專利名稱：：氟伐他汀鈉晶形、制備它們的方法、包含它們的組合物及它們的使用方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及抗高膽固醇血癥和抗脂血癥藥氟伐他汀且更尤其涉及其一鈉鹽的固態(tài)特性。
背景技術：
：在美國有半數的死亡由心血管疾病的并發(fā)癥例如心肌梗塞、中風和外周血管疾病引起。血流中高水平的低密度脂蛋白(LDL)與冠狀損傷的形成有關，冠狀損傷阻塞血流并可能破裂及促進血栓形成。Goodman和Gilman，ThePharmacologicalBasisofTherapeutics(治療的藥理學基礎)(1996年第9版)879頁。降低的血漿LDL水平減少心血管疾病患者和沒有心血管疾病但有高膽固醇血癥的患者出現臨床事件的危險。ScandinavianSimvastatin生存研究小組，1994；脂質研究臨床項目，1984a，1984b。目前他汀類藥物是降低有心血管疾病危險的患者血流中LDL水平治療效果最有效的藥物。這類藥物包括，尤其是，美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀。他汀類藥物的作用機制已有一些詳細說明。它們通過競爭性抑制3-羥基-3-甲基-戊二酰-輔酶A還原酶(“HMG-CoA還原酶”)阻斷膽固醇及其它甾醇在肝內合成。HMG-CoA還原酶催化HMG-CoA轉化為甲羥戊酸，該反應是生物合成膽固醇的限速步驟。因此，它的抑制作用導致肝內膽固醇形成率下降。-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸是他汀類藥物。已知通用名為氟伐他汀并具有分子式(I)氟伐他汀以游離酸形式被描述。市場上可購買的氟伐他汀商品名稱為Lescol_。提供的氟伐他汀一鈉鹽是含有相當于20和40mg氟伐他汀的膠囊和含有相當于80mg氟伐他汀的延長釋放片劑。在美國專利號4,739,073中描述了氟伐他汀及其鈉鹽。在‘073專利的實施例6(a)中，在甲醇中用氫氧化鈉水解(±)氟伐他汀的甲酯前體，蒸發(fā)甲醇后，產生粗制的氟伐他汀鈉。在實施例6(b)中，在乙醇中用氫氧化鈉水解氟伐他汀甲酯。蒸發(fā)乙醇后，用水吸收殘留物并低壓凍干。凍干產物的熔點范圍是194℃-197℃。在實施例8中，如實施例6(b)中描述，在乙醇中用氫氧化鈉通過氟伐他汀內酯的開環(huán)制備鈉鹽。實施例8的產物在溴化鉀顆粒中進行紅外光譜，在以下各處出現譜帶3413、2978、2936、1572和1216cm-1。根據美國專利號6,124,340，在‘073專利的實施例6(b)和8中進行的氟伐他汀鈉的凍干產生的固體氟伐他汀鈉是結晶形式(稱為A型)和非晶形物質的混合物?！?40專利闡明據說具有低吸濕性和耐光性的另一種氟伐他汀鈉晶形的分光鏡特性。在‘340專利中這種其它的形式稱為B型。其特征是紅外光譜的光譜帶在3343、2995、1587、1536、1386、1337、1042和1014cm-1且具有以下粉末X射線衍射峰位置和強度。<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="321">°2θd(_)I/IO(％)4.06311.05611.32812.21012.96514.92515.27715.75016.35017.76018.32018.87519.39619.70120.39521.32921.78522.61023.86824.28124.46325.44625.65526.35727.04028.74729.94032.16535.17337.13121.7287.9967.8057.2436.8235.9315.7955.6225.4174.9904.8394.6984.5734.5034.3514.1634.0763.9293.7253.6633.6363.4983.4703.3793.2953.1032.9822.7812.5492.4191002.95.545.234.69.34.518.510.617.614.311.37.013.413.58.515.97.55.43.63.65.63.63.32.83.42.81.61.01.3</table></tables>據說A型氟伐他汀鈉具有以下粉末X射線衍射峰位置和強度。<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="302">°2θd(_)I/IO(％)3.9657.93610.55410.64511.93112.21514.49614.81215.91617.76918.64019.85620.51820.90821.38921.72222.67524.08924.53326.51927.97328.86122.26511.1318.3758.3047.4127.2406.1065.9765.5644.9884.7564.4684.3254.2454.1514.0883.9183.6913.6263.3583.1873.0911000.91.71.544.514.51.10.80.33.25.35.82.91.21.31.10.81.00.50.20.9</table></tables>美國專利申請公布號2003/0032666報道存在氟伐他汀一鈉的4種晶形，分別稱為C、D、E和F型。晶形的含水量范圍在3至32％之間。通過在相對濕度為20至90％之間的氣氛下貯存樣本獲得氟伐他汀鈉的新晶形。根據‘666公布，C型氟伐他汀鈉的PXRD圖案具有以下d-值和定性強度的特征峰<tablesid="table3"num="003"><tablewidth="386">d(_)強度23.811.87.87.67.46.46.15.905.004.884.734.564.404.124.033.963.503.362.93(vs)(w)(vs)(vw)(vw)(vw)(vw)(w)(vw)(w)(m)(w)(vw)(vw)(vw)(vw)(vw)(vw)(vw)</table></tables>其中(vs)＝極高強度；(s)＝高強度；(m)＝中強度；(w)＝弱強度和(vw)＝極弱強度。根據‘666公布，D型氟伐他汀鈉的PXRD圖案具有以下d-值和定性強度的特征峰<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="166">d(_)強度24.612.58.37.46.24.974.854.524.404.143.963.413.10(vs)(w)(vs)(vw)(m)(w)(vw)(vw)(vw)(vw)(vw)(vw)(vw)</table></tables>根據‘666公布，E型氟伐他汀鈉的PXRD圖案具有以下d-值和定性強度的特征峰<tablesid="table5"num="005"><tablewidth="162">d(_)強度27.613.99.28.58.17.46.96.14.984.774.634.154.033.973.523.333.082.99(m)(vw)(m)(vw)(vw)(vw)(s)(vw)(m)(m)(m)(w)(w)(vw)(vw)(vw)(vw)(vw)</table></tables>根據‘666公布，F型氟伐他汀鈉的PXRD圖案具有以下d-值和定性強度的特征峰<tablesid="table6"num="006"><tablewidth="162">d(_)強度29.614.89.98.68.37.46.66.25.935.034.944.354.233.983.542.98(w)(vw)(w)(vw)(vw)(s)(vw)(vw)(w)(m)(m)(vw)(w)(vw)(vw)(vw)</table></tables>還值得一提的是國際公布號WO02/36563公開了氟伐他汀鈉的對映異構體純化[3R，5S]和[3S，5R]的晶形。本發(fā)明還涉及氟伐他汀鈉及其在凝聚相中表現的特性。出現不同晶形(多晶形現象)是一些分子和分子絡合物的特性。單一分子例如式(I)的氟伐他汀或鹽復合物例如氟伐他汀鈉可產生具有不同物理特性例如熔點、X射線衍射圖、紅外線吸收指紋(fingerprint)圖譜和NMR光譜的多種固體。晶形可產生與非晶形物質或另一種晶形不同的熱行為。在實驗室中通過這樣的技術例如毛細管熔點、熱重量分析(“TGA”)和差示掃描熱量法(“DSC”)測量熱行為，且可用于將一些多晶形與其它多晶形區(qū)分開。不同晶形的物理特性的差異來源于大體積固體內鄰近分子(復合物)的取向和分子間作用。因此，多晶形物是共享相同的分子式但與多晶形家族的其它型相比具有不同的有利和/或不利的物理特性的不同固體?？赏ㄟ^控制獲得固體形式的鹽的條件影響這些特性。示例性的固態(tài)物理特性包括碾磨的固體的流動性。在原料被處理成藥劑時流動性影響控制原料處理的難易程度。當粉狀化合物的微粒不容易相互之間流動時，制劑師必須考慮開發(fā)片劑或膠囊制劑，其可能需要使用助流劑例如二氧化硅膠體、滑石粉、淀粉或磷酸三鈣。藥用多晶形物最重要的物理特性之一是它們在水溶液中的溶解度，尤其是它們在患者胃液中的溶解度。例如，在經胃腸道吸收緩慢時，通常希望在患者的胃或腸內的條件下藥物不穩(wěn)定而緩慢溶解以避免蓄積在有害的環(huán)境中。另一方面，在藥物的有效性與藥物的峰血流水平相關時該方法是不利的，如他汀類藥物。對他汀類藥物，假定藥物被GI系統(tǒng)迅速吸收，更快溶解的形式可能比更慢溶解的形式的有效性增加。通?；衔镒羁烊芙獾墓虘B(tài)是非晶形。非晶形通常不如晶形穩(wěn)定，因為它們沒有晶形中的分子間作用的穩(wěn)定過程。