專利名稱：脂肪酶抑制劑的制作方法
脂肪酶抑制劑
背景技術(shù)：
心血管疾病是遍及工業(yè)化社會的主要健康危害。動月承粥樣硬化 這種最普遍的心血管疾病是心臟病發(fā)作和中風的首要原因，由此在 美國為死亡的首要原因。動脈粥樣硬化是一種復雜的疾病，涉及很
多細胞類型和分子因素(詳細綜述參見Ross, 1993, Nature 362: 801-809)。來自流行病學的研究結(jié)果明確地確定了高密度脂蛋白(HDL)(其 將內(nèi)源膽固醇從組織轉(zhuǎn)運到肝臟，以及對膽固醇酯向類固醇生成組 織的選擇性遞送進行調(diào)節(jié))與患有動脈粥樣硬化之間的反向關(guān)系 (Gordon和Rifkind, N. Engl. J. Med. 1989, 321,1311-1316)。
HDL的代謝受到三酰甘油(TG)脂肪酶蛋白家族幾個成員的影 響，它們水解甘油三酯、磷脂和膽固醇酯，產(chǎn)生脂肪酸，以促進腸 吸收、能量產(chǎn)生或儲存。TG脂肪酶中的脂蛋白脂肪酶(LPL)通過在 富含甘油三酯的脂蛋白中水解甘油三酯，引起脂類和載脂蛋白轉(zhuǎn)運 到HDL，來影響HDL膽固醇代謝，并且負責水解肌肉和脂肪組織中 的乳糜微粒和極低密度脂蛋白(VLDL)。肝脂肪酶(HL)水解HDL甘油 三酯和磷脂，產(chǎn)生較小的脂類減少的HDL粒子，在攝取HDL膽固 醇中起著一定作用(Jin等，Trends Endocrinol. Metab., 2002, 13， 174-178; Wong和Schotz， J. Lipid Res., 2002, 43, 993-999)。內(nèi)皮脂肪酶(也 稱為EDL、 EL、 LIPG、內(nèi)皮衍生的脂肪酶和內(nèi)皮細胞衍生的脂肪酶) 在內(nèi)皮細胞中合成，這是區(qū)別它和其他家族成員的特征。
至少50y。HDL膽固醇水平的變化是由遺傳決定的。提高的HDL 膽固醇表型通常為顯性遺傳，但導致提高的HDL膽固醇的HL或膽 固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)的純合缺乏為隱性情形。最近鑒別了人內(nèi)皮 脂肪酶基因的幾種遺傳變異，其中有6種潛在產(chǎn)生蛋白質(zhì)功能變異，
發(fā)現(xiàn)這些變異的頻率與人被試者的提高的HDL膽固醇水平有關(guān)聯(lián) (deLemos等,Circulation, 2002, 106, 1321-1326)。要特別注意的是， 業(yè)已報道內(nèi)皮脂肪酶介導的HDL粒子的結(jié)合和攝取及選擇性攝取 HDL衍生的膽固醇酯不依賴于其酶促脂肪分解活性(Strauss等， Biochem. J., 2002)。
重組內(nèi)皮脂肪酶蛋白質(zhì)具有基本的磷脂酶活性，但業(yè)已報道其 對甘油三酯脂類的水解活性較弱(Hirata等，J. Biol. Chem., 1999, 274, 14170-14175; Jaye等,Nat. Genet, 1999， 21, 424-428)。然而，除了其 HDL磷脂酶活性外，離體情況下，內(nèi)皮脂肪酶顯示出甘油三酯脂肪 酶活性，并發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮脂肪酶水解HDL比水解其他脂蛋白更有效 (McCoy等，J. Lipid Res.， 2002， 43, 921-929)。在小鼠肝中過量表達人 內(nèi)皮脂肪酶基因顯著降低了血漿HDL膽固醇和其主要蛋白質(zhì)載脂蛋 白A-I(apoA-I)的濃度(Jaye等，Nat. Genet., 1999, 21， 424-428)。
因此，需要可抑制脂肪酶尤其是內(nèi)皮脂肪酶并適于藥物用途的 化合物。
發(fā)明概述
本發(fā)明一方面涉及具有式I結(jié)構(gòu)的脂肪酶抑制劑，尤其是甘油 三酯脂肪酶，包括脂蛋白脂肪酶、肝脂肪酶、胰脂肪酶和內(nèi)皮脂肪 酵
(R'-L-R2)"CH2)m國X
(I)
或其藥學上可接受的鹽，其中 R'和R2獨立選自Cl6坑基、Cw烯基和Cw炔基； R選自H、 CV6烷基和CV6芳烷基； L不存在或選自O(shè)、 NR和S;
X為與靶脂肪酶活性位點殘基反應(yīng)以形成共價加合物的官能
團；
m為0或1; 和
n為1-3的整數(shù)。
本發(fā)明第二方面涉及具有式II結(jié)構(gòu)的脂肪酶抑制劑，尤其是甘 油三酯脂肪酶，包括脂蛋白脂肪酶、肝脂肪酶、胰脂肪酶和內(nèi)皮脂 肪酶
<formula>formula see original document page 8</formula>
或其藥學上可接受的鹽，其中環(huán)A任選被一個或多個官能團取代。
本發(fā)明另一方面提供藥用組合物，所述藥用組合物包含藥學上 可接受的栽體和一種或多種所述脂肪酶抑制劑，或其藥學上可接受 的鹽或前藥。
本發(fā)明另一方面提供一種或多種所述抑制劑在制備用于體內(nèi)抑 制脂肪酶的藥物的用途。在某些實施方案中，所述抑制劑可用于制 備提高血漿HDL濃度的藥物。在某些實施方案中，所述抑制劑可用 于制備治療諸如血管疾病或病癥等疾病或病癥的藥物。在某些實施 方案中，血管疾病或病癥為選自心絞痛、動脈粥樣石更化、冠狀動脈 病、充血性心力衰竭、高血壓、心肌梗塞和中風的心血管疾病或病 癥。
本發(fā)明另一方面涉及用于提高血漿HDL濃度的方法。在某些實 施方案中，本發(fā)明涉及用于治療血管疾病或病癥的方法，所述方法 包括將本發(fā)明抑制劑給予受治療者。在某些實施方案中，血管疾病
或病癥為選自心絞痛、動務(wù)K粥樣石更^:、冠狀動樂;K病、充血性心力衰 竭、高血壓、心肌梗塞和中風的心血管疾病或病癥。
本發(fā)明再一方面提供包含下列的包裝藥物 一種或多種所述脂 肪酶抑制劑制劑；藥學上可接受的載體；和文字和/或圖示說明，其 描述制劑用于體內(nèi)抑制脂肪酶的用途，例如用于調(diào)節(jié)HDL代謝。
附圖
簡述
附圖顯示抑制劑化合物A-C對內(nèi)皮脂肪酶活性的影響與肉豆蔻 酸對內(nèi)皮脂肪酶活性影響的比較。
發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及脂肪酶抑制劑(例如內(nèi)皮脂肪酶抑制劑)及其藥用組合 物和使用這樣的抑制劑的方法。這些分子原型具有親脂部分和親電 部位。
本發(fā)明化合物可用作對多種疾病或病癥(例如那些由內(nèi)皮脂肪酶 介導的疾病或病癥)的治療的部分。例如，所述抑制劑可用于調(diào)節(jié)HDL 代謝，更通常地，所述抑制劑可用于治療血管疾病或病癥。
本發(fā)明一方面涉及具有式I結(jié)構(gòu)的脂肪酶抑制劑，
(R'-L-R2、(CH2)m-X
(I)
其中
R'和R2獨立選自Cw烷基、C,-6烯基和C,—6炔基； R選自H、 Cw烷基和C,.6芳烷基； L不存在或選自O(shè)、 NR和S;
X為與靶脂肪酶活性位點殘基反應(yīng)以形成共價加合物的官能
團；
m為0或1; 和 n為1-3的整數(shù)。
在某些實施方案中，RJ和RS獨立為Cw烷基。在某些這樣的實 施方案中，L不存在。在這樣的優(yōu)選實施方案中，L不存在，n為1
或2， R"和ie獨立為C"6烷基。
優(yōu)選如此選擇R1、 R2、 m和n以便有7-16、 7-15或7-14個碳原
子。得到的烷基和烯基組合通常飽和(即所有都為烷基)，或具有單一 雙鍵。當存在雙鍵時，其通常位于鏈的遠端(即遠離X),或直接與X 相鄰。這樣的基團通常是未取代的。
在某些實施方案中，L不存在，m為0， n為2， W為3或4， R2
