專利名稱：3,4－二羥基－2－氨基丁酸衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類β-羥基-α-氨基丁酸手性化合物，尤其是高光學(xué)活性的(2S，3S)和(2R，3S)-3，4-二羥基-2-氨基丁酸衍生物(1)的制備方法。
背景技術(shù)：
β-羥基-α-氨基丁酸是一類重要的手性中間體，其本身具有重要的生理活性，以其為原料還可以合成一系列具有生理活性的化合物，如β-內(nèi)酰胺類抗生素等?，F(xiàn)有的光學(xué)活性的(2S，3S)和(2R，3S)-3，4-二羥基-2-氨基丁酸的合成方法主要有1)以環(huán)己酮保護(hù)的L-甘油醛為原料，通過(guò)與硫葉立德反應(yīng)，然后在對(duì)甲基苯磺酸存在下脫掉環(huán)己酮保護(hù)基，進(jìn)一步用叔丁基二甲基氯硅烷保護(hù)4-位羥基，再與三氯異氰酸酯反應(yīng)并發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)獲得噁唑酮，最后經(jīng)過(guò)三步反應(yīng)得到(2S，3S)-3，4-二羥基-2-氨基丁酸。此法反復(fù)使用保護(hù)基團(tuán)且用到毒性很大的三氯異氰酸酯，因此不是一種實(shí)用的方法(M.Hirama，H.Hioki et al，Tetrahedron Lett.，1988，293125-3128)。
2)由3-丁烯氰出發(fā)，經(jīng)三步反應(yīng)得到外消旋的2-氨基-丁-3-烯酸衍生物，再經(jīng)酶方法拆分和四氧化鋨催化的不對(duì)稱雙羥基化，氨基去保護(hù)得到(2S，3S)-β，γ-二羥基-α-氨基丁酸，這一合成路線不僅在外消旋混合物的拆分步驟會(huì)損失50％的中間產(chǎn)物而且還用到很昂貴且高毒性的四氧化鋨，因此也很難規(guī)?；剡M(jìn)行生產(chǎn)(K.O.Hallinan，D.H.G.Crat，W.Errington，J.Chem.，Soc..Perkin Trans.I，1994，3537-3543)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在針對(duì)已有合成3，4-二羥基-2-氨基丁酸衍生物的方法中存在的實(shí)用性差的不足，提供一種原料廉價(jià)、工藝簡(jiǎn)單、高光學(xué)活性和高收率3，4-二羥基-2-氨基丁酸衍生物的制備方法。
本發(fā)明的反應(yīng)方程式如下
本發(fā)明的具體步驟如下1)制備(2S，3R)-二羥基-γ-丁內(nèi)酯(1)和(2R，3R)-二羥基-γ-丁內(nèi)酯(2)將維生素C或異維生素C溶于水中，加入碳酸鈉，然后緩慢滴加過(guò)氧化氫，最后經(jīng)酸化、減壓蒸餾除水、乙酸乙酯回流萃取和結(jié)晶，得到相應(yīng)的(2S，3R)-二羥基-γ-丁內(nèi)酯(1)和(2R，3R)-二羥基-γ-丁內(nèi)酯(2)，產(chǎn)率在85％～92％。
2)制備(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯(3)將(2S，3R)-或(2R，3R)-2，3-二羥基-γ-丁內(nèi)酯(2)溶于吡啶中，制成0.1～0.5摩爾/升，最好是0.2～0.3摩爾/升的溶液，用冰水浴冷卻后，攪拌下加入相當(dāng)于(2)1.0～1.5，最好是1.2～1.3倍摩爾量的磺?；噭?，所說(shuō)的磺?；噭┻x自C1～C3的烷基磺酰氯、芳基磺酰氯和全氟磺酸酐中的一種，優(yōu)選C1～C2的烷基磺酰氯、芳基磺酰氯，混合物攪拌至原料轉(zhuǎn)化完全，然后將反應(yīng)混合物傾入水中，抽濾，干燥，粗產(chǎn)品用二氯甲烷洗滌得白色固體產(chǎn)物(3)，產(chǎn)率在75％～90％.