因此，對于非晶形，在化合物成為溶液時不需要打斷穩(wěn)定的分子間作用力，所以溶解速率不受影響。雖然化合物的非晶形比晶形更快溶解，但是也有其缺點。一種化合物，當其處于非晶形時，通常比相同化合物的晶形更吸濕(雖然有很多例外，例如當晶體有寬通道時允許水進入使晶體適應晶體外的濕度改變)。在藥物穩(wěn)定性問題中涉及到水。例如導致開啟阿司匹林的舊瓶子時特征性醋味的阿司匹林的分解是水催化的水解反應。因此在選擇將被用作藥物并且可能在包裝和使用之間長期貯存的化合物的固態(tài)形式時要謹慎，要選擇對水低滲透性的形式。對于氟伐他汀一鈉，已發(fā)現稱為B型的晶形據說比在美國專利號4,739,073中通過以下的操作獲得的鹽的部分晶形/部分非晶形的吸濕性更小。雖然迄今為止已報道外消旋的氟伐他汀鈉的6種不同晶形，并且據說至少其中一種比最初報道發(fā)現該化合物的固態(tài)形式的吸濕性小，但是仍需要發(fā)現氟伐他汀鈉的其它晶形。發(fā)現藥學上有用的化合物的新晶形和溶劑化物通過增加制劑師能設計的原料成分為改善藥物的性能特征提供新機遇。例如，新晶形可用于設計具有低吸濕性、定向釋放譜、連貫配量(通過壓片組合物很好地流入壓片模內實現)或其它需要的特征的藥物的藥用劑型?，F在已發(fā)現氟伐他汀新的多晶形和溶劑化物。附圖簡述圖1描述I型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖(diffractogram)。圖2描述II型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖3描述III型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖4描述IV型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖5描述IV型氟伐他汀鈉的DSC熱分析圖。圖6描述從4000至400cm-1掃描的IV型氟伐他汀鈉的IR光譜，而圖6a詳述4000-1500cm-1區(qū)的光譜及圖6b詳述1500-400cm-1區(qū)的光譜。圖7描述IV-1型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖8描述IV-1型氟伐他汀鈉的DSC熱分析圖。圖9描述從4000至400cm-1掃描的IV-1型氟伐他汀鈉的IR光譜，而圖9a詳述4000-1500cm-1區(qū)的光譜及圖9b詳述1500-400cm-1區(qū)的光譜。圖10描述V型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖11描述VI型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖12描述VI型氟伐他汀鈉的DSC熱分析圖。圖13描述從4000至400cm-1掃描的VI型氟伐他汀鈉的IR光譜，而圖13a詳述4000-1500cm-1區(qū)的光譜及圖13b詳述1500-400cm-1區(qū)的光譜。圖14描述VII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖15描述VII型氟伐他汀鈉的DSC熱分析圖。圖16描述從4000至400cm-1掃描的VII型氟伐他汀鈉的IR光譜，而圖16a詳述4000-1500cm-1區(qū)的光譜及圖16b詳述1500-400cm-1區(qū)的光譜。圖17描述IX型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖18描述IX-1型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖19描述XI型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖20描述XI型氟伐他汀鈉的DSC熱分析圖。圖21描述從4000至400cm-1掃描的XI型氟伐他汀鈉的IR光譜，而圖21a詳述4000-1500cm-1區(qū)的光譜及圖21b詳述1500-400cm-1區(qū)的光譜。圖22描述XI-2型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖23描述XI-2型氟伐他汀鈉的DSC熱分析圖。圖24描述從4000至400cm-1掃描的XI-2型氟伐他汀鈉的IR光譜，而圖24a詳述4000-1500cm-1區(qū)的光譜及圖24b詳述1500-400cm-1區(qū)的光譜。圖25描述XII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖26描述XIII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖30描述XV型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖31描述XVI型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖32描述XVI型氟伐他汀鈉的DSC熱分析圖。圖33描述從4000至400cm-1掃描的XVI型氟伐他汀鈉的IR光譜，而圖33a詳述4000-1500cm-1區(qū)的光譜及圖33b詳述1500-400cm-1區(qū)的光譜。圖34描述XVII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖35描述XVII型氟伐他汀鈉的DSC熱分析圖。圖36描述XVIII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖37描述XVIII型氟伐他汀鈉的DSC熱分析圖。圖38描述從4000至400cm-1掃描的XVIII型氟伐他汀鈉的IR光譜，而圖38a詳述4000-1500cm-1區(qū)的光譜及圖38b詳述1500-400cm-1區(qū)的光譜。圖39描述XIX型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖40描述XIX型氟伐他汀鈉的DSC熱分析圖。圖41描述從4000至400cm-1掃描的XIX型氟伐他汀鈉的IR光譜，而圖41a詳述4000-1500cm-1區(qū)的光譜及圖41b詳述1500-400cm-1區(qū)的光譜。圖42描述XIX-1型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖43描述XX型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖44描述XX型氟伐他汀鈉的DSC熱分析圖。圖45描述從4000至400cm-1掃描的XX型氟伐他汀鈉的IR光譜，而圖45a詳述4000-1500cm-1區(qū)的光譜及圖45b詳述1500-400cm-1區(qū)的光譜。圖46描述XXII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖47描述XXIII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖48描述XXIV型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖49描述XXVI型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖50描述XXVII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖51描述XXIX型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖52描述XXX型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖53描述XXXI型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖54描述XXXIII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖55描述XXXIV型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖56描述XXXV型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖57描述XXXVI型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖58描述XXXVII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖59描述XXXVIII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖60描述XXXIX型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖61描述XLI型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖62描述XLII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖63描述