為4。在某些實施方案中，L不存在，m為1， n為2， R1為3或4, R2為4。
在某些實施方案中，X選自硼酸(boronic acid)或可水解為硼酸的 基團、-CN、 -S02Z'、 -P(=0)Z'、 -P(=R3)R4R5、 -C(=NH)NH2、 -CH=NR6 和-C—0)-R6,其中
R3為O或S;
R4選自N" SH2、 NH2、 N02和OYR7;和 Rs選自低級烷基、氨基、OYR〒和其藥學上可接受的鹽，或 R"和R5與它們所連接的磷共同形成5-8元雜環(huán)； R6選自H、烷基、烯基、炔基、-NH2、 -(CH2)p-R7、 -(CH2)q-OH、 國(CH2)q-0國烷基、-((^2)￡1-0-烯基、-(012)<1國0畫炔基、-(CH2)q-0-(CH2)p-R7、 -(CH2)q-SH、 -(CH2)q誦S曙烷基、.(CH2VS國烯基、-((^2)^-炔基、曙 (CH2)q-S-(CH2)p-R7、 -C(0)NH2、 -C(O)ORS和(:(")(")(")；
W選自H、烷基、烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜
環(huán)基；
Rs選自H、烷基和烯基；
Y不存在，或選自烷基、烯基、炔基、-(CH2》(OCH2)。-
2(叫-和偶諷叫-;
Z"為鹵素；
ZS和Z^蟲立選自H和卣素； p各自獨立為0-8的整數(shù)； q各自獨立為l-8的整數(shù)；和 r各自獨立為0-10的整數(shù)。
在某些實施方案中，X選自CN、 CHO和C—0)C(Z1)0 其中"為鹵素，Za和Z^蟲立選自H或鹵素。在另一實施方案中，X 為C—0)C(Z"(Z2)(Z3),其中Z1為氟，Z2和Z3代表H或氟。
在某些優(yōu)選實施方案中，X為式-B(Y"(y)基團，其中^和Y2 獨立為-OH或者-B(Y"(y2)可水解為硼酸，例如可水解為硼酸的5-8元環(huán)。
本發(fā)明另 一方面涉及具有式II結(jié)構(gòu)的脂肪酶抑制劑:
或其藥學上可接受的鹽，其中
環(huán)A任選被一個或多個官能團取代；和
-B^'XY2:^ B(OH)2或可水解為B(OH)2的基團，例如可水解為 硼酸的5-8元環(huán)。
優(yōu)選環(huán)A被至少一個烷基取代。通常一個烷基是未取代的或被 氧代基(例如乙酰基)取代。當存在多于一個烷基取代基時，笫二個和 另外的烷基有利地用例如在活性位點或其附近與脂肪酶(例如內(nèi)皮脂 肪酶)相互作用的基團取代。烷基上的合適取代基包括羧酸酯、酉旨、 酰胺、氨基、羥基和硫醇基。這些取代基與囟素一起也可在環(huán)A上 直接被取代。
在某些實施方案中，由式III來表示式II化合物
或其藥學上可接受的鹽，其中
R20、 R21、 1123和1124各自獨立為-11、 -COOR'、 -CONR'R"、 -C(O)R'、 -NR'R"、 -OH、 -SH或任選被一個或多個-COOR'、 -CONR'R"、 -C(O)R'、 -NR'R"、 -OH和-SH取代的烷基、烯基或炔基；
R^為未取代的Cw2烷基或被氧取代的C卬烷基； R'和R"各自獨立為-H或烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；和 BW為B(OH)2或可水解為B(OH)2的基團，例如可水解為硼
酸的5-8元環(huán)。
在某些實施方案中，R2°、 R21、 R"和R^中有3個為-H。在某些 這樣的實施方案中，R2Q、 R21、 R^和1124中剩余的一個為任選被一個 或多個-COOR'、 -CONR'R"、 -C(O)R'、 -NR'R"、 -OH和-SH尤其是-COOH 取代的烷基、烯基或炔基。
在某些實施方案中，例如當R2Q、 R21、 R"和R"具有上述^:時， R22為未取代的C,-8烷基。
在某些實施方案中，脂肪酶抑制劑以50 nm或更小的Ki抑制內(nèi) 皮脂肪酶。
在某些實施方案中，抑制劑有口服活性。
在某些實施方案中，抑制劑在人中的治療指數(shù)為至少2,甚至更 優(yōu)選5、 10或甚至100,例如用于調(diào)節(jié)HDL代謝的治療指數(shù)。
本發(fā)明另一方面提供藥用組合物，所述組合物包含藥學上可接 受的載體和一種或多種所述脂肪酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽或 前藥。
本發(fā)明另 一方面提供一種或多種所述抑制劑在制備用于體內(nèi)抑 制脂肪酶的藥物中的用途。在某些實施方案中，所述抑制劑可用于 制備提高血漿HDL濃度的藥物(例如作為治療代謝綜合征或X綜合 征的部分)。在某些實施方案中，所述抑制劑可用于制備治療諸如血 管疾病或病癥等疾病或病癥的藥物。在某些實施方案中，血管疾病
或病癥為選自心絞痛、動樂;K粥辨J更4匕、冠狀動樂;K病、充血性心力衰 竭、高血壓、心肌梗塞和中風的心血管疾病或病癥。
本發(fā)明另一方面涉及用于提高血漿HDL濃度的方法。在某些實 施方案中，本發(fā)明涉及用于治療血管疾病或病癥的方法，所述方法 包括給予本發(fā)明抑制劑。在某些實施方案中，血管疾病或病癥為選
自心絞痛、動樂;K粥樣石更4匕、冠狀動力永病、充血性心力衰竭、高血壓、 心肌梗塞和中風的心血管疾病或病癥。
本發(fā)明另一方面提供聯(lián)合治療，其中一種或多種其他治療藥物
與脂肪酶抑制劑共同給藥。這樣的聯(lián)合治療可通過將單個治療組分 同時、順序或分開劑量給藥的方法來實現(xiàn)。
在一個實施方案中，與抗血脂異常藥聯(lián)合給予抑制劑。用于本
發(fā)明組合物的抗血脂異常藥包括(l)膽汁酸螯合劑；(2)HMG-CoA還 原酶抑制劑；(3)HMG-CoA合酶抑制劑；(4)膽固醇吸收抑制劑；(5) 酰基輔酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑；(6)膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白 (CETP)抑制劑；(7)角鯊烯合酶抑制劑；(8)抗氧化劑；(9) PPAR oc激 動劑；(IO)FXR受體拮抗劑；(11) LXR受體激動劑；(12)脂蛋白合成 抑制劑；(13)腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑；(14)孩M立體甘油三酯轉(zhuǎn)運 抑制劑；(15)膽汁酸重吸收抑制劑；(16) PPAR y激動劑；(17)甘油 三酯合成抑制劑；(18)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑;(19)角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑;(20) 低密度脂蛋白(LDL)受體誘導劑；(21)血小板聚集抑制劑；(22) 5-LO 或FLAP抑制劑；(23) PPAR部分激動劑和(24)煙酸或煙酸受體激動 劑和以上藥物的藥學上可接受的鹽和酯。
膽汁酸螯合劑包括考來烯胺、考來替泊、交聯(lián)右旋糖酐的二烷 基氨基烷基衍生物、考來維侖、司維拉姆和以上藥物的藥學上可接 受的鹽和酯。
HMG-CoA還原酶抑制劑包括阿托伐他汀、西立伐他汀、伊伐他 汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、雷伐他汀(rivastatin)、辛伐他 汀、羅蘇伐他汀和ZD-4522和以上藥物的藥學上可接受的鹽和酯。
膽固醇吸收抑制劑包括P -谷甾醇、依澤替米貝和替奎安和以上 藥物的藥學上可接受的鹽和酯。
