專利名稱：動物用抗球蟲藥物甲基三嗪酮的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種動物用抗球蟲藥物，特別涉及一種動物用抗球蟲藥物甲基三嗪酮的制備方法。
背景技術：
動物用抗球蟲藥物1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫苯氧基)-苯基]-3-甲基-1，3，5-三嗪-2，4，6三酮(甲基三嗪酮)的合成方法在德國專利DE3516630，(1985)和DE3516631(1985)中已有披露，在德國專利DE3516630中，報道了3-甲基-4-(4-三氟甲硫苯氧基)-苯胺的合成是在有機溶液中使3-甲基-4-(4-三氟甲硫苯氧基)-硝基苯進行氫化還原反應制得，其使用的催化劑為雷尼鎳，反應壓力高達90-150個大氣壓，對反應設備要求較高。
在德國專利DE3516631中報道了甲基三嗪酮的合成是由1-甲基-5-[3-甲基-4-(4三氟甲硫苯氧基-)-苯基]-縮二脲與碳酸二乙酯反應制得，反應收率低，且使用價格高而且不易回收的碳酸二乙酯，使甲基三嗪酮產品成本居高不下。在以上兩篇德國專利中均沒有報道三個主要中間體對三氟甲硫基苯酚，2-甲基-4-硝基氯苯和甲基脲的制備方法。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的就是針對現(xiàn)有技術存在的上述缺陷，提供一種從基礎化工原料合成甲基三嗪酮及其中間體、降低制造成本的動物用抗球蟲藥物甲基三嗪酮的制備方法。
其技術方案是包括以下工藝步驟(1)苯酚與三氟一氯甲硫醇在有機堿存在下反應制得對三氟甲硫基苯酚；(2)紅色基RL經重氮化、氯取代反應制得2-甲基-4-硝基氯苯；(3)尿素與甲胺經催化合成甲基脲；(4)對三氟甲硫基苯酚與2-甲基-4-硝基氯苯反應制得3-甲基-4-(4-三氟甲硫苯氧基)-硝基苯；(5)3-甲基-4-(4-三氟甲硫苯氧基)-硝基苯經氫氣還原，氮?；?、縮合、成環(huán)等反應制得終產品甲基三嗪酮。
步驟(1)所用的有機堿為吡啶或三乙胺。
步驟(3)所用的催化劑為無水三氯化鋁。
步驟(4)所用的氫化催化劑為鉑碳催化劑。
步驟(5)所用的成環(huán)反應劑為碳酸二甲酯。
本發(fā)明的有益效果是用苯酚與自制的三氟一氯甲硫醇在有機堿催化下合成了對三氟甲硫基苯酚，用紅色基RL經重氮化，氯取代反應制備了2-甲基-4-硝基氯苯，在合成甲基脲的反應中，使用無水三氯化鋁做催化劑，大幅度提高了反應收率，在合成3-甲基(4-三氟甲硫苯氧基)-苯胺的過程中，用鉑碳催化劑代替原工藝使用的雷尼鎳催化劑，從而避免了原來反應中所需要的高溫、高壓的苛刻條件。在制備甲基三嗪酮的工藝中，用廉價且易回收的碳酸二甲酯代替了原工藝的碳酸二乙酯，從而完善了由基礎化工原料合成甲基三嗪酮的工藝。
具體實施例方式一、中間體的制備(一)對三氟甲硫基苯酚200g高活性氟化鉀和202g全氯甲硫醇在環(huán)丁砜中于209℃反應1.75小時，再于209～247℃反應3小時。反應產物經分餾得到42g三氟一氯甲硫醇。
18g苯酚，25g吡啶溶于150毫升氯仿中，冷卻至0℃，然后攪拌下慢慢加入32g三氟一氯甲硫醇，加完后繼續(xù)攪拌6小時。反應完后蒸出大約120毫升氯仿。再將150毫升乙醚加入到殘余物中，抽濾除去吡啶鹽酸鹽。回收溶劑后得到30.0g對三氟甲硫基苯酚，收率72.5％，純度99％。
(二)2-甲基-4-硝基氯苯的合成在瓶中加入1500毫升鹽酸和150g紅色基RL攪拌冷卻至0℃。然后慢慢加入一定量的亞硝酸鈉水溶液進行重氮化反應，加完后攪拌5小時。然后向反應液中加入一定量的氯化亞銅溶液，再攪拌反應6小時，反應完畢，用甲苯萃取出有機相，萃取液經水洗，干燥，精餾，得到144g 2-甲基-4-硝基氯苯，純度99.1％(HPLC)，收率85％。
(三)甲基脲的合成于1000毫升二甲苯中加入120g尿素和少量催化劑，然后升溫至150～160℃；慢慢通入甲胺氣體，通完氣體后，再于155℃反應10小時。冷卻反應混合物，分離出產物得到126g甲基脲，收率85％，純度98.5％。
二、甲基三嗪酮的制備1、3-甲基-4-(4-三氟甲硫苯氧基)-硝基苯將198g對三氟甲硫基苯酚溶解于1000毫升二甲基亞砜中，然后加入一定量催化劑，加熱至50℃后，慢慢加入2-甲基-4-硝基氯苯300g，然后升溫至150～160℃反應8小時。反應完蒸餾出二甲基亞砜，剩余物加入大量水，并攪拌冷卻至5～10℃，抽濾，水洗，得到310g 3-甲基-4-(4-三氟甲硫苯氧基)-硝基苯，橙黃色固體，純度99.2％(GC)，熔點61～62℃，收率94％。