XLIII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖64描述XLIV型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖65描述XLV型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖66描述XLVI型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖67描述XLVII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖68描述XLVIII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖69描述XLIX型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖70描述L型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖71描述LI型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖72描述LIII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖73描述LIV型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖74描述LV型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖75描述LVI型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖76描述LVII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖77描述LVIII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖78描述LX型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖79描述LXIV型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖80描述LXV型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖81描述LXVI型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖82描述LXVII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖83描述LXVIII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖84描述LXIX型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖85描述LXX型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖86描述LXXI型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖87描述LXXII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖89描述LXXIV型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖90描述LXXV型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖91描述LXXVI型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖92描述LXXVII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖93描述LXXVIII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖97描述XC型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖98描述XCI型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖99描述XCII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖100描述XCIII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖101描述XCIV型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖102描述XCV型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖103描述XCVI型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖104描述XCVII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖105描述XCVIII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖106描述XCIX型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖107描述C型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖108描述CI型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖109描述CII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖110描述CIII型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖111描述CIV型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。圖112描述CV型氟伐他汀鈉的粉末X射線衍射圖。發(fā)明概述在本發(fā)明的一方面提供氟伐他汀鈉的不同多晶形。尤其是通過不同特征性PXRD峰鑒定的多晶形。在另一方面，本發(fā)明提供制備這些多晶形的方法。通過在實施例和發(fā)明詳述中展示的方法制備這些多晶形。在另一方面，本發(fā)明提供用這樣的多晶形制備的藥用制劑。在另一方面，本發(fā)明通過將藥用組合物給藥于哺乳動物提供對哺乳動物高膽固醇血癥或高脂血癥的治療。這些多晶形尤其適用于制備氟伐他汀鈉的藥用組合物和純化氟伐他汀，因為其中許多具有高結晶度和/或可作為制備氟伐他汀鈉的其它多晶形的起始原料。權利要求書進一步提供本發(fā)明的概述。即使權利要求書不是多重從屬格式，但本發(fā)明的概述包括在權利要求書中展示的從屬于所有可能的產品權利要求(即相同的多晶形物)的方法和所有其它可能的方法權利要求。優(yōu)選的實施方案的詳述在本文中所用的低級烷基是指C1至C4烷基。本發(fā)明提供[R*，S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸一鈉(氟伐他汀鈉)的新晶形。氟伐他汀鈉的新晶形已被稱為I、II、III、IV、IV-1、V、VI、VII、IX、IX-1、XI、XI-2、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XIX-1、XX、XXII、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLVIII、XLIX、L、LI、LIII、LIV、LV、LVI、LVII、LVIII、LX、LXIV、LXV、LXVI、LXVII、LXVIII、LXIX、LXX、LXXI、LXXII、LXXIV、LXXV、LXXVI、LXXVII、LXXVIII、XC、XCI、XCII、XCIII、XCIV、XCV、XCVI、XCVII、XCVIII、XCIX、C、CI、CII、CIII、CIV和CV型。由此我們已選擇羅馬數字代替被本領域其它技術人員用來標記氟伐他汀鈉的其它晶形的羅馬字母標記作為晶體的標記。氟伐他汀鈉晶形XIV、LXXIII、LXXIX、LXXX和LXXXVII出現在本發(fā)明的優(yōu)先權申請中，并出現在同一天提交的另一份申請中。所有新晶形仍需要確定[R*，S*-(E)]-(±)氟伐他汀鈉的2種對映體是否在單個晶胞內共結晶或是它們在互為鏡像的晶胞內單獨結晶。因此，考慮本發(fā)明的晶形包括與那些在圖中描述的表現基本上相同的PXRD圖案的晶體，無論它們是否由純化或富含的[R*，S*-(E)]-(+)和[R*，S*-(E)]-(-)氟伐他汀鈉或外消旋的氟伐他汀鈉作為起始原料制備而來。許多新晶形可通過結晶方法制備并在正常濕度條件下保持穩(wěn)定。本領域技術人員在閱讀本公開后將理解可制備新晶形的結晶方法共有某些特征。一般說來，在那些方法中氟伐他汀鈉溶于溶劑，參考本公開以下部分將指導對于每種具體晶形如何選擇溶劑。