?；o酶A-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑包括阿伐麥布、 eflucimibe、 KY505和SMP797和以上藥物的藥學上可接受的鹽和酯。
抗氧化劑包括普羅布考和其藥學上可接受的鹽和酯。
PPAR oc激動劑包括貝特類(fibrates)例如beclofibrate 、 benzafibrate、環(huán)丙貝特、氯貝特、依托貝特、非諾貝特、克利貝特和 吉非貝齊，和以上藥物的藥學上可接受的鹽和酯。
脂蛋白合成抑制劑包括煙酸(niacin)或煙酸(nicotinic acid)和煙酰 胺和其藥學上可接受的鹽和酯。
在另一實施方案中，與常用于治療脂類病癥的另外藥物聯(lián)合給 予抑制劑。這樣的藥物包括但不限于噻唑烷二酮類(例如glitazones)、 膽固醇酯轉(zhuǎn)移抑制劑、apoAl ^^莫擬物(例如L-4F)、 apoB-分泌抑制劑 和MTP抑制劑。glitazones實例包括triglitazone、吡格列酮和羅格列 酮。MTP抑制劑實例包括BMS-201038 (9-[4-[4-[2-(4-三氟曱基苯基) 苯甲?；被鵠哌啶-l-基]丁基]-N-(2,2，2-三氟-乙基)-9H-芴-9-曱酰胺) 和CP-346086 (4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-曱酸[2-(2H-卩,2,4]三唑-3-基曱 基)-1,2,3,4-四氬-異喹啉-6-基]酰胺)。
在本發(fā)明另外的實施方案中，與常用于治療糖尿病的另外藥物 聯(lián)合給予抑制劑。這樣的藥物實例包括胰島素、DPIV抑制劑(例如硼 酸、公開于美國專利5，462，928、 6,803，357、 6,825,169、 6，890,898、 美國/>開2003/0153509、2004/0176307、2004/0229820和2005/0203027 和國際公開WO 2005/082849和WO 2005/082348中的藥物，所述專 利內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中)、GLP-1和其類似物(例如exendins, 例如exendin-4)、肽激素(例如GLP-2、 GIP或NPY)、基因治療載體(其 引起所述藥物和肽激素的異位表達)、天然存在或合成的肽激素的變 異體(其中添加、缺失或取代一個或多個氨基酸)、Ml受體拮抗劑和 膽堿能藥(例如直接或間接阻斷毒蕈堿膽堿能受體的激活的物質(zhì)，例 如季胺(曱胺太林、異丙托銨(ipratropium)和丙胺太林)、叔胺(雙環(huán)維 林和東萊菪堿)和三環(huán)胺(替侖西平)，尤其是哌侖西平和曱基東茛菪 堿)。其他合適的毒蕈堿性受體拮抗劑包括苯扎托品(可自Merck以 COGENTIN市售得到)、六氫-sila-地芬尼多鹽酸鹽、(+/-)-3-奎寧環(huán)基 咕噸-9-羧酸酯半草酸酯(QNX-半草酸酯)、替侖西平二鹽酸鹽和阿托 品。用于治療糖尿病的藥物的另外實例包括催乳素抑制劑例如d2多 巴胺激動劑(例如溴隱亭)、催乳素抑制性麥角生物堿和催乳素抑制性 多巴胺激動劑(例如2-溴-oc-麥角隱亭堿、6-曱基-8p-千氧甲?；被一?10-a-麥角堿、8-酰基氨基麥角堿、6-曱基-8-a-(N-?；?氨基 -9-麥角堿、6-曱基-8-(x-(N-苯基乙?；?氨基-9-麥角堿、麥角柯寧堿、 9,10-二氫麥角柯寧堿、D-2-鹵代-6-烷基-8-取代麥角堿、D-2-溴-6-曱 基-8-氰基曱基麥角堿、卡比多巴、節(jié)絲肼和其他多巴脫羧酶抑制劑、 L-多巴、多巴胺和以上物質(zhì)的無毒鹽)。用于治療糖尿病的藥物的另 外實例為作用于P-細胞的依賴于ATP的鉀通道的藥物(例如格列本 脲、格列吡溱、格列齊特、AG-EE 623 ZW)、 二曱雙胍和相關(guān)化合物 和葡糖苦酶抑制劑(例如阿卡波糖)。
本發(fā)明抑制劑也作為婦女激素替代療法的部分(例如用雌激素、 孕酮、其組合等)使用，以提高這種治療的心臟保護作用。
本發(fā)明再一方面提供包含下列的包裝藥物 一種或多種所述脂 肪酶抑制劑的制劑；藥學上可接受的載體；和文字和/或圖示說明， 其描述制劑用于體內(nèi)抑制脂肪酶的用途，例如用于調(diào)節(jié)HDL代謝。
包裝藥物也可包括例如脂肪酶抑制劑與上述一種或多種藥物的 共制劑(co-formulation),或簡單地將脂肪酶抑制劑與上迷一種或多種 藥物共包裝(co-package)，這些藥物例如有HMG-CoA還原酶抑制劑(例 如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀或阿托伐他汀)、膽汁 酸螯合劑(例如考來烯胺、考來替泊或考來維侖)、煙酸、貝特類(例 如吉非貝齊)、依';f^米貝(ezetimide)、膽汁酸螯合劑、glitazones、 MTP 抑制劑、ACAT抑制劑、CETP抑制劑、在激素替代療法中使用的藥 物和/或作為副作用引起不需要的HDL水平改變的藥物。
在某些優(yōu)選實施方案中，方法涉及給予脂肪酶抑制劑，優(yōu)選在24 小時周期內(nèi)以預定次數(shù)以有效量給予，以改善一種或多種與動脈粥 樣石更化有關(guān)的異常指數(shù)。
定義
本文所用術(shù)語"共制劑"或"共配制"指作為單一組合物例如 溶液劑、片劑、丸劑等的組分的兩種或多種治療藥。
本文所用術(shù)語"共包裝"指包含于同一個最終用戶包裝的分別 配制(未共同混合)的兩種或多種治療藥。例如，共包裝可包括共同包
裝于單一試劑盒中的A瓶中的治療藥A溶液和B瓶中的治療藥B溶 液。
術(shù)語"Cx—y烷基"指任選取代的飽和烴基，包括在鏈中含有x-y 個碳原子的直鏈烷基和支鏈烷基。"低級烷基"具有1-4個碳原子。
術(shù)語"C2-y烯基"和"C2-y炔基"指取代或未取代的不飽和脂族基團，
其在長度和可能的取代上類似于上述烷基，但分別含有至少一個雙 4建或三鍵。
術(shù)語"芳基"指芳族爛環(huán)系統(tǒng)。芳環(huán)為單環(huán)或稠合二環(huán)環(huán)系統(tǒng)，
例如苯基、萘基等。單環(huán)芳環(huán)在環(huán)中含有約5-約10個碳原子，優(yōu)選 5-7個碳原子，最優(yōu)選5-6個碳原子。二環(huán)芳環(huán)在環(huán)中含有8-12個碳 原子，優(yōu)選9或IO個碳原子。術(shù)語"芳基"也包括二環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其 中僅一個環(huán)為芳環(huán)，另一個環(huán)例如為環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基。芳 環(huán)可為未取代或在環(huán)上被1-約5個取代基取代。
術(shù)語"雜芳基"指在環(huán)中含有碳和1-約4個雜原子的芳環(huán)系統(tǒng)。 雜芳環(huán)為單環(huán)或稠合二環(huán)環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)雜芳環(huán)在環(huán)中含有約5-約10 個原子(碳和雜原子)，優(yōu)選5-7個，最優(yōu)選5-6個。二環(huán)雜芳環(huán)在環(huán) 中含有8-12個原子，優(yōu)選9或10個原子。術(shù)語"雜芳基"也包括二 環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中僅一個環(huán)為芳環(huán)，另一個環(huán)例如為環(huán)烷基、環(huán)烯基 或雜環(huán)基。雜芳環(huán)可為未取代或在環(huán)上被1-約4個取代基取代。示 例性雜芳環(huán)包括噻吩基、噻唑基、嗯唑基、吡咯基、嘌呤基、嘧啶 基、吡啶基和呋喃基。
