專利名稱：一種奧利司他的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種奧利司他的制備方法，屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
奧利司他是目前減肥藥中唯一的脂肪酶抑制劑，其主要作用是選擇抑制胃腸道脂肪酶的活性，通過阻斷約30％的膳食脂肪被人體吸收而達(dá)到減肥的目的。與其他減肥藥不同，它最大的優(yōu)點(diǎn)是不作用于神經(jīng)系統(tǒng)，不進(jìn)入血液，不抑制食欲，該藥已在全球100多個(gè)國家上市，占世界減肥藥市場的2/3。
中國專利ZL97109732.1提供了一種發(fā)酵生產(chǎn)脂抑制素的方法。脂抑制素可以從培養(yǎng)液中分離得到，并可將脂抑制素還原為四氫脂抑制素。這個(gè)專利中所描述的產(chǎn)生脂抑制素的微生物是毒三素鏈霉菌或其衍生物的其它菌株。發(fā)酵產(chǎn)生脂抑制素的微生物的得率較低，經(jīng)138小時(shí)發(fā)酵培養(yǎng)，1升的培養(yǎng)基僅含0.15g的脂抑制素，從而使得奧利司他的生產(chǎn)成本高。
瑞士的弗·哈夫曼-拉羅切有限公司在中國取得的專利ZL01111916.0提供了一種對映體有擇的生產(chǎn)δ-內(nèi)酯的方法。通過對5，6-二氫吡喃-2-酮結(jié)構(gòu)的有擇性還原，然后將生成的手性δ-內(nèi)酯在堿性條件下進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)并分離得到奧利司他的中間體。但是這個(gè)專利提供的合成路線較長(有十二步反應(yīng))，提高β-羥基酯(用于合成奧利司他的重要中間體)的生產(chǎn)成本。另外控制5位羥基的手性所用試劑比較昂貴，經(jīng)濟(jì)實(shí)用價(jià)值較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于公開一種合成路線短，生產(chǎn)成本低的奧利司他的制備方法。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明經(jīng)過長期研究發(fā)現(xiàn)烯醇硅醚與月桂醛在幾種手性催化劑作用下，一步直接縮合得5-位手性羥基十六烷基β-氧代酮酸酯，保護(hù)羥基，用手性雙膦配體選擇性還原，引入己烷；通過水解、成環(huán)、保護(hù)基，最后在Mitsunobu條件下與N-甲酰基-S-亮氨酸反應(yīng)經(jīng)保護(hù)羥基、還原及成環(huán)得到成本低廉的如下式(I)的目標(biāo)產(chǎn)物奧利司他。具體工藝按如下八步進(jìn)行 第一步.在催化劑作用下，用月桂醛與結(jié)構(gòu)式(II)或(III)的烯醇硅醚分別發(fā)生不對稱催化羥醛縮合反應(yīng)，得到(5R)-5-羥基-3-氧代十六酸甲酯(IV) 式(II)、式(III)中R是烷基；R1和R2是烷基或三烷基硅基；R3是烷基或三烷基硅基；R4和R5是烷基或(CH2)n，n＝3到9。
催化劑
所用的手性催化劑可為以上三種形式金屬絡(luò)合物，有機(jī)配體主要是聯(lián)萘配體，配位的原子可以為氧、磷、氮，金屬可為Ti、Cu、Zr等具有強(qiáng)配位能力的過渡金屬。優(yōu)選催化劑為 該步驟中使用的催化劑/式(II)或(III)的摩爾比為1/2000～1/100000，優(yōu)選為1/2000～1/4000。此催化劑提供的不對稱羥醛縮合反應(yīng)提供的對映體(式IV)過量，大于97％。
第二步.將得到的式(IV)用保護(hù)劑進(jìn)行保護(hù)，得式(V) P是保護(hù)基，如R6，R7，R8，R9，R10，R11是烷基或三甲基硅基。
第三步.用如下兩種手性雙膦金屬絡(luò)合物進(jìn)行不對稱催化氫化，得到式(VI) 手性雙膦配體
其中X是鹵素，如氯，溴或碘。R1，R2，R3，R4獨(dú)立的為H，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，M為金屬釕，銠或鈀。
其中X是鹵素，如氯，溴或碘。R5，R6獨(dú)立的為H，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，M為金屬釕，銠或鈀。該步驟中使用的配合物/底物的摩爾比為1/2000～1/100000，優(yōu)選為1/2000～1/4000。此催化劑提供的不對稱誘導(dǎo)還原反應(yīng)提供的非對映體過量，大于92％。