當氟伐他汀鈉在溶劑中的溶液回流時，加入選擇的抗溶劑(其選擇也在下文中指導)至溶液中誘發(fā)氟伐他汀鈉以需要的晶形沉淀?？谷軇┑募尤牒统恋砜稍?，且優(yōu)選在升高的溫度下進行。當然，在混合物后來的冷卻時許多情況下也將出現另外的沉淀。還將看到在其它方法中加熱溶劑不是優(yōu)選的。通過本發(fā)明的結晶方法，可獲得基本上沒有其它晶形的每種氟伐他汀鈉的新晶形，這意味著用X射線粉末衍射測量時任何其它晶形少于5％。雖然已發(fā)現這些方法產生新晶形并且產生高純度的新晶形，但仍可發(fā)現產生更高或更低純度本發(fā)明晶形的其它方法。由于需要的晶形不同所以制備新的氟伐他汀鈉晶形的不同方法的產率差異很大。正如本領域技術人員將理解的，所需晶形的產率低不一定意味損失寶貴的未轉化的起始原料。它，或氟伐他汀鈉的另一種晶形或非晶形或氟伐他汀游離酸或內酯可從分離的溶劑或稀釋劑中回收，例如通過蒸發(fā)在方法中用于分離的稀釋劑或溶劑以獲得含有氟伐他汀的殘留物。一些新型氟伐他汀鈉是水合的。通過本領域已知的方法用KarlFisher測量氟伐他汀鈉中水的水平。通過TGA重量減輕值明顯大于KarlFisher值這個事實可看到一些氟伐他汀鈉的新晶形除水之外還包含殘留溶劑。一些溶劑化的晶形只包含少量殘留溶劑。在后一組氟伐他汀鈉中可發(fā)現以下水合狀態(tài)半水合物(含水量約2％)；一水合物(含水量約3-4％)；倍半水合物(含水量約5-6％)；二水合物(含水量約7-8％)；半五水合物(hemipentahydrate)(含水量約9-10％)；三水合物(含水量約11-13％)；四水合物(含水量約14-16％)；五水合物(含水量約17-18％)；六水合物(含水量約19-20％)；8-水合物(含水量約25％)；9-水合物(含水量約27-28％)。氟伐他汀是可從市場上購買的已知化合物，或通過已知方法例如在美國專利號4,739,073中公開的方法合成，其全部通過引用結合到本文中。尤其是，美國專利號4,739,073由于公開如何制備氟伐他汀和氟伐他汀鈉而結合到本文中。除非另外指明，否則在本發(fā)明用氟伐他汀鈉作為起始原料的方法中，優(yōu)選的起始原料是B型氟伐他汀鈉。用于本公開的術語“升高的溫度”是指高于環(huán)境溫度或高于25℃的溫度。優(yōu)選升高的溫度是50℃及50℃以上，且當用于與具體的液體接觸時，特別優(yōu)選升高的溫度是這樣的液體的沸點。術語“抗溶劑”是指其加入氟伐他汀鈉在溶劑中的溶液后誘發(fā)氟伐他汀鈉沉淀的液體。加入導致氟伐他汀鈉從溶液中沉淀的抗溶劑時，抗溶劑誘發(fā)氟伐他汀鈉的沉淀比從在相同溶劑中含有相同濃度氟伐他汀在相同條件下維持相同時間段而不加入抗溶劑的溶液中氟伐他汀鈉的沉淀更快或更廣泛。肉眼可觀察的沉淀作用是溶液混濁或形成氟伐他汀鈉的不同微粒懸浮在溶液中或表面或聚集在盛放溶液的容器的壁或底部。氟伐他汀鈉晶形II型氟伐他汀鈉產生PXRD衍射圖的特征峰在3.7、11.3、13.1、17.9、18.4和21.8度2-θ(圖1)。I型氟伐他汀鈉可直接用氟伐他汀的低級烷基酯例如氟伐他汀甲酯制備。使酯溶于約1摩爾當量的鈉在選自丙酮和乙腈的溶劑中的溶液。通過在水、丙酮或乙腈中溶解適量氫氧化鈉顆粒很容易提供鈉，但要小心操作因為在水中溶解會大量放熱。I型氟伐他汀鈉在溶劑中形成沉淀物并可通過已知的離析方法例如過濾、傾析、離心等常規(guī)分離，優(yōu)選在氮氣流下過濾。I型也可通過結晶作用用丙酮或丁-2-醇和水的混合物制備，特別優(yōu)選用10∶1的丁-2-醇∶水混合物。優(yōu)選在回流溫度將B型加入回流的溶劑中使B型在溶劑的回流溫度溶于溶劑。根據優(yōu)選的操作，將約0.05∶1(w/v)的B型加入回流的丙酮中。如果在一段適當的時間之后B型沒有完全溶解，可過濾熱溶液以除去任何不溶的微粒。然后，將約1∶3(v/v)的MTBE加入溶液。冷卻混合物。如果冷卻至環(huán)境溫度后I型不沉淀，就再添加額外量的MTBE至溶液中，其可在旋轉蒸發(fā)器上部分濃縮誘發(fā)沉淀。然后用常規(guī)方法離析產物。根據另一種優(yōu)選的操作，將約1∶20(w/v)的B型加入回流的10∶1丁-2-醇∶水混合物中。完全溶解后，冷卻混合物或冷卻至誘發(fā)沉淀，其后常規(guī)離析I型。氟伐他汀鈉晶形IIII型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖(圖2)特征峰在3.6±0.2度2-θ處和其它峰在5.4、5.7、10.7和20.3±0.2度2-θ處。II型既可用氟伐他汀鈉例如B型也可用非晶形氟伐他汀制備。用B型開始時，在回流的丁-1-醇中吸收起始原料。然后冷卻或放置冷卻溶液至環(huán)境溫度并允許不種晶地放置直至觀察到沉淀物。用非晶形氟伐他汀鈉開始時，使約1∶21(w/v)的起始原料懸浮在回流的丙-2-醇中。然后冷卻懸浮液并放置直至出現沉淀。在以上任一操作之后，通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從稀釋劑中分離沉淀物。可在真空干燥箱中50℃進行干燥。氟伐他汀鈉晶形IIIIII型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖特征峰在3.5、9.5、10.1、10.9和20.1度2-θ(圖2)。和II型一樣，III型可用氟伐他汀鈉的一種形式例如或者B型或者非晶形氟伐他汀鈉制備。此外，它可用XIV型氟伐他汀鈉制備。用B型開始時，使起始原料溶于選自丁-1-醇、乙酸乙酯和THF的溶劑。B型優(yōu)選在溶劑的回流溫度溶解。如果B型沒有完全溶解，可過濾熱溶液獲得澄清的濾液。在回流溫度下，將選自MTBE、己烷和環(huán)己烷的抗溶劑緩慢加入溶液中(在臺秤上滴加)。在升高的溫度下加入抗溶劑可誘發(fā)沉淀。如果沒有，應當在冷卻溶液至環(huán)境溫度時沉淀III型。用非晶形氟伐他汀鈉開始時，使約1∶6(w/v)的起始原料溶于回流的乙醇中。在溶液回流時，應當看到III型從溶液中出來。如果約1小時內沒有沉淀，可冷卻溶液至環(huán)境溫度，其應誘發(fā)III型的沉淀。用XIV型氟伐他汀鈉開始時，使約1∶7(w/v)的起始原料懸浮于回流的乙醇中一段充分的時間，以完成向III型的轉化，可能需要幾小時或幾天。其后冷卻懸浮液至環(huán)境溫度并離析沉淀物。在這些制備III型氟伐他汀鈉的每種操作中，可通過常規(guī)技術例如過濾、傾析、離心等從稀釋劑中分離產物?？稍谡婵崭稍锵渲?0℃進行干燥。氟伐他汀鈉晶形IVIV型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖特征峰在3.6、4.0、9.8、10.8和22.0±0.2度2-θ處和其它峰在6.5、12.8、16.3、16.9、17.2、18.3、19.5、20.6和22.9±0.2度2-θ處(圖4)。IV型氟伐他汀鈉產生的DSC熱分析圖如圖5所示，其中可見主要吸熱峰低于70℃和在約120℃。用KarlFisher測量樣本的含水量約為4wt.％。TGA的重量減輕為8.3％。IV型氟伐他汀鈉的IR光譜如圖6、6a和6b所示。IV型氟伐他汀鈉可通過使氟伐他汀鈉溶于回流的四氫呋喃(“THF”)并將有機抗溶劑例如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚和正戊烷滴加入回流的溶液制備。應當從回流混合物中沉淀IV型?？蓪⒒旌衔镌诨亓鳒囟缺３中枰娜魏螘r間段以獲得IV型所需的產率。然后冷卻混合物至室溫并通過已知的離析方法例如過濾、傾析、離心等離析IV型，優(yōu)選在氮氣流下過濾。IV型氟伐他汀鈉也可通過相同操作、但用丁-1-醇、1，4-二氧雜環(huán)己烷或丙-2-醇代替THF以及用環(huán)己烷或甲基叔丁醚(“MTBE”)作為抗溶劑。氟伐他汀鈉晶形IV-1IV-1型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖特征峰在3.6、4.0、9.6、18.5和22.2±0.2度2-θ處和其它峰在6.6、10.4、11.0、17.3、19.5、20.1、20.7和21.3±0.2度2-θ處(圖7)。IV-1型氟伐他汀鈉產生的DSC熱分析圖如圖8所示，其中可見主要吸熱峰低于70℃和在約120℃。用KarlFisher測量含水量約為2.1-2.6wt.％。TGA的重量減輕約為10.5wt.％。IV-1型氟伐他汀鈉的IR光譜如圖9、9a和9b所示。IV-1型氟伐他汀鈉可通過使氟伐他汀鈉溶于回流的THF或1，4-二氧雜環(huán)己烷并滴加正庚烷或MTBE制備。IV-1型氟伐他汀鈉也可通過使氟伐他汀鈉溶于丁-2-醇并在回流時重結晶制備。氟伐他汀鈉晶形VV型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖(圖10)特征峰在3.8、6.3、9.5和21.2±0.2度2-θ處。迄今為止已發(fā)現2種制備V型的方法，兩者都用B型氟伐他汀作為起始原料。根據其中一種操作，使B型溶于回流的丁-1-醇。通過完全溶解或過濾溶液獲得澄清溶液后，將庚烷緩慢加入回流的溶液中。其后，冷卻溶液并回收沉淀物。根據另一種操作，在回流溫度使B型溶于乙醇∶乙酸乙酯∶丙-1-醇的5∶2∶1的三元溶劑系統(tǒng)中。通過完全溶解或過濾溶液獲得澄清溶液后，將正己烷緩慢加入回流的溶液中。然后冷卻溶液至環(huán)境溫度并維持直至形成沉淀物。無論在哪一種操作，都可通過常規(guī)技術例如過濾、傾析、離心等從稀釋劑中分離產物?？稍谡婵崭稍锵渲?0℃進行干燥。