對于烷基、烯基、炔基、芳基和雜芳基來說，合適的取代基包 括例如烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、卣素、羥基、羰基(例如 羧基、烷氧基羰基、甲?；蝓；?、硫代羰基(例如硫代酸酯、硫代 乙酸酯或硫代曱酸酯)、烷氧基、磷?；?、磷酸酯、膦酸酯、次磷酸 酯、氨基、酰氨基、脒、氰基、硝基、巰基、烷硫基、硫酸酯、磺
酸酯、氨磺?；喕酋０被?、磺?；㈦s環(huán)基、芳烷基或芳族或 雜芳族部分。親電子基例如醛通常不是本發(fā)明化合物中的取代基。
本文所用術(shù)語"抑制劑"意即描述阻斷或降低酶活性的化合物。 抑制劑可起竟爭性、無竟爭性或非竟爭性的抑制作用。抑制劑可可 逆性或不可逆性結(jié)合，因此，該術(shù)語包括作為酶自殺底物的化合物。 抑制劑可修飾酶的活性位點上或活性位點附近的 一 個或多個位點， 或可引起酶的別處的構(gòu)象變化。
由所述方法治療的"患者"或"受治療者"可為人類或非人類 受治療者。需要治療疾病或病癥的患者或受治療者為這樣的患者或 受治療者，其具有能通過給予治療有效量的本發(fā)明化合物來治療的 病理生理學狀況，或具有可發(fā)展為能通過給予治療有效量的本發(fā)明 化合物來治療的病理生理狀況的狀況。
術(shù)語"IC5。"意即抑制50%生物活性的藥物劑量，例如在體內(nèi)抑
制至少50%內(nèi)皮脂肪酶(或另外的脂肪酶)活性所需要的抑制劑的量。
術(shù)語"前藥"打算包括在生理條件下轉(zhuǎn)化為本發(fā)明治療活性藥 的化合物。用于制備前藥的常規(guī)方法包括選擇生理條件下水解以顯 露所需分子的部分。在其他實施方案中，前藥通過宿主動物的酶活 性來轉(zhuǎn)化。
術(shù)語"預防性或治療性"治療為公認的術(shù)語，包括將一種或多 種所述組合物給予宿主。如果在臨床顯示不需要的病癥(例如宿主動 物的疾病或其他不需要的狀態(tài))之前給藥，那么該治療為預防性的(即 其保護宿主防止不需要的病癥的發(fā)展)，然而，若在不需要的病癥出 現(xiàn)后給藥，則該治療為治療性的(即其打算減少、改善或穩(wěn)定已存在 的不需要的病癥或其副作用)。
術(shù)語"預防"為公認的術(shù)語，當用于涉及病癥例如局部復發(fā)(例 如疼痛)、疾病例如復雜的綜合征(例如心力衰竭或任何其他醫(yī)學病癥) 時，在本領(lǐng)域很好理解，并且包括給予受治療者組合物，相對于不 接受組合物的受治療者，該組合物減少醫(yī)學病癥癥狀的頻率或延遲
其起始。預防血管疾病或病癥包括例如相對于未治療對照群體減少 受治療群體診斷為血管疾病或病癥的數(shù)量，和/或相對于未治療對照 群體延遲受治療群體血管疾病或病癥癥狀的起始。預防感染包括例 如相對于未治療對照群體減少受治療群體診斷為感染的數(shù)量，和/或 相對于未治療對照群體延遲受治療群體感染癥狀的起始。預防疼痛 包括例如相對于未治療對照群體降低受治療群體中受治療者經(jīng)歷的 疼痛感覺等級或延遲疼痛感覺。
就所述治療方法而言，諸如本發(fā)明脂肪酶抑制劑等化合物的"治 療有效量"指當根據(jù)待治療的疾病或病癥的臨床可接受標準或美容 目的(例如以適用于任何醫(yī)學治療的合理的利益/風險比)作為要求劑量 方案的部分給予(哺乳動物，優(yōu)選人類)時可減輕癥狀、改善病癥或減 緩疾病病癥起始的制劑中化合物的量。
本文所用術(shù)語"血管疾病或病癥"指影響包括心臟和血管在內(nèi) 的血管系統(tǒng)的任何疾病或病癥。血管疾病或病癥包括特征為血管機 能障礙的任何疾病或病癥，包括例如血管內(nèi)狹窄(變窄)或閉塞(阻塞)、 由于動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展和由此產(chǎn)生的疾病和病癥。血管疾病
和病癥實例包括但不限于動脈粥樣硬化、冠狀動脈病(CAD)、心肌梗 塞(MI)、心絞痛、局部缺血、中風、周圍性血管病、靜脈血栓栓塞癥 和肺栓塞。
藥用組合物
如本文所述制備的抑制劑可以各種形式來給予，如本領(lǐng)域所熟 知，這根據(jù)待治療的疾病和患者的年齡、狀態(tài)和體重而定。例如， 若口服給予化合物，則可將其配制為片劑、膠嚢劑、顆粒劑、粉劑 或糖漿劑；或用于腸胃外給藥，可將其配制為注射劑(靜脈內(nèi)、肌肉 內(nèi)或皮下)、滴注制劑或栓劑。為了通過眼粘膜途徑使用，可將其配 制為滴眼液或眼膏劑。這些制劑都可通過常規(guī)方法來制備，需要時 活性組分可與任何常規(guī)添加劑混合，例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、
潤滑劑、矯味劑、增溶劑、助懸劑、乳化劑或涂層劑。盡管劑量根 據(jù)患者的癥狀、年齡和體重、待治療或預防的疾病的特性和嚴重程 度、給藥途徑和藥物形式而變化，總體而言，對于成人患者，建議
曰劑量為0.001-200mg化合物，這可以單劑量或分開劑量來給予。
精確的給藥時間和/或在給定患者中在治療功效方面產(chǎn)生最有效 結(jié)果的抑制劑的量取決于具體化合物的活性、藥代動力學和生物利 用率、患者的生理狀態(tài)(包括年齡、性別、疾病類型和階段、 一般健 康狀況、對所給劑量的反應(yīng)和藥療法類型)、給藥途徑等。然而，上 述指導方針可用作獨:調(diào)治療的基礎(chǔ)，例如確定最佳時間和/或給予的 量，這只需要由監(jiān)測受治療者和調(diào)節(jié)劑量和/或定時組成的常規(guī)試驗。 本文所用短語"藥學上可接受"指在可靠的醫(yī)學判斷內(nèi)，那些 適于接觸人類和動物組織而沒有過分的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)或其 他問題或并發(fā)癥，具有相稱的合理利益/風險比的配體、材料、組合 物和/或劑型。
本文所用短語"藥學上可接受的載體"意即藥學上可接受的材 料、組合物或載體，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶 劑或包封材料。每一載體應(yīng)該在與制劑的其他組分相容和對患者無 害方面為"可接受"?？捎米魉帉W上可接受的載體的材料的一些實 例包括(l)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉 和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素和其衍生物，例如羧曱基纖維素鈉、乙基 纖維素和乙酸纖維素；(4)粉狀西黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石； (8)賦形劑，例如可可脂和栓劑蠟；(9)油類，例如花生油、棉籽油、 紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(IO)二醇，例如丙二醇； (ll)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯類，例 如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，例如氫氧化鎂和 氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏液； (19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖液；和(21)用于藥物制劑的其他能相容的 無毒物質(zhì)。在某些實施方案中，本發(fā)明藥用組合物為無熱原，即當給予患者時不導致溫度顯著升高。