第四步.將式(VI)與n-BuLi/二異丙基胺的四氫呋喃溶液在-10～-90℃反應(yīng)，在酯基的α-碳上引入正己基，且受C3，C5手性影響，可立體選擇性的得到(VII)反應(yīng)溫度優(yōu)選在-78℃。反應(yīng)提供非對映異構(gòu)體的量與反應(yīng)溫度有關(guān)。溫度越低非對映異構(gòu)體的量越少。

第五步.化合物(VII)在KOH/甲醇中水解，提供堿性的條件包括NaOH或KOH。溶劑可為甲醇、乙醇或四氫呋喃的純?nèi)芤夯蚧旌先芤?，反?yīng)溫度在0～50℃可方便地獲得化合物(VIII) 第六步.化合物(VIII)在吡啶作用下，與1.5倍～3倍當(dāng)量(摩爾比)的TsCl作用，于-5～10℃反應(yīng)10～30小時(shí)分子內(nèi)脫水形成手性內(nèi)酯(IX) 第七步.在Pd-C10％作用下，上述內(nèi)酯的保護(hù)基可脫去，得到化合物式(X)。
第八步.化合物(X)再與N-甲?；?亮氨酸、三苯基膦、偶氮二碳酸酯反應(yīng)，純化后可得目標(biāo)分子奧利司他(I)。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)如下1.由于本發(fā)明采用烯醇硅醚與月桂醛作為原料生產(chǎn)奧利司他，因此，與現(xiàn)有的方法相比較合成路線從12步縮短成8步，便于工業(yè)化，具有比較高的實(shí)用價(jià)值。
2.由于本發(fā)明采用手性控制試劑的價(jià)格便宜，容易得到，因此是生產(chǎn)成本有了較大的下降。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1第一步(5R)-5-羥基-3-氧代十六酸甲酯(IV)的制備在氮?dú)庾饔孟?，?S)-(-)-BINOL(458mg，1.6mmol)的四氫呋喃溶液加至Ti(OPr-i)4(455mg，1.6mmol)中。溶液在室溫下攪拌20分鐘，然后將月桂醛(14.75g，80mmol)，氯化鋰(1.10g，0.026mol)和N，N，N’，N’-四甲基乙基二胺(6.14g，0.053mol)加入。混合物在室溫下攪拌20分鐘，再將1，3-雙(三甲基硅氧基)-1-甲氧基-1，3-丁二烯(48.7g，187mmol)逐滴加入，在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后加入NaHCO3水溶液，有機(jī)層用乙酸乙酯處理，得化合物式(IV)。
第二步(5R)-5-對-甲氧基芐氧基-3-氧代十六酸甲酯，如式(V)制備將4-甲氧基芐醇(5.18g，37.5mmol)的醚溶液于室溫下加至NaH(90mg，3.75mmol，60％礦物/油)的乙醚中。將此溶液攪拌1小時(shí)，冷至0℃。將三氯乙腈(3.76ml，5.42g，37.5mmol)加入混合物中攪拌5分鐘，再在室溫下攪拌20分鐘。加入50ml乙醚，再用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，干燥，得黃色油狀物中間體。將此粗的中間體溶于二氯甲烷中，并將(5R)-5-羥基-3-氧代十六酸甲酯(IV)(25.0mmol)和PPTS(276mg，0.049mmol)加入，將混合物攪拌22小時(shí)，同時(shí)形成白色固體。用NaHCO3溶液和鹽水洗滌，溶液用無水MgSO4干燥、抽濾，減壓除去溶劑后得到半固體狀混合物，再用1∶1的己烷和二氯甲烷處理，蒸去溶劑后再經(jīng)閃柱純化。
第三步(3S，5R)-3-羥基-5-對-甲氧基芐氧基十六酸甲酯，如式(VI)在氮?dú)庾饔孟聦?RuCl(C6H6))2(10.5mg，0.21mmol)和(S)-Binap(26.7mg，0.43mmol)在DMF(2ml)的溶液于100℃攪拌十分鐘，在室溫冷卻，得到催化劑溶液。再將(5R)-5-對-甲氧基芐氧基-3-氧代十六酸甲酯(V)(40mmol)溶于100ml甲醇中，在高壓釜中，通H2至50atm后，混合物于100℃攪拌8小時(shí)，冷至室溫。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，剩余物溶于正己烷中，抽濾，溶液減壓濃縮，得到化合物(VI)。
