhì)懸浮于干燥的乙醚中，真空濃縮得到白色的起泡的固體，60℃下真空干燥2小時，備用； (4)聯(lián)結反應
三口燒瓶中，加入上步所得產(chǎn)品，溶于無水CH2Cl2(經(jīng)CaH2隔濕重蒸)，滴入過量的草酰氯的二氯甲烷溶液，加熱回流反應，歷經(jīng)一個小時，停止加熱；冷卻，除去溶劑以及沒有反應完全的草酰氯，得到泡沫狀固體；再加入少量的二氯甲烷溶解燒瓶中固體，溶有N2S2以及等摩爾用量的三乙胺的二氯甲烷溶液加入恒壓漏斗中，氮氣保護下，緩慢滴加到反應瓶中；加料用時1小時，整個過程使用冰鹽浴冷卻，體系溫度控制在-17℃～-10℃，然后溫度恢復到室溫過夜，整個反應時間約12小時；停止反應，反應液用去離子水洗滌兩次，并使用二氯甲烷進行反萃，合并二氯甲烷相，使用無水硫酸鈉干燥，硅膠柱分離得到產(chǎn)物，為淡黃色油狀物； (5)還原反應
50mL三口燒瓶中，將上一步所得產(chǎn)物溶于四氫呋喃(THF)，氮氣保護下滴加1M的硼烷THF溶液，加熱回流過夜，然后停止反應，滴加1N的鹽酸，直到不再產(chǎn)生氣泡；減壓除去溶劑，向殘余物加1N的鹽酸，煮沸30min，冷卻到室溫，以氨水中和，得到的沉淀用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，硅膠色譜純化，得到油狀物； (6)脫保護基反應
將上一步所得的油狀物于室溫、氮氣保護下溶于三氟乙酸，苯甲醚，冷卻到0℃，滴加甲烷磺酸，氮氣保護室溫攪拌1小時，真空濃縮除去三氟乙酸；0℃下緩慢加入水，將水層以乙醚洗滌，用碳酸氫鈉將水層中和，產(chǎn)生的沉淀用二氯甲烷多次萃取，合并二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得到油狀物；油狀物中加入沸騰的乙醚，于0℃下加入干燥的氯化氫氣體，出現(xiàn)白色絮狀沉淀，過濾出形成的固體，真空干燥，得最終產(chǎn)品。
一種優(yōu)選技術方案，其特征在于所述步驟(4)中所用N2S2的結構如下。


或
一種優(yōu)選技術方案，其特征在于所述步驟(4)中所用N2S2的制備步驟如下 (a)2-(4-甲氧基芐基硫基)乙胺 (2-(4-Methoxy-benzylsulfanyl)-ethylamine)的合成
(b)2-氯-N-2-(4-甲氧基芐基-(乙酰胺基乙基)硫醚(2-chloro-N-{2-[(4-methoxybenzyl)thio]ethyl}acetamide)的合成
(c)N2S2制備。

一種優(yōu)選技術方案，其特征在于所述步驟(4)中所用N2S2的制備步驟如下 (a)2-(4-甲氧基芐基硫基)乙胺 (2-(4-Methoxy-benzylsulfanyl)-ethylamine)的合成
(b)N2S2制備。

本發(fā)明采用收斂法，通過合成大的中間體(N2S2)，將合成中瓶頸步驟(第二步)之后的五步反應減少到三步反應，而且避開產(chǎn)率較低的反應，最終產(chǎn)率提高到原來的八倍；而實際操作中，考慮到操作量也基本有一個量級的增加，柱分離收率所受影響較小，實際產(chǎn)率增加的倍數(shù)更高，大約可有一個量級的提高。
下面通過具體實施方式
對本發(fā)明做進一步說明，但并不意味著對本發(fā)明保護范圍的限制。

具體實施例方式 實施例1 一種核醫(yī)學顯像劑配體Trodat-1的合成方法，其步驟如下 1)2-(4-甲氧基芐基硫基)乙胺 (2-(4-Methoxy-benzylsulfanyl)-ethylamine)的合成