3)制備(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3，4-二羥基丁酰胺(4)將化合物(3)溶于二氯甲烷中，制成0.1～0.6摩爾/升，最好是0.2～0.35摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于化合物(3)0.9～1.3倍摩爾量的胺類化合物，所說(shuō)的胺類化合物選自一級(jí)芳胺、L-氨基酸酯和含雜環(huán)的一級(jí)和二級(jí)胺中的一種，反應(yīng)混合物在20℃～80℃攪拌至(3)反應(yīng)完全，然后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3-羥基-丁酰胺(4)，產(chǎn)率在60％～93％。
4)制備(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3，4-二羥基-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(5)將化合物(4)溶于丙酮中，制成0.2～0.6摩爾/升，最好是0.2～0.4摩爾/升的溶液，加入摩爾量為(4)的4％～6％的對(duì)甲基苯磺酸催化劑，然后加入相當(dāng)于(4)4～12摩爾倍數(shù)，最好是6～9摩爾倍數(shù)的2，2-二甲氧基丙烷.反應(yīng)混合物在室溫下攪拌至(4)反應(yīng)完全，然后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(5)，產(chǎn)率在85％～95％。
5)制備(2S，3S)-和(2R，3S)-2-疊氮-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(6)將化合物(5)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，制成0.2～1.0摩爾/升，最好是0.3～0.7摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于化合物(5)2～6摩爾倍數(shù)，最好是3～5摩爾倍數(shù)的疊氮化鈉，反應(yīng)混合物在40℃～120℃，最好是65℃～90℃攪拌至(5)反應(yīng)完全，然后按1∶1的比例加入水和乙酸乙酯，分出有機(jī)相后，水相用適量的乙酸乙酯萃取至少3次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3S)-和(2S，3R)-2-疊氮-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(6)，產(chǎn)率在50～85％。
6)制備(2S，3S)-和(2R，3S)-2-氨基-3，4-二羥基丁酰胺(1)將化合物(6)溶于乙醇中，制成0.1～0.7摩爾/升，最好是0.2～0.5摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于化合物(6)0.9～1.5摩爾倍數(shù)，最好是1.1～1.3摩爾倍數(shù)的Boc2O和0.5％～8％摩爾，最好是1.0％～4.5％摩爾的10％Pd/C催化劑，反應(yīng)混合物中的空氣用氫氣置換后，在氫氣氛下于室溫?cái)嚢柚?6)反應(yīng)完全，過(guò)濾除去催化劑，往濾液中加入相當(dāng)于(6)2～8摩爾倍數(shù)，最好是3～5摩爾倍數(shù)的有機(jī)酸，所說(shuō)的有機(jī)酸選自C1～C3的含烷基或含鹵素的有機(jī)酸，優(yōu)選C1～C2的含烷基或含三氟烷基的有機(jī)酸，于室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全，然后用飽和碳酸鉀水洗滌至溶液呈堿性，干燥后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3S)-和(2S，3R)-2-氨基-3，4-二羥基丁酰胺(1)，產(chǎn)率在60％～85％。
本發(fā)明以維生素C和異維生素C為原料，通過(guò)堿性條件下的過(guò)氧化氫氧化開環(huán)斷裂和酸化條件下環(huán)化的‘一瓶反應(yīng)’，得到相應(yīng)的(2S，3R)-二羥基-γ-丁內(nèi)酯(1)和(2R，3R)-二羥基-γ-丁內(nèi)酯(2)，然后經(jīng)2-位羥基的選擇性磺?；罨蛢?nèi)酯的胺解開環(huán)得到化合物(3)，它們經(jīng)形成縮酮保護(hù)和疊氮化鈉的2-位取代，得到中間產(chǎn)物(5)和(6)，最后經(jīng)疊氮基的氫化還原和縮酮去保護(hù)得到3，4-二羥基-2-氨基丁酸衍生物(1)。本發(fā)明所采用的原料廉價(jià)，工藝簡(jiǎn)單，光學(xué)活性和收率高，可規(guī)模化生產(chǎn)，具有較好的實(shí)用性。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