氟伐他汀鈉晶形VIVI型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖特征峰在3.7、4.7、5.7、10.9、12.2和19.9±0.2度2-θ處和其它峰在9.1、9.6、14.3、16.3、16.9、20.4和21.3±0.2度2-θ處(圖11)。VI型氟伐他汀鈉產生的DSC熱分析圖如圖12所示，其中可見主要吸熱峰低于90℃和在約130℃。用KarlFisher測量含水量約為5.0-5.6wt.％。TGA的重量減輕約為12％。暴露于相對濕度為0-40％RH12天后VI型氟伐他汀鈉是穩(wěn)定的并保持平衡在含水量為3-5％之間。在更高的相對濕度時，它轉化為VII型和D型氟伐他汀鈉。VI型氟伐他汀鈉的IR光譜如圖13、13a和13b所示。VI型氟伐他汀鈉可通過在室溫下使氟伐他汀鈉溶于DMF并滴加有機抗溶劑例如乙醚或己烷使原料沉淀?？捎帽±鋮s混合物。可通過本領域已知的方法例如過濾、傾析、離心等從DMF和抗溶劑中分離VI型，優(yōu)選在氮氣流下過濾。VI型氟伐他汀鈉也可用氟伐他汀的低級烷基酯直接制備。使起始原料溶于約1摩爾當量的氫氧化鈉在選自甲醇、乙醇、甲醇和水的混合物以及丁-1-醇和水的混合物的溶劑系統(tǒng)的溶液中。優(yōu)選的甲醇∶水混合物是91％甲醇、9％水及優(yōu)選的丁-1-醇∶水混合物是94％丁-1-醇、6％水。優(yōu)選加熱溶劑系統(tǒng)(例如至回流溫度)以促進可能出現的任何內酯轉化為鈉鹽，可通過HPLC監(jiān)測該過程。一旦起始原料完全溶解，在升高的溫度下將選自乙腈和丙酮的抗溶劑滴加入到溶液中以誘發(fā)沉淀。冷卻混合物至環(huán)境溫度后，可通過常規(guī)技術例如過濾、傾析、離心等離析VI型?？稍谡婵崭稍锵渲?0℃進行干燥。氟伐他汀鈉晶形VIIVII型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖特征峰在3.7、4.3、5.8、8.6和20.7±0.2度2-θ處和其它峰在10.8、12.3、13.7、15.8、17.3、19.4、22.0、23.9、25.2、26.2和27.6度2-θ處(圖14)。VII型氟伐他汀鈉產生的DSC熱分析圖如圖15所示，其中可見主要吸熱峰低于90℃和在約130℃。用KarlFisher測量含水量約為4.1-4.5wt.％。TGA的重量減輕約為13-14wt.％。VII型氟伐他汀鈉的IR光譜如圖16、16a和16b所示暴露于相對濕度為20-60％RH11天后VII型氟伐他汀鈉是穩(wěn)定的并保持平衡在含水量為1.4-8.6％之間。暴露于80％RH11天后，VII型轉化為新的XX型(含水量約19％)，而暴露于100％RH11天后，VII型轉化為新的XIV型(含水量約17％)。結果在下表中概述。在不同相對濕度下平衡11天后VII型氟伐他汀鈉的吸水量(％)和晶形<tablesid="table7"num="007"><tablewidth="762">相對濕度(％)KF含水量(％)TGA重量減輕(％)晶形204060801001.4-4.83.5-4.86.6-8.618.7-19.516.68.410.19.619.017.6VIIVIIVIIXXXIV</table></tables>VII型氟伐他汀鈉可通過在室溫下使氟伐他汀鈉溶于N，N-二甲基甲酰胺(“DMF”)，并滴加有機抗溶劑例如氯仿、MTBE、二氯甲烷、環(huán)己烷或1，2-二氯乙烷誘發(fā)沉淀制備?？捎帽±鋮s混合物以增加VII型的回收率。可通過本領域已知的方法例如過濾、傾析、離心等離析VII型，優(yōu)選在氮氣流下過濾。VII型氟伐他汀鈉也可通過在室溫下使氟伐他汀鈉(優(yōu)選B型)懸浮于DMF中并用本領域已知的方法例如過濾、傾析、離心等離析制備，優(yōu)選在氮氣流下過濾。另一種制備VII型氟伐他汀鈉的方法從氟伐他汀的低級烷基酯開始。使起始原料溶于含有約1摩爾當量的氫氧化鈉在選自丁-1-醇和水與丙-2-醇的混合物的溶劑中的溶液。優(yōu)選的水與丙-2-醇的混合物包含約8％水和92％丙-2-醇。優(yōu)選在升高的溫度例如溶劑的回流溫度溶解起始原料。一旦獲得溶液，就在升高的溫度加入抗溶劑(丙酮、乙腈或MTBE)誘發(fā)沉淀。或者，可在環(huán)境溫度或升高的溫度(優(yōu)選環(huán)境溫度)下，在甲醇中吸收氟伐他汀的低級烷基酯形成飽和溶液。飽和溶液可通過形成不飽和溶液然后蒸發(fā)溶劑直至出現固體或混濁制備。接著，加熱溶液(優(yōu)選至回流溫度)直至全部固體再溶解。隨后在該過程中，將乙腈滴加入到溶液中以誘發(fā)VII型氟伐他汀鈉的沉淀。在另一種可選擇的從氟伐他汀的低級烷基酯開始的方法中，使起始原料溶于乙腈。為完成溶解，可加熱乙腈至40℃。然后，將氫氧化鈉的乙醇溶液加入該溶液中。生成的混合物變混濁并隨時間推移油相可能分離出來。如果出現這種情況，應將混合物加熱直至油進入溶液內。然后，可通過冷卻或使溶液冷卻沉淀出VII型?；旌衔锢鋮s至環(huán)境溫度后，可通過常規(guī)技術例如過濾、傾析、離心等離析VII型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離液體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形IXIX型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖(圖17)特征峰在3.4、10.0和19.7±0.2度2-θ處。IX型可按照在實施例中更詳細描述的操作，通過從多種溶劑系統(tǒng)結晶來制備。簡單說來，向1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液中加入二氯甲烷；向乙醇溶液中加入乙酸乙酯、乙醚或正戊烷；或向乙醇和甲醇的混合物中加入己烷均可從所述溶液中沉淀出IX型。此外，通過回流B型在乙酸乙酯中的懸浮液可制備IX型?；蛘撸琁X型可直接用氟伐他汀的低級烷基酯例如氟伐他汀甲酯制備。使酯溶于約1摩爾當量鈉的乙醇溶液。通過使適量氫氧化鈉顆粒溶于水很容易提供鈉，但要小心操作，因為在水中溶解會大量放熱。加熱溶液一段充分的時間以水解酯，通常需要幾小時。接著將大量過量(例如7×v/v)的丙-2-醇加入溶液中。然后使混合物冷卻并保持在環(huán)境溫度直至燒瓶內形成沉淀物?？赏ㄟ^已知的離析方法例如過濾、傾析、離心等從溶劑或稀釋劑中常規(guī)分離出IX型，優(yōu)選在氮氣流下過濾。氟伐他汀鈉晶形IX-1IX-1型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖(圖18)特征峰在3.4、6.6、10.0、13.2、19.8±0.2度2-θ。我們已發(fā)現許多方法制備IX-1型，其通過用B型氟伐他汀作為起始原料來舉例說明。為簡要起見，請參考細節(jié)中如何制備它的實施例。氟伐他汀鈉晶形XIXI型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖特征峰在3.3、3.8、4.6、8.3、10.2和25.1±0.2度2-θ處和其它峰在7.2、11.4、12.4、13.6、16.0、16.9、17.4、20.4、21.3、21.9和23.1±0.2度2-θ處(圖19)。XI型氟伐他汀鈉產生的DSC熱分析圖如圖20所示，其中可見一個主要吸熱峰在約150℃。樣本的含水量約為4-6wt.％。TGA的重量減輕為6-8％。XI型氟伐他汀鈉的IR光譜如圖21、21a和21b所示。暴露于相對濕度為20-60％RH11天后XI型氟伐他汀鈉是穩(wěn)定的并保持平衡在含水量為1.1-5.6％之間。暴露于80％和100％RH11天后，XI型轉化為新的XIX型(含水量約19-28％)。結果在下表中概述。在不同相對濕度下平衡11天后XI型氟伐他汀鈉的吸水量(％)和晶形XI型氟伐他汀鈉可通過使氟伐他汀鈉(優(yōu)選B型)溶于回流的丁-2-醇中制備。回流時，氟伐他汀鈉重結晶為XI型?；亓鲿r加入有機抗溶劑例如己烷、正戊烷、MTBE、乙醚、正庚烷和氯仿有助于增加沉淀物的產率?？蓪⒒旌衔锉３衷诨亓鳒囟热魏我欢伪匦璧臅r間以獲得XI型所需的產率。其后，冷卻混合物至室溫并可通過已知的離析方法例如過濾、傾析、離心等離析XI型，優(yōu)選在氮氣流下過濾。氟伐他汀鈉晶形XI-2XI-2型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖特征峰在3.5、3.8、4.6、10.4和18.5±0.2度2-θ處和其它峰在8.5、11.2、12.1、16.4、17.0、17.7、20.9、21.2、21.7、22.2和23.6±0.2度2-θ處(圖22)。XI-2型氟伐他汀鈉產生的DSC熱分析圖如圖23所示，其中可見2個主要吸熱峰低于80℃和在約145℃。樣本的含水量約為1.9-3.2wt.％。TGA的重量減輕為7.7％。暴露于相對濕度為0-60％RH11天后XI-2型氟伐他汀鈉是穩(wěn)定的并保持平衡在含水量為5-7％之間。在更高的相對濕度下，它轉化為D型。XI-2型氟伐他汀鈉的IR光譜如圖24、24a和24b所示。XI-2型氟伐他汀鈉可通過使氟伐他汀鈉溶于回流的丙-1-醇并滴加有機抗溶劑例如己烷、MTBE和二氯甲烷制備。可將混合物保持在回流溫度任何一段必需的時間以獲得XI-2型所需的產率。其后，冷卻混合物至室溫并可通過已知的離析方法例如過濾、傾析、離心等離析XI-2型，優(yōu)選在氮氣流下過濾。