反應式如上所示。將2-氨基乙硫醇鹽酸鹽5.7g(0.05mol)溶于250mL乙醇，攪拌、氮氣保護下滴加乙醇鈉(NaOEt 0.1mol)的乙醇(EtOH)溶液(2mol/L共50mL)，室溫下攪拌30min；滴加4-甲氧基氯芐7mL(0.05mol)，室溫下攪拌過夜；停止反應，減壓除去乙醇，加適量蒸餾水，CH2Cl2萃取，無水Na2SO4干燥。硅膠柱分離，收集產(chǎn)品，合并收集液，無水Na2SO4干燥；濾去干燥劑，減壓除去溶劑，得到無色液體，溶于一定量的乙醇(約100mL)，通入干燥的HCl氣體，生成大量的沉淀，加熱溶解，自然結晶。再次重結晶得到純凈的晶體約7g；晶體溶于水，加入濃氨水堿化(加入NaCl使之飽和)，用CH2Cl2萃取多次，用無水Na2SO4干燥過夜，再用CaO干燥數(shù)小時，旋去溶劑，油泵干燥數(shù)小時，然后溶于處理過的CH2Cl2(CaH2處理)，待用；產(chǎn)品為白色固體，本次產(chǎn)率約60％，大量重復實驗產(chǎn)率可達80％；產(chǎn)物核磁譜數(shù)據(jù)，1H NMR(D2O)δ(ppm)7.20～7.22(d，2H，C6H2)，6.85～6.86(d，2H，C6H2)，3.69(s，3H，OCH3)，3.64(s，2H，φ-CH2)，2.95～2.98(t，2H，SCH2)，2.59～2.62(t，2H，NHCH2)。
2)2-氯-N-2-(4-甲氧基芐基-(乙酰胺基乙基)硫醚 (2-chloro-N-(2-[(4-methoxybenzyl)thio]ethyl}acetamide)合成
反應式如上所示。將氯乙酰氯0.5mL溶于15mL二氯甲烷，氮氣保護下攪拌，冰鹽浴冷卻，滴加1.2g保護的巰基乙胺(20mLCH2Cl2溶液)，生成白色渾濁，滴加干0.56ml干燥的吡啶，體系馬上變褐色，繼續(xù)冷卻反應約1h；加水20mL，分出有機層，有機層以1N鹽酸20mL、鹽水20mL、水20mL洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得到茶色油狀物；以正己烷和乙酸乙酯作重結晶，得到茶色晶體，干燥槍干燥得產(chǎn)品1.5g；產(chǎn)率約90％；產(chǎn)品核磁譜圖數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.26～7.28(d，2H，C6H2)，6.88～6.89(d，2H，C6H2)，4.07(s，2H，COCH2Cl)，3.83(s，3H，OCH3)，3.72(s，2H，φ-CH2)，3.44～3.48(m，2H，SCH2)，2.60～2.63(t，2H，NHCH2)。
3)N2S2制備
反應式如上所示。三口燒瓶中加入等摩爾用量的上式兩種原料，然后再加入等摩爾量的三乙胺，在二氯甲烷中回流反應5h，停止反應。冷卻下加入去離子水反復洗滌，并使用二氯甲烷進行反萃，合并二氯甲烷相，使用無水硫酸鈉作為干燥劑，硅膠柱分離，產(chǎn)物為淡棕色油狀物，產(chǎn)率為71％；產(chǎn)品核磁譜圖數(shù)據(jù)，1H NMR(CDCl3)δ(ppm)，7.60(1H，CONH)，7.23～7.26(m，4H，2C6H2)，6.86～6.88(m，4H，2C6H2)，3.82(s，3H，OCH3)，3.81(s，3H，OCH3)，3.70(s，2H，SCH2φ)，3.69(s，2H，SCH2φ)，3.43～3.47(q，2H)，3.24(s，2H)，2.74～2.77(t，2H)，2.56～2.60(m，4H)。
4)(R)-(一)-脫水芽子堿甲酯((R)-(-)-anhydroecgonine methylester)合成