術(shù)語"藥學上可接受的鹽，，指抑制劑的相對無毒的無機和有機 酸加成鹽。這些鹽可在最終分離和純化抑制劑期間原位制備，或通 過單獨使純化的抑制劑以其游離堿形式與合適有機酸或無機酸反 應(yīng)，然后分離由此形成的鹽來制備。代表性鹽包括氬溴酸鹽、鹽酸 鹽、碌u酸鹽、碌u酸氫鹽、^粦酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸 鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、 曱苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸
鹽、naphthylate、曱磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽和十二烷基磺酸 鹽等(例如參見Berge等(1977)"Pharmaceutical Salts", /.尸torm. Sc,'. 66: 1-19)。
在其他情況下，用于本發(fā)明方法的抑制劑可含有一種或多種酸 官能團，由此能夠與藥學上可接受的堿形成藥學上可接受的鹽。在 這些情況下，術(shù)語"藥學上可接受的鹽"指抑制劑的相對無毒的無 機堿和有機堿加成鹽。這些鹽同樣可在最終分離和純化抑制劑期間 原位制備，或通過單獨使純化的抑制劑以其游離酸形式與合適堿(例 如藥學上可接受的金屬陽離子的氬氧化物、碳酸鹽或碳酸氬鹽)、與 氨或與藥學上可接受的有機伯胺、仲胺或叔胺反應(yīng)來制備。代表性
堿金屬或堿土金屬鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和鋁鹽等。 用于形成堿加成鹽的代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙 醇胺、二乙醇胺、哌溱等(例如參見Berge等，上述)。
組合物中也可存在濕潤劑、乳化劑和潤滑劑(例如十二烷基硫酸 鈉和硬脂酸鎂)以及著色劑、脫模劑、涂層劑、甜味劑、矯味劑和芳 香劑、防腐劑和抗氧化劑。
藥學上可接受的抗氧化劑實例包括(l)水溶性抗氧化劑，例如 抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉等；(2) 油溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁幾茴醚(BHA)、 丁羥甲 苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、oc-生育酚等；和(3)金屬螯合劑，
例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
用于本發(fā)明方法的制劑包括適于口服、經(jīng)鼻、局部(包括口腔含 化和舌下)、直腸、陰道、氣霧和/或腸胃外給予的制劑。制劑可方便 地呈單位劑量形式，并可以藥學領(lǐng)域所熟知的任何方法來制備?？?與載體物質(zhì)組合以產(chǎn)生單一劑型的活性組分的量根據(jù)待治療的宿主 和具體給藥方式而變化?？膳c載體物質(zhì)組合以產(chǎn)生單一劑型的活性 組分的量一般為產(chǎn)生治療效果的化合物的量。通常以100%計，該量 為約1%-約99%活性組分，優(yōu)選約5%-約70%,最優(yōu)選約10%-約30%。 制備這些制劑或組合物的方法包括使抑制劑與載體和任選一種 或多種輔助組分聯(lián)合的步驟?？傮w而言，通過使配體與液體載體或 細碎的固體載體或二者均勻緊密地結(jié)合，然后需要時使產(chǎn)物成形來 制備制劑。
適于口服給藥的制劑可呈膠嚢劑、扁嚢劑、丸劑、片劑、糖錠 劑(用矯味基質(zhì)，通常為蔗糖和阿拉伯樹膠或西黃蓍膠)、粉劑、顆粒 劑形式，或作為存于含水或不含水液體中的溶液劑或混懸劑，或作 為水包油或油包水液體乳劑，或作為酏劑或糖漿劑，或作為軟錠劑(用 惰性基質(zhì)，例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹膠)，和/或作為嗽口劑 等，每一種都含有預定量的抑制劑作為活性組分?；衔镆部勺鳛?大丸劑、干藥糖劑或糊劑來給予。
在用于口服給予的固體劑型(膠嚢劑、片劑、丸劑、糖衣丸、粉 劑、顆粒劑等)中，使活性組分與一種或多種藥學上可接受的載體混 合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或下列任何物質(zhì)(l)填充劑或補充 劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合劑， 例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿 拉伯樹膠；(3)濕潤劑，例如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鉤、 馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；(5)溶解阻滯劑， 例如石蠟；(6)吸收加速劑，例如季銨化合物；(7)濕潤劑，例如乙酰 基醇和單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土； (9)潤滑 劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫
酸鈉和其混合物；和(10)著色劑。在膠嚢劑、片劑和丸劑情況下，藥 用組合物也可包含緩沖劑。在用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等 賦形劑的軟和硬填充明膠膠囊中，也可使用相似類型的固體組合物 作為填充劑。
通過任選用一種或多種輔助組分壓制或模制可制備片劑。可用 粘合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐 劑、崩解劑(例如淀粉羥乙酸鈉或交聯(lián)羧曱基纖維素鈉)、表面活性劑 或分散劑來制備壓制片。通過在合適的機器中將潤濕的粉狀肽或擬 肽(peptidomimetic)與惰性液體稀釋劑的混合物壓?？芍苽淠Ｖ破?。
片劑和其他固體劑型例如糖衣丸、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑可任 選被刻痕或用包衣和外殼來制備，例如腸溶衣和藥物配制領(lǐng)域所熟 知的其他包衣。它們也可如此調(diào)制以便提供其中的活性組分的緩慢 或受控釋放，采用例如不同比例的羥丙基曱基纖維素以提供所需的 釋放分布、其他聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球體。它們可通過如下 方法來滅菌，例如通過截留細菌的過濾器過濾，或通過加入無菌固 體組合物形式的殺菌劑，其可在臨用前溶于無菌水或某些其他無菌 注射用介質(zhì)。這些組合物也可任選含有遮光劑，其可為僅在或優(yōu)選 在胃腸道的某一部分任選以延遲方式釋放活性組分的組合物?？墒?用的包埋組合物實例包括聚合物物質(zhì)和蠟。若合適，活性組分也可 與 一種或多種上述貝武形劑呈^:嚢形式。