實(shí)施例1先按文獻(xiàn)方法依照步驟1)從維生素C或異維生素C制得(2S，3R)-和(2R，3R)-二羥基-γ-丁內(nèi)酯(2)，然后制備(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯(3)，將(2S，3R)-或(2R，3R)-2，3-二羥基-γ-丁內(nèi)酯(2)溶于吡啶中，制成0.1摩爾/升的溶液，用冰水浴冷卻后，攪拌下加入相當(dāng)于(2)1.2倍摩爾量的三氟磺酸酐試劑，混合物攪拌至原料轉(zhuǎn)化完全，然后將反應(yīng)混合物傾入水中，抽濾，干燥，粗產(chǎn)品用二氯甲烷洗滌得白色固體產(chǎn)物(3)。制備(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3，4-二羥基丁酰胺(4)，將化合物(3)溶于二氯甲烷中，制成0.2摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于化合物(3)1.2倍摩爾量的取代芐胺，反應(yīng)混合物在40℃攪拌至(3)反應(yīng)完全，然后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3-羥基-丁酰胺(4)。制備(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3，4-二羥基-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(5)，將化合物(4)溶于丙酮中，制成0.3摩爾/升的溶液，加入摩爾量為(4)的5％的對(duì)甲基苯磺酸催化劑，然后加入相當(dāng)于(4)12摩爾倍數(shù)的2，2-二甲氧基丙烷，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌至(4)反應(yīng)完全，然后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(5)。制備(2S，3S)-和(2R，3S)-2-疊氮-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(6)，將化合物(5)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，制成0.5摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于化合物(5)2摩爾倍數(shù)的疊氮化鈉，反應(yīng)混合物在50℃，攪拌至(5)反應(yīng)完全，然后按1∶1的比例加入水和乙酸乙酯，分出有機(jī)相后，水相用適量的乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3S)-和(2S，3R)-2-疊氮-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(6)。制備(2S，3S)-和(2R，3S)-2-氨基-3，4-二羥基丁酰胺(1)，將化合物(6)溶于乙醇中，制成0.4摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于化合物(6)1.2摩爾倍數(shù)的Boc2O和8％摩爾的10％Pd/C催化劑，反應(yīng)混合物中的空氣用氫氣置換后，在氫氣氛下于室溫?cái)嚢柚?6)反應(yīng)完全，過(guò)濾除去催化劑，往濾液中加入相當(dāng)于(6)4摩爾倍數(shù)的草酸，于室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全，然后用飽和碳酸鉀水洗滌至溶液呈堿性，干燥后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3S)-和(2S，3R)-2-氨基-3，4-二羥基丁酰胺(1)。
實(shí)施例2與實(shí)施例1類似，其區(qū)別在于制備(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯(3)，將(2S，3R)-或(2R，3R)-2，3-二羥基-γ-丁內(nèi)酯(2)溶于吡啶中，制成0.25摩爾/升的溶液，用冰水浴冷卻后，攪拌下加入相當(dāng)于(2)1.3倍摩爾量的對(duì)甲苯磺酰氯試劑，混合物攪拌至原料轉(zhuǎn)化完全，然后將反應(yīng)混合物傾入水中，抽濾，干燥，粗產(chǎn)品用二氯甲烷洗滌得白色固體產(chǎn)物(3)。制備(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3，4-二羥基丁酰胺(4)，將化合物(3)溶于二氯甲烷中，制成0.25摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于化合物(3)1.3倍摩爾量的取代苯胺，反應(yīng)混合物在60℃攪拌至(3)反應(yīng)完全，然后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3-羥基-丁酰胺(4)。