反應式如上所示；(-)可卡因(cocaine)15.0g(0.049mol)，與200mL 0.8N的HCl混合，回流過夜。將反應混合物冷卻至室溫，并以200mL無水乙醚萃取，棄去乙醚層，將水層濃縮至干，得到淡黃色固體；向固體中加入過量的POCl3，加熱回流2h。減壓蒸去過量的POCl3，用干冰-丙酮浴將殘余物急速冷卻，加入甲醇60mL；將混合物緩緩加熱至室溫，在攪拌下，減壓蒸去甲醇；殘余物加入水100mL，用氨水使之堿化，NaCl使之飽和，用二氯甲烷3×100mL萃取，合并二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干；用硅膠柱純化，得到產(chǎn)品6.0g，產(chǎn)率67％，輕油狀；產(chǎn)品核磁譜圖數(shù)據(jù)，1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.45～1.49(m，1H)，1.79～1.83(m，2H)，2.08～2.18(m，2H)，2.31(s，3H)，2.57～2.61(d，1H)，3.20～3.22(m，1H)，3.71(s，3H)，3.74～3.75(d，1H)，6.79(m，1H)；MS m/z 181(M+)；IR 1711cm-1(C＝O)。
5)3β-(4-氯苯基)-2β-甲氧羰基-托烷 3β-(4-chlorophenyl)-2β-Carbomethoxy-tropane合成
反應式如上所示。(R)-(一)-脫水芽子堿甲酯((R)-(-)-anhydroecgoninemethyl ester)9.2g(0.05mol)，溶于400mL乙醚，冷卻到-70℃，在氮氣保護下，機械攪拌，緩慢滴加4-氯苯基溴化鎂108mL(0.1mol)。將得到的懸浮物在-60℃下攪拌1.5小時，再冷卻到-70℃，滴加三氟乙酸11.6mL，其間體系溫度低于-60℃；滴加1N的鹽酸50mL，其間體系溫度低于-60℃；隨后加入200mL水，分離出醚層，水層用200mL乙醚洗滌；用濃氨水將水層調(diào)至堿性，所得的沉淀用乙醚萃取多次，約600mL；合并乙醚相，無水硫酸鈉干燥，真空中濃縮，得到白色晶體(帶有黃色雜質(zhì))，以正己烷∶乙酸乙酯∶二乙胺＝50∶47∶3展開體系硅膠柱分離，得到白色固體4.6g，產(chǎn)率30％；產(chǎn)品核磁譜圖數(shù)據(jù)，1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.63～1.76(m，3H)，2.13～2.14(m，1H)，2.22～2.24(m，1H)，2.25(s，3H)，2.57～2.58(m，1H)，2.89～2.90(m，1H)，2.97～2.99(m，1H)，3.39～3.40(m，1H)，3.53(s，3H)，3.58～3.59(d，1H)，7.20～7.29(q，4H)。
6)2β-羧基-3β-(4-氯苯基)托烷鹽酸鹽 3β-(4-Chlorophenyl)tropane-2β-carboxylic acid的合成
反應式如上所示；將3β-(4-氯苯基)-2β-甲氧羰基-托烷1.0g懸浮于1N的鹽酸30mL中，加熱回流12小時，真空濃縮得到粘稠的油狀物；加入20mL丙酮，真空濃縮，此過程重復兩次。將得到的白色近似固體的物質(zhì)懸浮于干燥的乙醚50mL中，真空濃縮得到白色的起泡的固體，60℃下真空干燥2小時，備用。
7)聯(lián)結反應
聯(lián)結反應式如上所示；50mL三口燒瓶中，加入步驟6)所得產(chǎn)品1.1g，溶于10mL無水CH2Cl2(經(jīng)CaH2隔濕重蒸)，滴入過量的草酰氯1mL的二氯甲烷溶液，加熱回流反應；一個小時后停止加熱；冷卻，水泵抽去溶劑以及沒有反應完全的草酰氯，然后在油泵上進一步抽干，最后得到泡沫狀固體；再加入少量的二氯甲烷溶解燒瓶中固體，溶有N2S2原料(1.5g溶于30mL二氯甲烷中)以及等摩爾用量的三乙胺的二氯甲烷溶液加入恒壓漏斗中，氮氣保護下，緩慢滴加到反應瓶中；加料用時1h，整個過程使用冰鹽浴冷卻，體系溫度控制在-17℃～-10℃，然后溫度恢復到室溫過夜，整個反應時間約12h；停止反應，反應液用去離子水洗滌兩次，并使用二氯甲烷進行反萃，合并二氯甲烷相，使用無水硫酸鈉干燥，硅膠柱分離得到產(chǎn)物，為淡黃色油狀物，重1.2g，產(chǎn)率50％；核磁譜圖數(shù)據(jù)，1H NMR(CDCl3)δ(ppm)，7.21～7.24(m，4H)，7.12～7.13(d，2H)，7.07～7.08(d，2H)，6.82～6.89(m，4H)，6.39(m，1H)，3.77～3.78(d，6H)，3.65～3.68(d，4H)，3.40～3.42(m，2H)，3.16～3.26(m，4H)，2.93(m，2H)，2.50～2.55(m，2H)，2.35(m，4H)，2.24(s，3H)，1.50～2.20(m，6H)。