氟伐他汀鈉晶形XIIXII型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖(圖25)特征峰在3.1、6.5、9.8、17.6、25.9和30.9±0.2度2-θ。XII型通過結晶作用用丁-1-醇和1，4-二氧雜環(huán)己烷的混合物制備。根據優(yōu)選的方法，使B型溶于回流的丁-1-醇。然后將1，4-二氧雜環(huán)己烷加入回流的溶液直至它變混濁。其后，冷卻混合物至環(huán)境溫度，此時可另外加入1，4-二氧雜環(huán)己烷增加XII型的回收?？赏ㄟ^常規(guī)技術例如過濾、傾析、離心等從溶劑系統(tǒng)中分離XII型，優(yōu)選在惰性氣氛例如氮氣下過濾。可干燥分離的XII型。合適的干燥條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形XIIIXIII型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖(圖26)特征峰在3.8、5.6、12.3和20.6±0.2度2-θ處。XIII型可通過使B型氟伐他汀鈉懸浮于乙腈中制備，優(yōu)選在升高的溫度腺下進行，然后冷卻懸浮液至降低的溫度例如10℃制備。可通過常規(guī)技術例如過濾、傾析、離心等從乙腈中分離XIII型，優(yōu)選在惰性氣氛例如氮氣下過濾。可干燥分離的XIII型。合適的干燥條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形XV從以色列獲得原料，商品定購自中國浙江省臺州市Jiaojiang區(qū)Waisha路46號浙江Hisun藥業(yè)公司，在我們以色列的實驗室中進行PXRD分析，產生的PXRD衍射圖在圖30中描述，其與本文公開的氟伐他汀鈉的其它每種固態(tài)形式產生的衍射圖不同。我們已將這種氟伐他汀鈉固態(tài)形式稱為XV型。已發(fā)現XV型用于產生某些新的氟伐他汀鈉固態(tài)形式，如下文描述。氟伐他汀鈉晶形XVIXVI型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖特征峰在3.8和7.0±0.2度2-θ處和其它峰在4.3、10.2、10.7、11.2、15.6、17.8、18.4和19.5±0.2度2-θ處(圖31)。XVI型氟伐他汀鈉產生的DSC熱分析圖如圖32所示，其中可見寬吸熱峰低于80℃和在100-150℃之間。樣本的含水量約為3-4wt.％。TGA的重量減輕為8.7wt.％。XVI型氟伐他汀鈉的IR光譜如圖33、33a和33b所示。XVI型氟伐他汀鈉可通過使氟伐他汀鈉溶于回流的丙-2-醇并滴加有機抗溶劑例如二氯甲烷制備?？蓪⒒旌衔锉３衷诨亓鳒囟热魏我欢伪匦璧臅r間以獲得XVI型的所需產率。其后，冷卻混合物至室溫并可用已知的離析方法例如過濾、傾析、離心等離析XVI型。氟伐他汀鈉晶形XVIIXVII型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖特征峰在3.5(寬峰)、5.4、5.8和13.8±0.2度2-θ處和其它峰在10.8、14.8、16.4、19.4、21.5和22.7±0.2度2-θ處(圖34)。XVII型氟伐他汀鈉產生的DSC熱分析圖如圖35所示，其中可見2個寬吸熱峰分別在80和在約113℃。TGA的重量減輕為8.4wt.％。XVII型氟伐他汀鈉可通過使氟伐他汀鈉溶于丙-1-醇并使其從攪拌的溶液中重結晶制備。在優(yōu)選的實施方案中，在升高的溫度進行重結晶。氟伐他汀鈉晶形XVIIIXVIII型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖特征峰在3.4、8.4、10.0和10.9±0.2度2-θ處和其它峰在11.7、12.6、15.8、17.4、18.0、18.8、20.0、20.7和21.3±0.2度2-θ處(圖36)。XVIII型氟伐他汀鈉產生的DSC熱分析圖如圖37所示，其中可見2個吸熱峰低于70℃和在約180℃。樣本的含水量約為4wt.％。TGA顯示的干燥減輕(lossondrying)約為4wt.％。XVIII型氟伐他汀鈉是一水合物。XVIII型氟伐他汀鈉的IR光譜如圖38、38a和38b所示。XVIII型氟伐他汀鈉可通過使氟伐他汀鈉懸浮于回流的甲基乙基酮(MEK)制備。可將混合物保持在回流溫度任何一段必需的時間以獲得XVIII型的所需產率。其后，冷卻混合物至室溫并可通過已知的離析方法例如過濾、傾析、離心、蒸餾等離析XVIII型，優(yōu)選在惰性氣流下過濾或蒸餾。氟伐他汀鈉晶形XIXXIX型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖特征峰在3.4、10.1、13.5和18.0±0.2度2-θ處和其它峰在6.8、20.1、21.8和25.6±0.2度2-θ處(圖39)。XIX型氟伐他汀鈉產生的DSC熱分析圖如圖40所示，其中可見1個主要吸熱峰在約80℃。樣本的含水量為19-28wt.％。TGA的重量減輕為22-26wt.％。XIX型氟伐他汀鈉是六水合物、8-水合物和9-水合物形式。XIX型氟伐他汀鈉的IR光譜如圖41、41a和41b所示。XIX型氟伐他汀鈉可通過使XI、IV-1或XVI型暴露于提高的濕度范圍約60％至約100％RH的氣氛制備。氟伐他汀鈉晶形XIX-1XIX-1型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖(圖42)特征峰在3.5、10.4、11.9、14.0、22.5±0.2度2-θ處和其它峰在17.5、17.8、18.0、18.3、25.4±0.2度2-θ處。KarlFisher分析測量的XIX-1型氟伐他汀鈉的含水量約為8％重量。TGA的重量減輕約為7％重量。XIV-1型氟伐他汀鈉是二水合物。XIX-1型氟伐他汀鈉可通過形成XI型氟伐他汀鈉和水的非勻相混合物制備，并將混合物保持一段充分的時間以獲得XIX-1型的所需產率。可攪拌該混合物且優(yōu)選攪拌約2小時至約15小時，特別優(yōu)選約5小時。然后通過常規(guī)技術例如過濾從所述混合物中回收產物。然后可任選干燥回收的濕產物?？稍趶募s40℃至約60℃的優(yōu)選溫度下進行干燥約12至約48小時。氟伐他汀鈉晶形XXXX型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖特征峰在3.5、10.1、13.5、18.0和20.8±0.2度2-θ處和其它峰在5.9和12.4度2-θ處(圖43)。XX型氟伐他汀鈉產生的DSC熱分析圖如圖44所示，其中可見1個主要吸熱峰低于約130℃。樣本的含水量約為19wt.％。TGA的干燥減輕約為19wt.％。XX型氟伐他汀鈉是六水合物。XX型氟伐他汀鈉的IR光譜如圖45、45a和45b所示。XX型氟伐他汀鈉可通過使VII型氟伐他汀鈉暴露于相對濕度為80％或更高的氣氛一段充分的時間，以完成向XX型的轉化來制備。XI、XIV、XVIII、XIX和XX型氟伐他汀鈉的TGA和KarlFisher分析結果相近，提示那些樣本主要是水合形式。IV、IV-1、VI、VII和XI-2型氟伐他汀鈉的TGA分析超過KarlFisher分析，提示存在相當數量的有機溶劑。暴露于60％相對濕度11天后，TGA和KF結果的差異減小(見以下在不同相對濕度貯存的VII和XI型)，說明有機溶劑的水平下降。因此，暴露于濕氣是使氟伐他汀鈉中有機溶劑減至最少的有效方法。氟伐他汀鈉晶形XXIIXXII型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖(圖46)特征峰在3.2、12.4和18.3±0.2度2-θ處和其它峰在6.4、9.5、15.6和21.4度2-θ處。XXII型可通過使XV型氟伐他汀鈉暴露于水蒸氣制備。優(yōu)選地，在環(huán)境溫度使XV型保持在100％相對濕度的氣氛下。經過幾周，通常約2周后達到基本上完全的轉化。氟伐他汀鈉晶形XXIIIXXIII型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖(圖47)特征峰在3.6、4.0、4.4、17.1和19.3±0.2度2-θ處和其它峰在6.2、7.2、9.3、10.2和18.6度2-θ處。XXIII型可通過使約1∶20(w/v)B型氟伐他汀鈉溶于回流的丙-1-醇中制備。完全溶解幾小時后，氟伐他汀鈉應開始沉淀為XXIII型。原始結晶形成后，可冷卻混合物或放置冷卻至環(huán)境溫度以完成產生XXIII型的結晶作用?？赏ㄟ^常規(guī)技術例如過濾、傾析、離心等從丙-1-醇中分離XXIII型，優(yōu)選在惰性氣氛例如氮氣下過濾。可干燥分離的XXIII型。合適的干燥條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形XXIVXXIV型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖(圖48)特征峰在3.4、10.2、13.6、17.9和18.7±0.2度2-θ處和其它峰在6.9、10.7、12.0、22.5和25.4度2-θ處。XXIV型可用B型氟伐他汀鈉和XV型氟伐他汀制備。通過這些晶形從水中結晶獲得XXIV型。從XV型開始時，使起始原料溶于回流的水。經幾小時至幾天溶液冷卻至環(huán)境溫度后，XXIV型從溶液中結晶出來。可通過常規(guī)技術例如過濾、傾析、離心等從水中分離XXIV型，優(yōu)選在惰性氣氛例如氮氣下過濾?？