用于口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳劑、微乳劑、 溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除了活性組分外，液體劑型可含 有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑；增溶劑和乳化劑， 例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯曱醇、苯曱酸千基酯、 丙二醇、1,3-丁二醇、油類(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、 橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃基醇(tetmhydrofiuyl alcohol)、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯以及以上物質(zhì)的混合物。
除惰性稀釋劑外，口服組合物也可包含佐劑，例如濕潤劑、乳 化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、芳香劑和防腐劑。
除了活性抑制劑外，混懸劑可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬 脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁
(aluminum metahydroxide)、膨潤土、瓊脂和西黃蓍膠和其混合物。
用于直腸或陰道給藥的制劑可呈現(xiàn)為栓劑，其可通過使一種或 多種抑制劑與 一種或多種合適的無刺激性賦形劑或栽體混合來制 備，這樣的賦形劑或載體包括例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水 楊酸酯，其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此將在直腸或 陰道腔中融化并釋^L活性藥。
適于陰道給藥的制劑也包括含有本領(lǐng)域已知合適的栽體的陰道 栓、衛(wèi)生栓、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧制劑。
用于局部或透皮給予抑制劑的劑型包括粉劑、噴霧劑、膏劑、 糊劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑和吸入劑。在無菌條件 下，可使活性組分與藥學上可接受的載體和可能需要的任何防腐劑、 緩沖劑或拋射劑混合。
除了抑制劑外，膏劑、糊劑、霜劑和凝膠劑可含有賦形劑，例 如動物和植物脂肪、油類、蠟類、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素
衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅或其混合物。
除了抑制劑外，粉劑和噴霧劑可含有賦形劑，例如乳糖、滑石、 硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質(zhì)的混合物。噴霧 劑可另外含有常規(guī)拋射劑，例如氯氟烴和揮發(fā)性未取代烴，例如丁 烷和丙烷。
本文吸入給藥可經(jīng)口和/或經(jīng)鼻。用于氣霧遞送的藥用裝置實例 包括計量劑量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)和噴氣式噴霧器?？扇?易地適用于遞送所述抑制劑的示例性吸入核酸遞送系統(tǒng)闡述于例如 美國專利5,756,353和5,858，784和PCT申請W098/31346 、
WO98/10796、 WO00/27359、 WO01/54664和WO02/060412中。可 用于遞送抑制劑的其他氣霧劑闡述于美國專利6，294,153、 6,344,194 和6,071,497和PCT申請WO02/066078、 WO02/053190、 WOO 1/60420 和WO00/66206中。
在優(yōu)選實施方案中，尤其是在需要全身給予抑制劑時，將氣霧 化抑制劑配制為耀啦子。具有0.5-10微米直徑的賴啦子可穿透肺部， 通過大部分天然屏障。需要直徑小于10微米以越過喉部；需要直徑 為0.5微米或更大以避免被呼出。
含水氣霧劑通常通過將藥物的含水溶液或懸浮液與常規(guī)藥學上 可接受的載體和穩(wěn)定劑配制在一起來制備。載體和穩(wěn)定劑隨具體化 合物的要求而變化，但通常包括非離子表面活性劑(Tweens、 Pluronics 或聚乙二醇)、無害蛋白質(zhì)例如血清白蛋白、脫水山梨醇酯、油酸、 卵磷脂、氨基酸例如甘氨酸、緩沖劑、鹽、糖或糖醇。氣霧劑通常 用等滲溶液來制備。
透皮貼劑具有提供抑制劑受控遞送到體內(nèi)的額外的優(yōu)點。這樣 的劑型可通過將藥物溶解或分散于合適介質(zhì)中來制備。也可使用吸 收增強劑增加抑制劑穿過皮膚的通量。這樣的通量率可通過提供速 率控制膜或在聚合物基質(zhì)或凝膠中分散擬肽來控制。
適于腸胃外給藥的本發(fā)明藥用組合物包含與下列物質(zhì)聯(lián)合的一 種或多種抑制劑 一種或多種藥學上可接受的無菌等滲含水或不含 水溶液、分散液、混懸液或乳液，或可在臨用前重新構(gòu)成無菌注射 用溶液或分散液的無菌粉末，其可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、 溶質(zhì)(其使制劑與預定的接受者血液等滲)或懸浮劑或增稠劑。
可用于本發(fā)明藥用組合物的合適含水和不含水載體實例包括 水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其合適混合物、 植物油(例如橄欖油)和注射用有機酯(例如油酸乙酯)。例如，可通過 以下方法來維持合適的流動性通過用包衣物質(zhì)例如卵磷脂；在分 散劑情況下通過保持所需要的粒徑；和通過用表面活性劑。這些組合物也可含有佐劑，例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分 散劑?？赏ㄟ^包含各種抗細菌藥和抗真菌藥(例如對羥基苯曱酸酯、 氯丁醇、苯酚、山梨酸等)來確保預防微生物的作用。也可能很理想 的是組合物中包括等滲劑例如糖、氯化鈉等。另外，通過包含延遲 吸收劑例如單硬脂酸鋁和明膠能使得可注射藥物形式延長吸收。
在某些情況下，為了延長藥物的效果，需要減慢從皮下注射或 肌肉注射的藥物的吸收。這可以通過使用晶體液體混懸劑或水溶性 差的無定形物質(zhì)來實現(xiàn)。然后，藥物吸收速率取決于其溶解速率， 這又取決于晶體大小和晶形?；蛘撸c胃外給藥形式的延遲吸收可 通過將藥物溶解或懸浮于油載體中來實現(xiàn)。
可注射長效制劑形式可通過用可生物降解聚合物例如聚交酯-聚 乙交酯類形成抑制劑的微嚢基質(zhì)來制備。根據(jù)藥物與聚合物比率和 所用具體聚合物的性質(zhì)，可控制藥物釋放速率。其他可生物降解聚 合物實例包括聚原酸酯和聚酐。注射用長效制劑也可通過將藥物包 裹于與身體組織相容的脂質(zhì)體或樣t乳劑來制備。
當將本發(fā)明抑制劑作為藥物給予人類和動物時，其可以本身給
予，或作為含有與藥學上可接受的載體組合的例如0.1-99.5%(更優(yōu)選 0.5-90%)活性組分的藥用組合物給予。