8)還原反應
還原反應式如上所示。50mL三口燒瓶中，將上一步所得產(chǎn)物約0.2g溶于四氫呋喃(THF)，溶液為淡黃色，氮氣保護下滴加1M的硼烷THF溶液3mL(摩爾比1∶10)，加熱回流，反應約30min后黃色消失，褪為無色，繼續(xù)回流反應過夜，然后停止反應，滴加1N的鹽酸5mL，直到不再產(chǎn)生氣泡；減壓除去溶劑，向殘余物加1N的鹽酸20mL，煮沸30min，冷卻到室溫，以20mL氨水中和，得到的沉淀用二氯甲烷3×30mL萃取，無水硫酸鈉干燥，硅膠色譜純化，得到油狀物0.15g，產(chǎn)率80％；產(chǎn)品核磁譜圖數(shù)據(jù)，1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.21～7.25(m，6H，2C6H2+C6H2)，7.04～7.06(d，2H，C6H2)，6.84～6.86(m，4H，2C6H2)，3.79～3.80(d，6H，2OCH3)，3.67(s，2H，SCH2)，3.64(s，2H，SCH2)，3.36～3.39(m，1H)，3.23(m，1H)，3.03～3.07(m，1H)，2.75～2.77(d，3H)，2.57～2.60(m，2H)，2.50～2.54(m，2H)，2.37～2.44(m，3H)，2.28～2.29(m，1H)，2.22(s，3H，NCH3)，2.16～2.22(m，2H)，2.04～2.08(m，3H)，1.45～1.80(m，5H)。
9)脫保護基反應
反應式如上所示；將上一步所得的產(chǎn)物69mg于室溫、氮氣保護下溶于三氟乙酸2.1mL，苯甲醚0.031mL，冷卻到0℃，滴加甲烷磺酸0.31mL，氮氣保護室溫攪拌1小時，真空濃縮至體積剩三分之一以除去三氟乙酸；反應體系開始淡黃色(三氟乙酸的顏色)，隨著反應的進行，顏色變?yōu)槌燃t色，點板監(jiān)測反應進行，直到原料點徹底消失；0℃下緩慢加入10mL水，將渾濁的水層以乙醚3×10mL洗滌，醚層可棄去，用碳酸氫鈉將水層中和，此時體系顏色變?yōu)榈仙?，出現(xiàn)白色渾濁。產(chǎn)生的沉淀用二氯甲烷多次萃取，合并二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得到微紫色油狀物。油狀物中加入沸騰的乙醚除去不溶的紫色絮狀物，于0℃下加入干燥的氯化氫氣體，出現(xiàn)白色絮狀沉淀，過濾出形成的固體，真空干燥，先期得到約30mg，其余在保留在溶液中，需要時再一步濃縮得到晶體，總產(chǎn)率約70％～80％；產(chǎn)品核磁譜圖數(shù)據(jù)，1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.43～7.45(d，2H，C6H2)，7.32～7.34(d，2H，C6H2)，4.08～4.12(m，1H)，3.70～3.78(m，2H)，3.05～3.75(m，nH(n約為13，受溶劑峰影響，不確認))，3.04(s，3H，NCH3)，2.91～3.01(m，2H)2.40～2.80(m，6H)，2.18～2.22(m，1H)，1.90～2.05(m，1H)；產(chǎn)品質(zhì)譜數(shù)據(jù)，MS m/z 427(M+)，394(M+-SH)，392(M+-Cl)，248(M+-N2S2)。