第四步(2S，3S，5R)-2-己基-3-羥基-5-對甲氧基芐氧基十六酸甲酯(VII)在氮?dú)庾饔孟?，將二異丙?5.63g，56mmol)的四氫呋喃溶液(50ml)冷卻至-20℃，將n-BuLi/己烷溶液(2.5M，21.6ml，54mmol)逐滴加入上述溶液中，并在-30至-20℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，將化合物VI(3S，5R)-3-羥基-5-對-甲氧基芐氧基十六酸甲酯(7.61g，18mol)于-78℃滴入此溶液中。混合物在-70℃攪拌1小時(shí)，并升溫至-10℃1.5小時(shí)。再將混合物冷卻至-40℃，將1-碘己烷(11.4g，54mmol)和HMPA(5.0ml，27mmol)于-40℃滴入，在-40℃攪拌2小時(shí)后，混合物溫?zé)嶂潦覝兀⒂谑覝財(cái)嚢?0小時(shí)，反應(yīng)飽和NH4Cl水溶液(60ml)終止，并用乙酸乙酯處理得化合物(VII)。
第五步(2S，3S，5R)-2-己基-3-羥基-5-對甲氧基芐氧基十六酸(VIII)將化合物VII(2S，3S，5R)-2-己基-3-羥基-5-對甲氧基芐氧基十六酸甲酯(7.15g，15mmol)加入四氫呋喃(30ml)，以及甲醇(30ml)水，(5ml)氫氧化鉀(30mmol，1.68g)混合溶劑中，將混合物回流5小時(shí)濃縮，加入50ml己烷和10％鹽酸(20ml)，有機(jī)層分離，無水MgSO4干燥、抽濾，濾液減壓濃縮，剩余物經(jīng)閃柱得化合物(VIII)。
第六步(3S，4S)-3-己基-4-(R-2-(對甲氧基芐氧基)十三烷基)-2-氧代內(nèi)酯(IX)在氮?dú)庀拢?℃，逐滴將對甲苯磺酰氯(3.81g，20mmol)，加入化合物VIII(2S，3S，5R)-2-己基-3-羥基-5-對甲氧基芐氧基十六酸(4.63g，10mmol)的吡啶溶液中。在0℃下攪拌20小時(shí)，加水，混合物室溫?cái)嚢?0分鐘，蒸去吡啶，用甲基叔丁基醚、2N HCl、5％NaHCO3和10％NaCL溶液先后洗滌上述crystal slurry狀固體，有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，活性炭脫色，濾去干燥劑和活性炭，濾液濃縮得化合物(IX)。
第七步(3S，4S)-3-己基-4-R-2-羥基十三烷基-2-氧代內(nèi)酯(X)在化合物IX(3S，4S)-3-己基-4-R-2-(對甲氧基芐氧基)十三烷基-2-氧代內(nèi)酯(4.45g，10mmol)的四氫呋喃溶液中，加入10％pd-C(250mg)，氫化18小時(shí)后抽濾，濾液蒸發(fā)，剩余物后用己烷洗滌，干燥得(X)，熔點(diǎn)61-62℃。
第八步奧利司他的制備(I)將化合物X(8.86g，25mmol)，N-甲?；?S-亮氨酸(5.17g，33mmol)和三苯基膦(9.84g，37.5mmol)溶解在100ml四氫呋喃中，攪拌，將偶氮二碳酸二乙酯(7.26g，41.7mmol)的四氫呋喃溶液逐滴加入上述溶液中，冷至-10℃。在-10℃攪拌n小時(shí)，蒸去溶劑，用己烷和70％甲醇水溶液洗滌，所得到的剩余物，用無水Na2SO4干燥，蒸去溶劑后得粗產(chǎn)物，將此粗產(chǎn)物溶于己烷中，慢慢冷至5℃，析出結(jié)晶，用己烷洗滌，得奧利司他(I)。
D20＝-9.5°(c＝1，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3)δ＝8.23(1H，s)，6.06(1H，d)，5.11(1H，m)，4.69(2H，m)，3.69(1H，m)，2.10～1.85(2H，m)，1.81～1.47(12H，m)，1.42～1.07(21H，m)，0.95(6H，d)，0.87(6H)。
權(quán)利要求
1.一種奧利司他的制備方法，其特征在于以式(I)表示的奧利司他按照下列步驟獲得 第一步.用月桂醛與烯醇硅醚(II)發(fā)生不對稱催化羥醛縮合反應(yīng)，得到(5R)-5-羥基-3-氧代十六酸甲酯(IV) 第二步.將得到的式(IV)進(jìn)行保護(hù)，得式(V) 第三步.用手性雙膦金屬絡(luò)合物進(jìn)行不對稱催化氫化得到(VI) 第四步.將式(VI)與n-BuLi/二異丙基胺的四氫呋喃溶液在-10～-90℃優(yōu)選-78℃反應(yīng)，在酯基的α-碳上引入正己基，且受C3，C5手性影響，立體選擇性的得到(VII) 第五步.化合物(VII)在KOH/甲醇中水解獲得化合物(VIII) 第六步.化合物(VIII)在吡啶溶液中，與TsCl作用，形成手性內(nèi)酯(IX) 第七步.