可口服、腸胃外、局部或直腸給予藥物制劑。它們當然是通過 適于各給藥途徑的形式來給予。例如，它們能以以下方式給予呈 片劑或膠嚢劑形式，通過注射、吸入、洗眼液、膏劑、栓劑、輸注； 通過洗劑或膏劑局部給予；和通過栓劑直腸給予。優(yōu)選口服給藥。
本文所用短語"腸胃外給藥，，和"經(jīng)腸胃外給藥"意即不同于 腸道和局部給藥的給藥方式，其通常通過注射，包括但不限于靜脈 內(nèi)、肌肉內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、嚢內(nèi)、眶內(nèi)、心臟內(nèi)、真皮內(nèi)、腹膜 內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、嚢下、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)和
胸骨內(nèi)注射和輸注。
本文所用短語"全身給藥"、"經(jīng)全身給藥"、"外周給藥"
和"經(jīng)外周給藥，，意即配體、藥物或其他物質(zhì)的給予方式，不同于 直接進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使得其進入患者系統(tǒng)，并由此進行代謝和 其他類似過程，例如皮下給藥。
可通過任何合適給藥途徑將這些抑制劑給予人類和其他動物用 于治療，包括例如作為噴霧劑口服、經(jīng)鼻給藥，作為粉劑、膏劑或 滴劑經(jīng)直腸、陰道內(nèi)、腸胃外、腦池內(nèi)和局部給藥，包括口腔含化 和舌下給藥。
不管選擇什么給藥途徑，可以合適水合物形式使用的抑制劑和/ 或本發(fā)明藥用組合物都可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的常規(guī)方法配制 為藥學上可接受的劑型。
本發(fā)明藥用組合物中活性組分的實際劑量水平可多種多樣，以 便在具體患者、組合物和給藥方式中得到有效實現(xiàn)所需治療反應(yīng)而 對患者無毒性的活性組分的量。
實施例
上面是對本發(fā)明的一般性的闡述，通過參考下面的實施例應(yīng)該 更易于理解本發(fā)明，這些實施例僅用于闡明本發(fā)明某些方面和某些 實施方案的目的，不打算限制本發(fā)明。
I.十四烷基硼酸
<formula>formula see original document page 26</formula>
方案1
將鎂屑(2.84g)加入到配有已用氬氣沖洗的回流冷凝器的干燥三 頸圓底燒瓶中。然后加入干乙醚(5.0ml)和一粒缺晶體。將1-溴十四 烷b(10ml， 10.16g, 36.6mmol)溶于乙醚(12ml),經(jīng)1小時加入到鎂中。 將溴化物加完后，不進行外部加熱使該溶液攪拌2小時。
將冷卻到-78。C的配有壓力平衡加料漏斗的干燥圓底燒瓶用氬氣
沖洗，接著加入千乙醚(90ml)和硼酸三曱酯(4.2ml， 37mmol)。然后經(jīng) 1小時逐滴加入化合物b。在移走冷浴之前將溶液再攪拌1小時，然 后使反應(yīng)物升到室溫。然后于室溫將10% HC1 (50ml)逐滴加入到反 應(yīng)燒瓶中。再攪拌15分鐘后，在乙醚中萃取該二相溶液。將醚性溶 液經(jīng)MgS04干燥，減壓下除去乙醚。如下純化得到的白色固體加 入水(90。C)以溶解產(chǎn)物，然后將溶液冷卻到4'C以使硼酸沉淀為白色 固體。過濾并收集固體，然后用己烷洗滌(6(TC)。將燒瓶置于水箱中 l小時。過濾沉淀，收集，真空干燥，得到抑制劑A。
II.十六烷基硼酸
方案2
將鎂屑(2.55g)加入配有已用氬氣沖洗的回流冷凝器的干燥三頸 圓底燒瓶中。然后加入干乙醚(4.5ml)，接著加入一粒碘晶體。將1-溴十六烷(10ml， 10.0g, 32.75mmol)溶于llml乙醚，經(jīng)1小時加入到 在乙醚下的鎂中。將溴化物加完后，不進行外部加熱使該溶液攪拌2 小時。
將冷卻到-78。C的配有壓力平衡加料漏斗的干燥250ml圓底燒瓶 用氬氣沖洗，并加入干乙醚(80ml)，接著加入硼酸三甲酯(3.75ml， 33mmo1)。然后經(jīng)1小時逐滴加入化合物b。在移走冷浴之前將溶液 再攪拌1小時，使反應(yīng)物升到室溫。然后于室溫將10% HC1 (50ml) 逐滴加入到反應(yīng)燒瓶中。再攪拌15分鐘后，在乙醚中萃取該二相溶 液。將醚性溶液經(jīng)MgS04干燥，減壓下除去乙醚。如下純化得到的 白色固體加入水(90。C)以溶解產(chǎn)物，然后將溶液冷卻到4'C以-使硼 酸沉淀為白色固體。過濾并收集固體，然后用己烷洗滌(6(TC)。將燒 瓶置于水箱中l(wèi)小時。過濾沉淀，收集，真空干燥，得到抑制劑B。
III. 十五烷基硼酸
<formula>formula see original document page 28</formula>
方案3
將鎂屑(1.35g)加入配有已用氬氣沖洗的回流冷凝器的干燥三頸 圓底燒瓶中，接著加入2.3ml干乙醚和一粒碘晶體。將1-溴十五烷 a(5ml， 5.0g， 17.3mmol)溶于6ml乙醚，經(jīng)1小時緩慢加入到在乙醚下 的4美中。將溴化物加完后，不進行外部加熱使該溶液攪拌2小時。
將冷卻到-78。C的配有250ml壓力平衡加料漏斗的干燥250ml圓 底燒瓶用氬氣沖洗，接著加入40ml干乙醚和2.0ml(17.5mmol)硼酸三 曱酯。然后經(jīng)1小時逐滴加入化合物b。在移走冷浴之前將溶液再攪 拌1小時，使反應(yīng)物升到室溫。然后于室溫將10% HC1 (50ml)逐滴 加入到反應(yīng)燒瓶中。再攪拌15分鐘后，在乙醚中萃取該二相溶液。 將醚性溶液經(jīng)MgS04干燥，減壓下除去乙醚。如下純化得到的白色 固體加入水(90。C)以i^解產(chǎn)物，然后將溶液冷卻到4"C以^吏硼酸沉 淀為白色固體。過濾并收集固體，然后用己烷洗滌(6(TC)。將燒瓶置 于水箱中l(wèi)小時。過濾沉淀，收集，真空干燥，得到抑制劑C。
IV. 脂族硼酸的脂肪酶抑制活性
測試了多種脂族硼酸的內(nèi)皮脂肪酶抑制活性。試驗結(jié)果如下所 示，其中每種化合物用50 溶液。也得到了某些化合物對內(nèi)皮脂 肪酶的IC50。 n-C14H29B(OH)2、 n-C15H31B(OH)2、 n-C16H33B(OH)2和肉 豆蔻酸的內(nèi)皮脂肪酶活性的比較示于圖中。
化合物
抑制脂肪酶％
<formula>formula see original document page 29</formula>
V.芳族硼酸的脂肪酶抑制活性
測試了多種芳族硼酸的內(nèi)皮脂肪酶抑制活性。試驗結(jié)果如下所
示，其中每種化合物用50 溶液。也得到了某些化合物對內(nèi)皮月旨 肪酶的IC5。。<formula>formula see original document page 30</formula>
權(quán)利要求