制備(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3，4-二羥基-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(5)，將化合物(4)溶于丙酮中，制成0.25摩爾/升的溶液，加入摩爾量為(4)的4％的對(duì)甲基苯磺酸催化劑，然后加入相當(dāng)于(4)4摩爾倍數(shù)的2，2-二甲氧基丙烷，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌至(4)反應(yīng)完全，然后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(5)。制備(2S，3S)-和(2R，3S)-2-疊氮-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(6)，將化合物(5)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，制成0.6摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于化合物(5)3摩爾倍數(shù)的疊氮化鈉，反應(yīng)混合物在60℃，攪拌至(5)反應(yīng)完全，然后按1∶1的比例加入水和乙酸乙酯，分出有機(jī)相后，水相用適量的乙酸乙酯萃取4次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3S)-和(2S，3R)-2-疊氮-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(6)。制備(2S，3S)-和(2R，3S)-2-氨基-3，4-二羥基丁酰胺(1)，將化合物(6)溶于乙醇中，制成0.3摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于化合物(6)1.3摩爾倍數(shù)的Boc2O和8％摩爾的10％Pd/C催化劑，反應(yīng)混合物中的空氣用氫氣置換后，在氫氣氛下于室溫?cái)嚢柚?6)反應(yīng)完全，過(guò)濾除去催化劑，往濾液中加入相當(dāng)于(6)8摩爾倍數(shù)的三氟乙酸，于室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全，然后用飽和碳酸鉀水洗滌至溶液呈堿性，干燥后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3S)-和(2S，3R)-2-氨基-3，4-二羥基丁酰胺(1)。
實(shí)施例3與實(shí)施例1類似，其區(qū)別在于制備(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯(3)，將(2S，3R)-或(2R，3R)-2，3-二羥基-γ-丁內(nèi)酯(2)溶于吡啶中，制成0.3摩爾/升的溶液，用冰水浴冷卻后，攪拌下加入相當(dāng)于(2)1.5倍摩爾量的對(duì)甲磺酰氯試劑，混合物攪拌至原料轉(zhuǎn)化完全，然后將反應(yīng)混合物傾入水中，抽濾，干燥，粗產(chǎn)品用二氯甲烷洗滌得白色固體產(chǎn)物(3)。制備(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3，4-二羥基丁酰胺(4)，將化合物(3)溶于二氯甲烷中，制成0.4摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于化合物(3)0.9倍摩爾量的L-氨基酸甲酯，反應(yīng)混合物在70℃攪拌至(3)反應(yīng)完全，然后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3-羥基-丁酰胺(4)。制備(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3，4-二羥基-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(5)，將化合物(4)溶于丙酮中，制成0.4摩爾/升的溶液，加入摩爾量為(4)的5％的對(duì)甲基苯磺酸催化劑，然后加入相當(dāng)于(4)5摩爾倍數(shù)的2，2-二甲氧基丙烷，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌至(4)反應(yīng)完全，然后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(5)。制備(2S，3S)-和(2R，3S)-2-疊氮-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(6)，將化合物(5)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，制成0.4摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于化合物(5)5.5摩爾倍數(shù)的疊氮化鈉，反應(yīng)混合物在85℃，攪拌至(5)反應(yīng)完全，然后按1∶1的比例加入水和乙酸乙酯，分出有機(jī)相后，水相用適量的乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3S)-和(2S，3R)-2-疊氮-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(6)。