在Pd-C作用下，上述內(nèi)酯的保護(hù)基可脫去，得到化合物(X)； 第八步.化合物(X)再與N-甲?；?亮氨酸、三苯基膦、偶氮二碳酸酯反應(yīng)，純化后得式(I)的奧利司他。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種奧利司他的制備方法，其特征在于其中第一步所述的化合物式(IV)制備中采用的烯醇硅醚的結(jié)構(gòu)為式(II)或式(III) 其中R是烷基；R1、R2和R3是烷基或三烷基硅基；R4和R5是烷基或(CH2)n，n＝3～9；所用的手性催化劑催化劑 (S)-BINOL-Ti(OPr-i)2其中X是鹵素氯或溴或碘；所用的手性催化劑為以上三種形式的金屬絡(luò)合物，有機(jī)配體主要是聯(lián)萘配體，配位的原子為氧、磷、氮，金屬為Ti、Cu、Zr具有強(qiáng)配位能力的過渡金屬；優(yōu)選催化劑為下面的結(jié)構(gòu)式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種奧利司他的制備方法，其特征在于其中第二步所述的化合物式(V)的醇的保護(hù)基團(tuán)P為下面四種形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種奧利司他的制備方法，其特征在于其中第三步所述不對稱氫化的手性雙膦配體為下面的兩種形式的金屬配體 其中X是鹵素氯或溴或碘，R1，R2，R3，R4，R5，R6獨(dú)立的為H或C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，M為金屬釕或銠或鈀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種奧利司他的制備方法，其特征在于其中所述第四步的化合物式(VII)是通過下列方法制備的將式(VI)與強(qiáng)堿n-BuLi/二異丙基胺、碘已烷和HMPA的四氫呋喃溶液的溫度為-10～-90℃之間低溫下反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種奧利司他的制備方法，其特征在于其中第五步所述的化合物式(VIII)是通過下列方法制備的化合物(VII)在堿性條件下水解，提供堿性的條件包括NaOH或KOH的甲醇、乙醇或四氫呋喃的純?nèi)芤夯蚧旌先芤?，反?yīng)溫度在0～50℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種奧利司他的制備方法，其特征在于其中第六步所述的化合物式(IX)是通過下列方法制備的化合物(VIII)在TsCl作用下成內(nèi)酯，所用溶劑為吡啶。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種奧利司他的制備方法，其特征在于其中第七步所述化合物式(X)是通過下列方法制備的化合物(IX)在鈀碳作用下脫去保護(hù)基，鈀碳為5％～10％，所用溶劑為四氫呋喃或甲醇或乙醇，氫氣壓力1atm到10atm，反應(yīng)時(shí)間為10～30小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種奧利司他的制備方法，其特征在于其中第八步所述的式(I)是通過下列方法制備的化合物(X)與N-甲?；?亮氨酸、三苯基膦、偶氮二碳酸酯反應(yīng)，所用溶劑為四氫呋喃，反應(yīng)溫度在-20～0℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種奧利司他的制備方法，屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。該方法通過烯醇硅醚與月桂醛在幾種手性催化劑作用下，直接縮合得手性羥基十六酮酸酯。經(jīng)保護(hù)羥基、還原及成環(huán)總共八步反應(yīng)而得到目標(biāo)產(chǎn)物一種如式(I)的能有效減肥的奧利司他。該方法原料成本價(jià)廉易得，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D305/00GK1765892SQ20051011041
公開日2006年5月3日 申請日期2005年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月16日
發(fā)明者陳衛(wèi)平, 楊琍蘋 申請人:華東師范大學(xué)