筛稍锓蛛x的XXIV型。合適的干燥條件是在真空下50℃。從B型開始時，可在環(huán)境溫度使起始原料溶于水。如果XXIV型不結晶，可如下改進操作將乙醚加入盛放溶液的容器中并與溶液接觸幾分鐘；然后，分離各相并低壓凍干水相獲得的殘留物，即為XXIV型氟伐他汀鈉。氟伐他汀鈉晶形XXVIXXVI型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖(圖49)特征峰在3.8、15.0、18.5、21.6和25.8±0.2度2-θ處和其它峰在11.7、15.9、16.2、24.3和35.2度2-θ處。XXVI型可通過使約1∶7(w/v)B型氟伐他汀鈉溶于1，4-二氧雜環(huán)己烷∶水的20∶1混合物中制備?；亓骰旌衔镏敝莲@得澄清溶液。然后冷卻混合物或放置冷卻以誘發(fā)XXVI型氟伐他汀鈉沉淀?？赏ㄟ^常規(guī)技術例如過濾、傾析、離心等從水和1，4-二氧雜環(huán)己烷中分離XXVI型，優(yōu)選在惰性氣氛例如氮氣下過濾?？筛稍锓蛛x的XXVI型。合適的干燥條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形XXVIIXXVII型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖(圖50)特征峰在3.3、3.9、15.9、18.4和21.6±0.2度2-θ處和其它峰在8.4、15.0、17.9、24.3和25.7±0.2度2-θ處。制備XXVII型的第一步與制備XXVI型的相同。使B型溶于1，4-二氧雜環(huán)己烷∶水的20∶1的回流混合物中。但是，在回流溫度將1.5容積的己烷緩慢加入溶液中。其后，冷卻混合物至環(huán)境溫度，接著從混合物中結晶出XXVII型氟伐他汀鈉?？赏ㄟ^常規(guī)技術例如過濾、傾析、離心等從溶液中分離XXVII型，優(yōu)選在惰性氣氛例如氮氣下過濾?？筛稍锓蛛x的XXVII型。合適的干燥條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形XXIXXXIX型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖特征峰在4.4、5.9、6.8、7.9、10.8±0.2度2-θ處和其它峰在14.3、15.6、17.5、19.7、21.3、22.7±0.2度2-θ處(圖51)。XXIX型氟伐他汀鈉可通過形成XV型氟伐他汀鈉和1，4-二氧雜環(huán)己烷的非勻相混合物并維持非勻相混合物直至基本上所有XV型轉化為XXIX型來制備。優(yōu)選地，通過加熱非勻相混合物以促進轉化。在特別優(yōu)選的條件下，加熱非勻相混合物至1，4-二氧雜環(huán)己烷的回流溫度并保持回流約16小時。然后，冷卻混合物并通過在氮氣流下過濾混合物從1，4-二氧雜環(huán)己烷中分離XXIX型。其后，可常規(guī)干燥XXIX型。氟伐他汀鈉晶形XXXXXX型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖特征峰在5.4、5.8、10.8、13.8、14.8±0.2度2-θ處和其它峰在16.4、19.0、19.5、20.2、20.8、21.5、22.7±0.2度2-θ處(圖52)。KarlFisher測量樣本的含水量約為4％重量。TGA的重量減輕約為10％。XXX型氟伐他汀鈉可通過形成XV型氟伐他汀鈉和一種或某些所選有機液體的混合物的非勻相混合物制備。已發(fā)現合適的液體包括甲基乙基酮(“MEK”)、四氫呋喃(“THF”)、丙酮、丁-2-醇和丁-1-醇。維持非勻相混合物直至基本上所有XV型都轉化為XXX型。優(yōu)選地，通過加熱非勻相混合物以促進轉化。在特別優(yōu)選的一組條件下，加熱非勻相混合物至所用有機液體的回流溫度并保持回流約16小時。然后，冷卻混合物并通過在氮氣流下過濾混合物從有機液體中分離XXX型。其后，可常規(guī)干燥XXX型。XXX型氟伐他汀鈉也可通過從含有過量鈉的溶液中沉淀，由氟伐他汀的低級烷基酯直接制備。優(yōu)選過量的鈉約為1.5摩爾當量。根據優(yōu)選的操作，將起始原料加入氫氧化鈉在含有小部分水和大部分甲醇的混合物中的溶液并加熱生成的混合物(例如至溶劑的回流溫度)直至獲得澄清溶液。然后在升高的溫度下，將丙酮加入溶液中以誘發(fā)XXX型沉淀。冷卻至環(huán)境溫度后，可通過常規(guī)技術例如過濾、傾析、離心等從甲醇和水中分離XXX型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離水。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形XXXIXXXI型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖特征峰在5.3、6.1、6.5、11.9、13.2±0.2度2-θ處和其它峰在8.0、8.5、9.3、16.3、18.3、20.2、20.6、21.1±0.2度2-θ處(圖53)。KarlFisher分析測量的XXXI型氟伐他汀鈉含水量約為16％重量。TGA的重量減輕約為10％重量。XXXI型氟伐他汀鈉是四水合物。XXXI型氟伐他汀鈉可通過形成XV型氟伐他汀鈉和乙醇的非勻相混合物并維持非勻相混合物直至基本上所有XV型都轉化為XXXI型制備。優(yōu)選地，通過加熱非勻相混合物以促進轉化。在特別優(yōu)選的條件下，加熱非勻相混合物至乙醇的回流溫度并保持回流約23小時。然后，冷卻混合物并通過在氮氣流下過濾混合物從乙醇中分離XXXI型。其后，可常規(guī)干燥XXXI型。氟伐他汀鈉晶形XXXIIIXXXIII型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖(圖54)特征峰在4.0、5.5、8.0、9.1、13.4、16.6、21.2±0.2度2-θ處和其它峰在6.6、8.8、10.4、11.6、12.0、14.1、14.8、16.1、17.9、18.5、19.7、20.3、24.3、24.9、26.7±0.2度2-θ處。KarlFisher測量樣本的含水量約為7％重量。TGA的重量減輕約為7％。測量的含水量可達到約10％重量。XXXIII型氟伐他汀鈉是二水合物和半五水合物(hemipentahydrate)形式。XXXIII型氟伐他汀鈉可通過形成XV或B型氟伐他汀鈉和乙醇(優(yōu)選無水乙醇)的非勻相混合物并將混合物保持一段充分的時間以獲得XXXIII型的所需產率。優(yōu)選攪拌該混合物約5小時至約48小時并在攪拌時加熱至回流溫度。然后通過常規(guī)技術例如過濾、傾析、離心等從所述混合物中回收產物。接著可任選干燥回收的濕產物。可在從約40℃至約60℃的優(yōu)選溫度范圍內干燥約12至約48小時。氟伐他汀鈉晶形XXXIVXXXIV型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖(圖55)特征峰在5.4、6.1、7.6、18.5、21.1±0.2度2-θ處和其它峰在8.8、9.3、12.4、13.1、14.3、15.2、15.9、17.2、17.6、20.5、22.2、24.1、25.4、26.2±0.2度2-θ處。KarlFisher分析測量XXXIV型的含水量約為10％重量。TGA的重量減輕約為20％。XXXIV型氟伐他汀鈉可通過形成XV型氟伐他汀和二甲基亞砜(“DMSO”)的非勻相混合物并將混合物保持一段充分的時間以獲得XXXIV型的所需產率。優(yōu)選攪拌該混合物約5小時至約48小時并在攪拌時加熱，且更優(yōu)選加熱至80℃或更高溫度。然后通過常規(guī)技術例如過濾、傾析、離心等從漿狀物中回收產物。然后可任選干燥回收的濕產物?？稍趶募s40℃至約60℃的優(yōu)選溫度范圍內干燥約12至約48小時。氟伐他汀鈉晶形XXXVXXXV型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖(圖56)特征峰在5.4、6.0、9.9、14.8、21.0±0.2度2-θ處和其它峰在16.7、18.6、19.8、22.6±0.2度2-θ。KarlFisher測量樣本的含水量約為15％重量。TGA的重量減輕約為31％重量。XXXVII型氟伐他汀鈉是半五水合物。XXXV型氟伐他汀鈉可通過形成XV型氟伐他汀鈉在N，N-二甲基甲酰胺(“DMF”)中的非勻相混合物并將混合物保持一段充分的時間以獲得XXXV型的所需產率。優(yōu)選攪拌該混合物約5小時至約48小時。在攪拌時優(yōu)選加熱混合物。且更優(yōu)選地，將攪拌的混合物加熱至約80℃或更高的溫度。然后可通過常規(guī)技術例如過濾、傾析、離心等從所述混合物中回收產物。可任選干燥回收的濕產物。可在從約40℃至約60℃的優(yōu)選溫度范圍內干燥約12至約48小時。氟伐他汀鈉晶形XXXVIXXXVI型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖(圖57)特征峰在3.0、9.2、11.5、14.4和20.2±0.2度2-θ處和其它峰在9.6、12.3和12.8±0.2度2-θ。XXXVI型可通過使?jié)竦腦I型氟伐他汀鈉(在過濾后但干燥之前獲得)懸浮于水中一段充分的時間，以完成轉化(通常約6小時)來制備。然后通過常規(guī)技術例如過濾、傾析、離心等從懸浮液中回收產物。