1.一種具有式I結(jié)構(gòu)的化合物(R1-L-R2)n(CH2)m-X (I)或其藥學上可接受的鹽或前藥，其中R1和R2獨立選自C1-6烷基、C1-6烯基和C1-6炔基；R選自H、C1-6烷基和C1-6芳烷基；L不存在或選自O(shè)、NR和S；X為與靶脂肪酶活性位點殘基反應(yīng)以形成共價加合物的官能團；m為0或1；和n為1-3的整數(shù)。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中X選自硼酸、-CN、-S02"、-P(O)Z1、 -P(=R3)R4R5、 -C(=NH)NH2、 -CH=NR6和-(3(=0)國116;R3為0或S;R4選自N3、 SH2、 NH2、 N02和OYR7;和Rs選自低級烷基、氨基、0Y1^及其藥學上可接受的鹽，或R"和R5與其所連接的磷共同形成5-8元雜環(huán)；R6選自H、烷基、烯基、炔基、NH2、 -(CH2)P-R7、 -(CH2)q-OH、 -(CH2)q誦0-烷基、陽(CH2)q-0-烯基、-(012)￡1-0-炔基、-(CH2)q-0-(CH2)p-R7、 -(CH2)q-SH、 -(CH2)q-S畫烷基、-(012)(5-3-烯基、-((^2)^-炔基、醫(yī) (CH2)q-S-(CH2)p-R7、 -C(0)NH2、 -C(O)ORS和(3(力)(")(")；W選自H、烷基、烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜 環(huán)基；Rs選自H、烷基和烯基；Y不存在或選自烷基、烯基、炔基、(CH2)p(CH2)r、- 2(恥-和- 似-； Z1為囟素；ZS和Z"蟲立選自H和囟素； p各自獨立為0-8的整數(shù)； q各自獨立為1-8的整數(shù)；和 r各自獨立為0-10的整數(shù)。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中X為式-B(Y"(y2)基團，其中V和 f獨立為OH或-B(Y')(Y^可水解為硼酸。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中W和W獨立為C"6烷基，L不存 在，n為2。
5. 權(quán)利要求4的化合物，其中W和I^獨立為未取代的C^烷基。
6. 權(quán)利要求4的化合物，其中m為0, R1為未取代的C^烷基， W為未取代的0 烷基。
7. 權(quán)利要求4的化合物，其中m為l， R'為未取代的C^烷基， R"為未取代的Qt烷基。
8. —種具有式II結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，其中 環(huán)A任選被一個或多個官能團取代；和BY!Y2為B(OH)2或可水解為B(OH)2的基團，例如可水解為硼 酸的5-8元環(huán)。
9. 權(quán)利要求8的化合物，其中環(huán)A被至少一個烷基取代。
10. 權(quán)利要求9的化合物，其中所述烷基為未取代或被氧代基取代。
11. 權(quán)利要求8的化合物，其中所述化合物具有式III結(jié)構(gòu) <formula>formula see original document page 4</formula>其中r2o、 R2i、 R23和R24各自獨立為一H、 _COOR'、 -CONR'R"、 -C(O)R'、 -NR'R"、 -OH、 -SH或任選被一個或多個-COOR'、 -CONR'R"、 -C(O)R'、 -NR'R"、 -OH和-SH取代的烷基、烯基或炔基；R22為未取代CV12烷基或氧取代的Cw2烷基；R'和R"各自獨立為-H或烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；和B^y2為B(OH)2或可水解為B(OH)2的基團。
12. 權(quán)利要求11的化合物，其中R2°、 R21、 R"和R24中有3個為 -H, RM、 R21、 1123和R24中剩余的一個為任選被一個或多個-COOR'、 -CONR'R"、 -C(O)R'、 -NR'R"、 -OH和-SH取代的烷基、烯基或炔基。
13. 權(quán)利要求1或8的化合物，其中所述化合物為脂肪酶抑制劑。
14. 權(quán)利要求13的抑制劑，其中所述月旨肪酶抑制劑抑制內(nèi)皮脂肪酶。
15. —種藥用組合物，所述組合物包含藥學上可接受的載體和權(quán) 利要求1或8的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥。
16. —種在有需要的患者中抑制脂肪酶的方法，所述方法包括將 治療有效量的權(quán)利要求1或8的化合物給予所述患者。
17. 權(quán)利要求16的方法，其中所述化合物提高血漿HDL濃度。
18. —種在有需要的患者中調(diào)節(jié)HDL代謝的方法，所述方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1或8的化合物給予所述患者。
19. 權(quán)利要求18的方法，其中所述患者患有血管疾病或病癥。
20.又利要求19的方法，其中所述血管疾病或病癥選自心絞痛、動脈粥樣石更化、冠狀動脈病、充血性心力衰竭、高血壓、心月幾梗塞 和中風。
21.權(quán)利要求18的方法，所述方法進一步包括給予一種或多種抗 血脂異常藥。
22. 權(quán)利要求21的方法，其中所述抗血脂異常藥為(l)膽汁酸螯 合劑；(2)HMG-CoA還原酶抑制劑；(3)HMG-CoA合酶抑制劑；(4) 膽固醇吸收抑制劑；(5)?；o酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制 劑；(6)膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑；(7)角莖晞合成酶抑制劑；(8) 抗氧化劑；(9)PPAR oc激動劑；(10) FXR受體拮抗劑；(ll)LXR受 體激動劑；(12)脂蛋白合成抑制劑；(13)腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑； (14)微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運抑制劑；(15)膽汁酸重吸收抑制劑；(16)PPAR Y激動劑;(17)甘油三酯合成抑制劑；(18)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑;(19)角鯊烯 環(huán)氧酶抑制劑；(20)低密度脂蛋白(LDL)受體誘導劑；(21)血小板聚集 抑制劑；(22) 5-LO或FLAP抑制劑；(23) PPAR部分激動劑；或(24) 煙酸或煙酸受體激動劑或以上物質(zhì)的藥學上可接受的鹽和酯。
23. —種在有需要的患者中治療代謝綜合征的方法，所述方法包 括將治療有效量的權(quán)利要求1或8的化合物給予所述患者。
24. 權(quán)利要求23的方法，所述方法進一步包括給予一種或多種抗血脂異常藥、抗糖尿病藥或其組合。
25. —種包裝藥物，所述包裝藥物包含權(quán)利要求1或8的化合物的制劑和藥學上可接受的栽體；和文字、圖示或二者的說明，其描 述制劑用于抑制脂肪酶的用途。
26. —種包裝藥物，所述包裝藥物包含權(quán)利要求1或8的化合物的制劑和藥學上可接受的載體；和文字、圖示或二者的說明，其描 述制劑用于調(diào)節(jié)HDL代謝的用途。
27. 權(quán)利要求26的包裝藥物，其中所述化合物與一種或多種抗血 脂異常藥、抗糖尿病藥或其組合共配制或共包裝。
28. 權(quán)利要求27的包裝藥物，其中所述化合物與HMG-CoA還原 酶抑制劑、膽汁酸螯合劑、煙酸或貝特類共配制或共包裝。
全文摘要
本發(fā)明涉及脂肪酶抑制劑，例如內(nèi)皮脂肪酶抑制劑，及其藥用組合物和使用這些抑制劑的方法。這些抑制劑的原型具有親脂部分和親電部位。
文檔編號C07F5/00GK101356179SQ200580046403
公開日2009年1月28日 申請日期2005年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月12日
發(fā)明者D·P·奧康奈爾, H·-S·賴, W·W·巴喬夫欽 申請人:塔夫茨大學信托人