2、3-甲基-4-(4-三氟甲硫苯氧基)-苯胺
329g 3-甲基-4-(4-三氟甲硫苯氧基)-硝基苯溶解于2500毫升甲苯中，加入一定量的催化劑，然后攪拌升溫至110℃，逐漸通入氫氣反應直至氫氣不再吸收，然后蒸餾回收甲苯，殘余物再經減壓精餾得到270g 3-甲基-4-(4-三氟甲硫苯氧基)-苯胺，純度99.5％(HPLC)，收率90％。
3、3-甲基-4-(4-三氟甲硫苯氧基)-苯異氰酸酯300g 3-甲基-4-(4-三氟甲硫苯氧基)-苯胺溶解于1000克甲苯中，升溫30℃，逐漸通入碳酰氯氣體，直至飽和，然后繼續(xù)攪拌反應10小時，反應完畢，蒸餾回收甲苯，殘余物經減壓蒸餾，收集162℃/2mbar的餾分，即得3-甲基-4-(4-三氟甲硫苯氧基)-苯異氰酸酯316g，純度99％(HPLC)，收率96％。
4、1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫苯氧基)-苯基]-縮二脲325g 3-甲基-4-(4-三氟甲硫苯氧基)-苯異氰酸酯溶解于1000毫升二氯甲烷中，于室溫下慢慢加入150g甲基脲，加完后，緩慢升溫至回流反應3小時，然后降溫至0℃，抽濾得固體產物1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫苯氧基)-苯基]-縮二脲298g，純度98.3％(HPLC)，收率75％。
5、1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫苯氧基)苯基]-3-甲基-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮399克1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫苯氧基)-苯基]縮二脲，54克甲醇鈉和2000克碳酸二甲酯回流反應5小時，減壓蒸餾回收溶劑后，冷卻至室溫加入1800克水，用乙酸調PH為中性，5-10攝氏度結晶2小時，抽濾得到420克1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫苯氧基)-苯基]-3-甲基-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮，純度98.5％，收率97％。
權利要求
1.一種動物用抗球蟲藥物甲基三嗪酮的制備方法，其特征是包括以下工藝步驟(1)苯酚與三氟一氯甲硫醇在有機堿存在下反應制得對三氟甲硫基苯酚；(2)紅色基RL經重氮化、氯取代反應制得2-甲基-4-硝基氯苯；(3)尿素與甲胺經催化合成甲基脲；(4)對三氟甲硫基苯酚與2-甲基-4-硝基氯苯反應制得3-甲基-4-(4-三氟甲硫苯氧基)-硝基苯；(5)3-甲基-4-(4-三氟甲硫苯氧基)-硝基苯經氫氣還原，氮酰化、縮合、成環(huán)等反應制得終產品甲基三嗪酮。
2.根據(jù)權利要求1所述的動物用抗球蟲藥物甲基三嗪酮的制備方法，其特征在于步驟(1)所用的有機堿為吡啶或三乙胺。
3.根據(jù)權利要求1所述的動物用抗球蟲藥物甲基三嗪酮的制備方法，其特征在于步驟(3)所用的催化劑為無水三氯化鋁。
4.根據(jù)權利要求1所述的動物用抗球蟲藥物甲基三嗪酮的制備方法，其特征在于步驟(4)所用的氫化催化劑為鉑碳催化劑。
5.根據(jù)權利要求1所述的動物用抗球蟲藥物甲基三嗪酮的制備方法，其特征在于步驟(4)所用的成環(huán)反應劑為碳酸二甲酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種動物用抗球蟲藥物，特別涉及一種動物用抗球蟲藥物甲基三嗪酮的制備方法。其技術方案是包括以下工藝步驟(1)苯酚與三氟一氯甲硫醇在有機堿存在下反應制得對三氟甲硫基苯酚；(2)紅色基RL經重氮化、氯取代反應制得2－甲基－4－硝基氯苯；(3)尿素與甲胺經催化合成甲基脲；(4)對三氟甲硫基苯酚與2－甲基－4－硝基氯苯反應制得3－甲基－4－(4－三氟甲硫苯氧基)－硝基苯；(5)3－甲基－4－(4－三氟甲硫苯氧基)－硝基苯經氫氣還原，氮?；?、縮合、成環(huán)等反應制得終產品甲基三嗪酮。有益效果是用廉價且易回收的碳酸二甲酯代替了原工藝的碳酸二乙酯，完善了由基礎化工原料合成甲基三嗪銅的工藝。
文檔編號C07D251/00GK1927846SQ20061006841
公開日2007年3月14日 申請日期2006年8月21日 優(yōu)先權日2006年8月21日
發(fā)明者陳軍, 李新發(fā), 周正華, 王濤, 李濤, 王舉峰 申請人:山東新發(fā)藥業(yè)有限公司