制備(2S，3S)-和(2R，3S)-2-氨基-3，4-二羥基丁酰胺(1)，將化合物(6)溶于乙醇中，制成0.6摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于化合物(6)1.4摩爾倍數(shù)的Boc2O和0.5％摩爾的10％Pd/C催化劑，反應(yīng)混合物中的空氣用氫氣置換后，在氫氣氛下于室溫?cái)嚢柚?6)反應(yīng)完全，過(guò)濾除去催化劑，往濾液中加入相當(dāng)于(6)2摩爾倍數(shù)的氯乙酸，于室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全，然后用飽和碳酸鉀水洗滌至溶液呈堿性，干燥后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3S)-和(2S，3R)-2-氨基-3，4-二羥基丁酰胺(1)。
實(shí)施例4與實(shí)施例1類似，其區(qū)別在于制備(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯(3)，將(2S，3R)-或(2R，3R)-2，3-二羥基-γ-丁內(nèi)酯(2)溶于吡啶中，制成0.4摩爾/升的溶液，用冰水浴冷卻后，攪拌下加入相當(dāng)于(2)1.1倍摩爾量的乙磺酰氯試劑，混合物攪拌至原料轉(zhuǎn)化完全，然后將反應(yīng)混合物傾入水中，抽濾，干燥，粗產(chǎn)品用二氯甲烷洗滌得白色固體產(chǎn)物(3)。制備(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3，4-二羥基丁酰胺(4)，將化合物(3)溶于二氯甲烷中，制成0.1摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于化合物(3)1.1倍摩爾量的L-氨基酸甲酯，反應(yīng)混合物在30℃攪拌至(3)反應(yīng)完全，然后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3-羥基-丁酰胺(4)。制備(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3，4-二羥基-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(5)，將化合物(4)溶于丙酮中，制成0.5摩爾/升的溶液，加入摩爾量為(4)的4％的對(duì)甲基苯磺酸催化劑，然后加入相當(dāng)于(4)3摩爾倍數(shù)的2，2-二甲氧基丙烷，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌至(4)反應(yīng)完全，然后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(5)。制備(2S，3S)-和(2R，3S)-2-疊氮-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(6)，將化合物(5)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，制成0.2摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于化合物(5)5摩爾倍數(shù)的疊氮化鈉，反應(yīng)混合物在70℃，攪拌至(5)反應(yīng)完全，然后按1∶1的比例加入水和乙酸乙酯，分出有機(jī)相后，水相用適量的乙酸乙酯萃取4次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3S)-和(2S，3R)-2-疊氮-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(6)。制備(2S，3S)-和(2R，3S)-2-氨基-3，4-二羥基丁酰胺(1)，將化合物(6)溶于乙醇中，制成0.7摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于化合物(6)0.9摩爾倍數(shù)的Boc2O和2％摩爾的10％Pd/C催化劑，反應(yīng)混合物中的空氣用氫氣置換后，在氫氣氛下于室溫?cái)嚢柚?6)反應(yīng)完全，過(guò)濾除去催化劑，往濾液中加入相當(dāng)于(6)5摩爾倍數(shù)的甲酸，于室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全，然后用飽和碳酸鉀水洗滌至溶液呈堿性，干燥后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3S)-和(2S，3R)-2-氨基-3，4-二羥基丁酰胺(1)。