實施例2 其余步驟與實施例1相同，不同之處僅在于N2S2的制備方法不同 本發(fā)明實施例1中，int 1和int 2均為制備Trodat-1的兩個中間體，因此直接制備，一步反應十分方便。
本實施例中，N2S2的制備為兩步法，第一步與實施例1中的步驟1)相同，其第二步驟的反應如下
可省去第二步int 2的制備；這種方法使用溴乙酰溴來取代氯乙酰氯；溴乙酰溴的反應活性遠高于氯乙酰氯；因此在制備時需要控制低溫反應，低溫反應溫度在-40℃下，需要使用干冰丙酮浴控溫。
實施例3 其它與實施例1相同，唯一不同之處在于所述N2S2中間體的結構如下
1.0g四氫噻唑溶于20ml液氨中，分次加入金屬鈉，直至溶液中藍色保持不褪去，然后加入氯化銨中止反應，室溫下使液氨揮發(fā)凈，殘余物中加入水20ml，然后用鹽酸調(diào)節(jié)pH值到1，用乙酸乙酯洗滌后，將水層濃縮至干，得到白色固體0.8g。將白色固體溶于乙醇中，冰水浴中滴加3.2ml對甲氧基芐基氯，然后滴加氫氧化鈉溶液8ml，室溫下反應得到產(chǎn)物。
與實施例1和2中所用的N2S2中間體相比，本實施例中的N2S2中間體有兩個可與酰氯反應的仲胺，有可能生成二酰胺化合物；而且為了減少二酰胺化合物，酰氟的量應等于或少于N2S2中間體，一般投料比可采用0.9∶1。
本發(fā)明采用收斂法，通過合成大的中間體N2S2，減少了主線合成步驟。尤其是將瓶頸反應后的五步反應減少到三步反應，并避開了一步產(chǎn)率很低的反應(消去了原路線中產(chǎn)率較低的第五步反應)，這些措施均有效的提高了最終反應產(chǎn)率，最終產(chǎn)率達4％?？紤]中間各步反應反應量的相應增加，將降低操作難度，降低各步柱吸附對產(chǎn)率的影響，實際操作產(chǎn)率可提高一個數(shù)量級；改進后不需要增加任何新的原料，反應也基本和原來相同，只是合成路線的巧妙改變，因此所冒風險小，改變難度??；改變后制備工藝也有所改進，反應可以暫時中止在兩個穩(wěn)定中間體上，再次制備可以從它們出發(fā)，很快的制備下一批的產(chǎn)品；制備中得到的N2S2中間體在其他放射性藥物的合成中也將有廣泛的應用；改進后的制備方法操作條件溫和，反應易于操作，產(chǎn)率更高。
權利要求
1、一種核醫(yī)學顯像劑配體的合成方法，其步驟如下
(1)(R)-(一)-脫水芽子堿甲酯的合成
(2)3β-(4-氯苯基)-2β-甲氧羰基-托烷合成
(3)2β-羧基-3β-(4-氯苯基)托烷鹽酸鹽合成
(4)聯(lián)結反應
(5)還原反應
(6)脫保護基反應。
2、根據(jù)權利要求1所述的核醫(yī)學顯像劑配體的合成方法，其特征在于
所述步驟(1)的具體步驟為可卡因(cocaine)與0.8N的HCl混合，回流過夜；將反應混合物冷卻至室溫，并以無水乙醚萃取，將水層濃縮至干，得到淡黃色固體；向固體中加入過量的POCl3，加熱回流2小時；減壓蒸去過量的POCl3，用冰-丙酮浴將殘余物急速冷卻，加入甲醇；將混合物緩緩加熱至室溫，在攪拌下，減壓蒸去甲醇；殘余物加入水，用氨水使之堿化，NaCl使之飽和，用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干；用硅膠柱純化，得到產(chǎn)品；
所述步驟(2)的具體步驟為(R)-(一)-脫水芽子堿甲酯溶于乙醚，冷卻到-70℃，在氮氣保護下，機械攪拌，緩慢滴加4-氯苯基溴化鎂；將得到的懸浮物在-60℃下攪拌1.5小時，再冷卻到-70℃，滴加三氟乙酸；滴加1N的鹽酸，隨后加入水，分離出醚層，水層用乙醚洗滌；用濃氨水將水層調(diào)至堿性，所得的沉淀用乙醚萃取多次；合并乙醚相，無水硫酸鈉干燥，真空中濃縮，得到白色晶體，硅膠柱分離，得到白色固體；
所述步驟(3)的具體步驟為將步驟(2)所得化合物(2β-[N-[2-[S-(4-甲氧基芐基)硫基]乙基]氨基甲基]-3β-(4-氯苯基)托烷)懸浮于1N的鹽酸中，加熱回流12小時，真空濃縮得到粘稠的油狀物；加入丙酮，真空濃縮；將得到的白色近似固體的物質(zhì)懸浮于干燥的乙醚中，真空濃縮得到白色的起泡的固體，60℃下真空干燥2小時，備用；