實(shí)施例5與實(shí)施例1類似，其區(qū)別在于制備(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯(3)，將(2S，3R)-或(2R，3R)-2，3-二羥基-γ-丁內(nèi)酯(2)溶于吡啶中，制成0.5摩爾/升的溶液，用冰水浴冷卻后，攪拌下加入相當(dāng)于(2)1.0倍摩爾量的丙磺酰氯試劑，混合物攪拌至原料轉(zhuǎn)化完全，然后將反應(yīng)混合物傾入水中，抽濾，干燥，粗產(chǎn)品用二氯甲烷洗滌得白色固體產(chǎn)物(3)。制備(2R，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3，4-二羥基丁酰胺(4)，將化合物(3)溶于二氯甲烷中，制成0.5摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于化合物(3)0.9倍摩爾量的氨基吡啶，反應(yīng)混合物在25℃攪拌至(3)反應(yīng)完全，然后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3-羥基-丁酰胺(4)。制備(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3，4-二羥基-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(5)，將化合物(4)溶于丙酮中，制成0.2摩爾/升的溶液，加入摩爾量為(4)的6％的對(duì)甲基苯磺酸催化劑，然后加入相當(dāng)于(4)4摩爾倍數(shù)的2，2-二甲氧基丙烷，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌至(4)反應(yīng)完全，然后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(5)。制備(2S，3S)-和(2R，3S)-2-疊氮-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(6)，將化合物(5)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，制成0.7摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于化合物(5)6摩爾倍數(shù)的疊氮化鈉，反應(yīng)混合物在100℃，攪拌至(5)反應(yīng)完全，然后按1∶1的比例加入水和乙酸乙酯，分出有機(jī)相后，水相用適量的乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3S)-和(2S，3R)-2-疊氮-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(6)。制備(2S，3S)-和(2R，3S)-2-氨基-3，4-二羥基丁酰胺(1)，將化合物(6)溶于乙醇中，制成0.1摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于化合物(6)1.5摩爾倍數(shù)的Boc2O和0.8％摩爾的10％Pd/C催化劑，反應(yīng)混合物中的空氣用氫氣置換后，在氫氣氛下于室溫?cái)嚢柚?6)反應(yīng)完全，過(guò)濾除去催化劑，往濾液中加入相當(dāng)于(6)6摩爾倍數(shù)的氯甲酸，于室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全，然后用飽和碳酸鉀水洗滌至溶液呈堿性，干燥后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3S)-和(2S，3R)-2-氨基-3，4-二羥基丁酰胺(1)。
實(shí)施例6與實(shí)施例1類似，其區(qū)別在于制備(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯(3)，將(2S，3R)-或(2R，3R)-2，3-二羥基-γ-丁內(nèi)酯(2)溶于吡啶中，制成0.3摩爾/升的溶液，用冰水浴冷卻后，攪拌下加入相當(dāng)于(2)1.1倍摩爾量的苯磺酰氯試劑，混合物攪拌至原料轉(zhuǎn)化完全，然后將反應(yīng)混合物傾入水中，抽濾，干燥，粗產(chǎn)品用二氯甲烷洗滌得白色固體產(chǎn)物(3)。制備(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3，4-二羥基丁酰胺(4)，將化合物(3)溶于二氯甲烷中，制成0.6摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于化合物(3)1.1倍摩爾量的N-甲基氨基吡啶，反應(yīng)混合物在50℃攪拌至(3)反應(yīng)完全，然后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3-羥基-丁酰胺(4)。制備(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3，4-二羥基-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(5)，將化合物(4)溶于丙酮中，制成0.2摩爾/升的溶液，加入摩爾量為(4)的6％的對(duì)甲基苯磺酸催化劑，然后加入相當(dāng)于(4)4摩爾倍數(shù)的2，2-二甲氧基丙烷，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌至(4)反應(yīng)完全，然后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(5)。制備(2S，3S)-和(2R，3S)-2-疊氮-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(6)，將化合物(5)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，制成0.2摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于化合物(5)6摩爾倍數(shù)的疊氮化鈉，反應(yīng)混合物在90℃，攪拌至(5)反應(yīng)完全，然后按1∶1的比例加入水和乙酸乙酯，分出有機(jī)相后，水相用適量的乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3S)-和(2S，3R)-2-疊氮-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(6)。制備(2S，3S)-和(2R，3S)-2-氨基-3，4-二羥基丁酰胺(1)，將化合物(6)溶于乙醇中，制成0.1摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于化合物(6)1.5摩爾倍數(shù)的Boc2O和0.8％摩爾的10％Pd/C催化劑，反應(yīng)混合物中的空氣用氫氣置換后，在氫氣氛下于室溫?cái)嚢柚?6)反應(yīng)完全，過(guò)濾除去催化劑，往濾液中加入相當(dāng)于(6)6摩爾倍數(shù)的氯甲酸，于室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全，然后用飽和碳酸鉀水洗滌至溶液呈堿性，干燥后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3S)-和(2S，3R)-2-氨基-3，4-二羥基丁酰胺(1)。
權(quán)利要求
1.3，4-二羥基-2-氨基丁酸衍生物的制備方法，其特征在于其反應(yīng)方程式如下
2.如權(quán)利要求1所述的3，4-二羥基-2-氨基丁酸衍生物的制備方法，其特征在于其步驟為1)制備(2S，3R)-二羥基-γ-丁內(nèi)酯(1)和(2R，3R)-二羥基-γ-丁內(nèi)酯(2)將維生素C或異維生素C溶于水中，加入碳酸鈉，然后緩慢滴加過(guò)氧化氫，最后經(jīng)酸化、減壓蒸餾除水、乙酸乙酯回流萃取和結(jié)晶，得到相應(yīng)的(2S，3R)-二羥基-γ-丁內(nèi)酯(1)和(2R，3R)-二羥基-γ-丁內(nèi)酯(2)；2)制備(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯(3)將(2S，3R)-或(2R，3R)-2，3-二羥基-γ-丁內(nèi)酯(2)溶于吡啶中，制成0.1～0.5摩爾/升的溶液，用冰水浴冷卻后，攪拌下加入相當(dāng)于(2)1.0～1.5倍摩爾量的磺酰化試劑，所說(shuō)的磺?；噭┻x自C1～C3的烷基磺酰氯、芳基磺酰氯和全氟磺酸酐中的一種，混合物攪拌至原料轉(zhuǎn)化完全，然后將反應(yīng)混合物傾入水中，抽濾，干燥，粗產(chǎn)品用二氯甲烷洗滌得白色固體產(chǎn)物(3)；3)制備(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3，4-二羥基丁酰胺(4)將化合物(3)溶于二氯甲烷中，制成0.1～0.6摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于化合物(3)0.9～1.3倍摩爾量的胺類化合物，所說(shuō)的胺類化合物選自一級(jí)芳胺、L-氨基酸酯和含雜環(huán)的一級(jí)和二級(jí)胺中的一種，反應(yīng)混合物在20℃～80℃攪拌至(3)反應(yīng)完全，然后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3-羥基-丁酰胺(4)；4)制備(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-3，4-二羥基-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(5)將化合物(4)溶于丙酮中，制成0.2～0.6摩爾/升的溶液，加入摩爾量為(4)的4％～6％的對(duì)甲基苯磺酸催化劑，然后加入相當(dāng)于(4)4～12摩爾倍數(shù)的2，2-二甲氧基丙烷，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌至(4)反應(yīng)完全，然后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3R)-和(2R，3R)-2-磺酰氧基-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(5)；5)制備(2S，3S)-和(2R，3S)-2-疊氮-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(6)將化合物(5)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，制成0.2～1.0摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