所述步驟(4)的具體步驟為三口燒瓶中，加入步驟(3)所得產(chǎn)品，溶于無水CH2Cl2(經(jīng)CaH2隔濕重蒸)，滴入過量的草酰氯的二氯甲烷溶液，加熱回流反應，歷經(jīng)一個小時，停止加熱；冷卻，除去溶劑以及沒有反應完全的草酰氯，得到泡沫狀固體；再加入少量的二氯甲烷溶解燒瓶中固體，溶有N2S2以及等摩爾用量的三乙胺的二氯甲烷溶液加入恒壓漏斗中，氮氣保護下，緩慢滴加到反應瓶中；加料用時1小時，整個過程使用冰鹽浴冷卻，體系溫度控制在-17℃～-10℃，然后溫度恢復到室溫過夜，整個反應時間約12小時；停止反應，反應液用去離子水洗滌兩次，并使用二氯甲烷進行反萃，合并二氯甲烷相，使用無水硫酸鈉干燥，硅膠柱分離得到產(chǎn)物，為淡黃色油狀物；
所述步驟(5)的具體步驟為50mL三口燒瓶中，將步驟(4)所得產(chǎn)物溶于四氫呋喃(THF)，氮氣保護下滴加1M的硼烷THF溶液，加熱回流過夜，然后停止反應，滴加1N的鹽酸，直到不再產(chǎn)生氣泡；減壓除去溶劑，向殘余物加1N的鹽酸，煮沸30min，冷卻到室溫，以氨水中和，得到的沉淀用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，硅膠色譜純化，得到油狀物；
所述步驟(6)的具體步驟為將步驟(5)所得的油狀物于室溫、氮氣保護下溶于三氟乙酸，苯甲醚，冷卻到0℃，滴加甲烷磺酸，氮氣保護室溫攪拌1小時，真空濃縮除去三氟乙酸；0℃下緩慢加入水，將水層以乙醚洗滌，用碳酸氫鈉將水層中和，產(chǎn)生的沉淀用二氯甲烷多次萃取，合并二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得到油狀物；油狀物中加入沸騰的乙醚，于0℃下加入干燥的氯化氫氣體，出現(xiàn)白色絮狀沉淀，過濾出形成的固體，真空干燥，得最終產(chǎn)品。
3、根據(jù)權利要求1或2所述的核醫(yī)學顯像劑配體的合成方法，其特征在于所述步驟(4)中所用N2S2的結構如下所示。
4、根據(jù)權利要求1或2所述的核醫(yī)學顯像劑配體的合成方法，其特征在于所述步驟(4)中所用N2S2的結構如下所示。
5、根據(jù)權利要求3所述的核醫(yī)學顯像劑配體的合成方法，其特征在于所述步驟(4)中所用N2S2的制備步驟如下
(a)2-(4-甲氧基芐基硫基)乙胺的合成
(b)2-氯-N-2-(4-甲氧基芐基-(乙酰胺基乙基)硫醚的合成
(c)N2S2制備。
6、根據(jù)權利要求3所述的核醫(yī)學顯像劑配體的合成方法，其特征在于所述步驟(4)中所用N2S2的制備步驟如下
(a)2-(4-甲氧基芐基硫基)乙胺的合成；
(b)N2S2制備。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種核醫(yī)學顯像劑配體的合成方法，特別是2β-[N-[2-[N-(2-巰基乙基)]氨基乙基]N-(2-巰基乙基)氨基甲基]-3β-(4-氯苯基)托烷)(以下簡稱Trodat-1)的合成方法。本發(fā)明采用收斂法，通過先合成大的中間體(N2S2)，將合成中瓶頸步驟(第二步)之后的五步反應減少到三步反應，而且避開產(chǎn)率較低的反應，最終產(chǎn)率提高到原來的八倍；而實際操作中，考慮到操作量也基本有一個量級的增加，柱分離收率所受影響較小，實際產(chǎn)率增加的倍數(shù)更高，大約可有一個量級的提高。
文檔編號C07D221/00GK101096358SQ20061008942
公開日2008年1月2日 申請日期2006年6月26日 優(yōu)先權日2006年6月26日
發(fā)明者霖 朱, 張小波, 國毓智, 劉伯里, 張劍英 申請人:北京師范大學