于化合物(5)2～6摩爾倍數(shù)的疊氮化鈉，反應(yīng)混合物在40℃～120℃攪拌至(5)反應(yīng)完全，然后按1∶1的比例加入水和乙酸乙酯，分出有機(jī)相后，水相用適量的乙酸乙酯萃取至少3次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3S)-和(2S，3R)-2-疊氮-(3，4-O，O-丙叉基)丁酰胺(6)；6)制備(2S，3S)-和(2R，3S)-2-氨基-3，4-二羥基丁酰胺(1)將化合物(6)溶于乙醇中，制成0.1～0.7摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于化合物(6)0.9～1.5摩爾倍數(shù)的Boc2O和0.5％～8％摩爾的10％Pd/C催化劑，反應(yīng)混合物中的空氣用氫氣置換后，在氫氣氛下于室溫?cái)嚢柚?6)反應(yīng)完全，過(guò)濾除去催化劑，往濾液中加入相當(dāng)于(6)2～8摩爾倍數(shù)的有機(jī)酸，所說(shuō)的有機(jī)酸選自C1～C3的含烷基或含鹵素的有機(jī)酸，于室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全，然后用飽和碳酸鉀水洗滌至溶液呈堿性，干燥后減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化得(2S，3S)-和(2S，3R)-2-氨基-3，4-二羥基丁酰胺(1)。
3.如權(quán)利要求2所述的3，4-二羥基-2-氨基丁酸衍生物的制備方法，其特征在于在步驟2)中，將(2S，3R)-或(2R，3R)-2，3-二羥基-γ-丁內(nèi)酯(2)溶于吡啶中，制成0.2～0.3摩爾/升的溶液。
4.如權(quán)利要求2或3所述的3，4-二羥基-2-氨基丁酸衍生物的制備方法，其特征在于在步驟2)中，將(2S，3R)-或(2R，3R)-2，3-二羥基-γ-丁內(nèi)酯(2)溶于吡啶中，制成溶液，用冰水浴冷卻后，攪拌下加入相當(dāng)于(2)1.2～1.3倍摩爾量的磺?；噭?，所說(shuō)的磺?；噭┻x自C1～C2的烷基磺酰氯、芳基磺酰氯。
5.如權(quán)利要求2所述的3，4-二羥基-2-氨基丁酸衍生物的制備方法，其特征在于在步驟3)中，將化合物(3)溶于二氯甲烷中，制成0.2～0.35摩爾/升的溶液。
6.如權(quán)利要求2所述的3，4-二羥基-2-氨基丁酸衍生物的制備方法，其特征在于在步驟4)中，將化合物(4)溶于丙酮中，制成0.2～0.4摩爾/升的溶液，然后加入相當(dāng)于(4)6～9摩爾倍數(shù)的2，2-二甲氧基丙烷。
7.如權(quán)利要求2所述的3，4-二羥基-2-氨基丁酸衍生物的制備方法，其特征在于在步驟5)中，將化合物(5)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，制成0.3～0.7摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于化合物(5)3～5摩爾倍數(shù)的疊氮化鈉，反應(yīng)混合物在65℃～90℃攪拌至(5)反應(yīng)完全。
8.如權(quán)利要求2所述的3，4-二羥基-2-氨基丁酸衍生物的制備方法，其特征在于在步驟6)中，將化合物(6)溶于乙醇中，制成0.2～0.5摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于化合物(6)1.1～1.3摩爾倍數(shù)的Boc2O和1.0％～4.5％摩爾的10％Pd/C催化劑。
9.如權(quán)利要求2所述的3，4-二羥基-2-氨基丁酸衍生物的制備方法，其特征在于在步驟6)中，往濾液中加入相當(dāng)于(6)3～5摩爾倍數(shù)的有機(jī)酸，所說(shuō)的有機(jī)酸選自C1～C2的含烷基或含三氟烷基的有機(jī)酸。
全文摘要
3，4－二羥基－2－氨基丁酸衍生物的制備方法，涉及一類β－羥基－α－氨基丁酸手性化合物，提供一種原料廉價(jià)、工藝簡(jiǎn)單、高光學(xué)活性和高收率3，4－二羥基－2－氨基丁酸衍生物的制備方法。將維生素C或異維生素C溶于水中，加入碳酸鈉得(2S，3R)－二羥基－γ－丁內(nèi)酯(1)和(2R，3R)－二羥基－γ－丁內(nèi)酯(2)；將(2)溶于吡啶中，制產(chǎn)物(3)；將(3)溶于二氯甲烷中，制(2S，3R)－和(2R，3R)－2－磺酰氧基－3－羥基－丁酰胺(4)；將(4)溶于丙酮中，制(2S，3R)－和(2R，3R)－2－磺酰氧基－(3，4－O，O－丙叉基)丁酰胺(5)；將(5)溶于N，N－二甲基甲酰胺中，制(2S，3S)－和(2S，3R)－2－疊氮－(3，4－O，O－丙叉基)丁酰胺(6)；將(6)溶于乙醇中，制(2S，3S)－和(2S，3R)－2－氨基－3，4－二羥基丁酰胺(1)。
文檔編號(hào)C07C237/00GK1699333SQ20051008022
公開日2005年11月23日 申請(qǐng)日期2005年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月30日
發(fā)明者陳安齊, 劉淑桂 申請(qǐng)人:廈門大學(xué)