接著任選干燥回收的濕產物。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形XXXVIIXXXVII型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖特征峰在3.63、10.36、13.74、17.93、18.34±0.2度2-θ處和其它峰在11.26、12.16、12.91、19.44、20.57±0.2度2-θ處(圖58)。KarlFisher測量樣本的含水量約為9％重量。TGA的重量減輕約為31％重量。XXXVII型氟伐他汀鈉可通過形成XI型氟伐他汀鈉和水的非勻相混合物制備。XI型與水的重量比優(yōu)選約為0.5∶1?；旌衔飸３衷诃h(huán)境溫度。在22℃轉化需要約5小時45分鐘。然后可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從水中分離XXXVII型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離水。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形XXXVIIIXXXVIII型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖特征峰在3.64、4.66、7.30、8.84、11.61±0.2度2-θ處和其它峰在19.08、19.65、21.15、22.59、24.20±0.2度2-θ處(圖59)。KarlFisher測量該樣本的含水量約為6-7％重量。TGA的重量減輕約為10-11％重量。XXXVIII型氟伐他汀鈉可通過形成XI型氟伐他汀鈉和乙醇的非勻相混合物制備。為獲得最高多晶純度的產物優(yōu)選用無水乙醇。XI型與乙醇的比例優(yōu)選為約0.2gml-1，更優(yōu)選約0.19gml-1。在特別優(yōu)選的一組條件下加熱非勻相混合物直至乙醇沸騰并保持在該溫度幾小時直至完成XI型向XXXVIII型的轉化?？赏ㄟ^粉末X射線衍射法監(jiān)測轉化。如果幾小時后仍未完成轉化(我們的一個實驗中需要16小時)，那么可將混合物保持在升高的溫度或環(huán)境溫度直至考慮轉化已充分完成。然后可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從乙醇中分離XXXVIII型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離乙醇。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。XXXVIII型氟伐他汀鈉也可通過用約1摩爾當量氫氧化鈉在乙醇中的溶液吸收氟伐他汀的低級烷基酯，然后加入乙酸乙酯至混合物中使其沉淀制備。其后，可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從乙醇和乙酸乙酯中分離XXXVIII型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離乙醇和乙酸乙酯。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。然而更進一步，XXXVIII型可通過使?jié)竦腦I型氟伐他汀鈉懸浮于回流的無水乙醇中(優(yōu)選約16小時)制備。然后冷卻懸浮液至降低的溫度并通過常規(guī)方法分離產物。氟伐他汀鈉晶形XXXIXXXXIX型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖(圖60)特征峰在3.7、4.5、8.5、17.8、20.1±0.2度2-θ處和其它峰在6.9、11.2、16.8、19.6和21.6±0.2度2-θ。XXXIX型可直接用氟伐他汀的低級烷基酯例如氟伐他汀甲酯制備。使酯溶于約1摩爾當量鈉的乙醇溶液。通過在水中溶解適量氫氧化鈉顆粒很容易提供鈉，但要小心操作，因為在水中溶解會大量放熱。加熱溶液一段充分的時間以水解酯，通常需要幾小時。然后，將大量過量(例如8×v/v)的丙-2-醇加入溶液中。接著冷卻混合物至環(huán)境溫度并保持直至燒瓶內形成沉淀物。然后可通過常規(guī)方法從溶液中分離XXXIX型。與IX型不同的是獲得XXXIX型不需要用水。氟伐他汀鈉晶形XLIXLI型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖特征峰在3.75、4.31、9.10、11.00±0.2度2-θ處和其它峰在5.60、7.30、7.55、14.50、18.04±0.2度2-θ處(圖61)。KarlFisher測量該樣本的含水量約為9％重量。TGA的重量減輕約為9％重量。XLI型氟伐他汀鈉是半五水合物。XLI型氟伐他汀鈉可通過從水和乙腈的混合物中沉淀氟伐他汀鈉制備。首先應使氟伐他汀鈉溶于水?？杉訜崴援a生更濃縮的溶液及最大程度地回收XLI型?？稍?00℃使氟伐他汀鈉溶于水以產生0.375gml-1或大于0.375gml-1的溶液。當然，如果所有氟伐他汀鈉不成為溶液或再沉淀，應另外加水。一旦已形成均質溶液，就將乙腈加入溶液誘發(fā)氟伐他汀鈉沉淀。在用于溶解起始原料的任何升高的溫度或更高溫度下進行添加。逐滴添加并通常需要加入超過所用水量的乙腈。例如，我們用略少于4體積的乙腈。然后冷卻生成的非均相混合物。在離析之前XLI型氟伐他汀鈉沉淀。冷卻后另外加入部分乙腈可增加回收。然后可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從水和乙腈中分離XLI型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離液體并用乙腈沖洗。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形XLIIXLII型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖特征峰在3.4、9.7、11.0、18.9±0.2度2-θ處和其它峰在5.7、14.8、16.1、17.0、22.6±0.2度2-θ處(圖62)。KarlFisher測量該樣本的含水量約為4％重量。TGA的重量減輕約為5％重量。XLII型氟伐他汀鈉是一水合物。XLII型可通過使氟伐他汀-二醇溶于甲基乙基酮，然后過濾該溶液由氟伐他汀-二醇制備。然后將溶于甲醇的氫氧化鈉加入溶液并在室溫下攪拌溶液以獲得膠狀沉淀物。通過任何常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等回收產物。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離液體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。根據制備XLII型氟伐他汀鈉的另一種方法，在回流溫度使氟伐他汀二醇溶于甲醇并將固體氫氧化鈉加入溶液中。在室溫下攪拌溶液以獲得具備漿樣粘度的沉淀物。將乙酸乙酯滴加入攪拌的溶液。然后，冷卻溶液以形成漿狀物。通過任何常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從溶液中分離產物。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離液體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。根據還有另一種制備XLII型氟伐他汀鈉的方法，使氟伐他汀-二醇完全溶于二氯甲烷并過濾溶液。將NaOH的乙醇或甲醇溶液加入溶液中。在室溫下攪拌溶液以獲得沉淀物，并通過任何常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等分離產物。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離液體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形XLIIIXLIII型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖特征峰在4.25、5.29、6.59、8.60±0.2度2-θ和其他峰在12.75、14.26±0.2度2-θ處(圖63)。KarlFisher測量該樣本的含水量約為9-11％重量。TGA的重量減輕約為12％重量。我們已發(fā)現2種制備XLIII型的方法。可在升高的溫度下滴加丙-2-醇，從水溶液中誘發(fā)沉淀制備。優(yōu)選的操作與用于制備XLI型的類似，除了用丙-2-醇代替乙腈。我們用超過氟伐他汀鈉3倍的水制備水溶液(mlg-1)。獲得均質溶液后，在升高的溫度加入超過水3倍的丙-2-醇(mlml-1)。在升高的溫度開始加入丙-2-醇導致形成XLIII型晶體。但是，應當在混合物冷卻后加入大約等量的另一部分丙-2-醇以最大程度回收XLIII型。根據另一種制備XLIII型氟伐他汀鈉的方法，使氟伐他汀的低級烷基酯溶于含有約1摩爾當量氫氧化鈉的水溶液。一旦獲得氟伐他汀鈉的均質溶液，就加入丙-2-醇，以誘發(fā)鈉鹽沉淀。優(yōu)選在升高的溫度(例如70℃)形成鹽和開始加入丙-2-醇。溶液冷卻至環(huán)境溫度后，可加入另外部分丙-2-醇以增加XLIII型的回收。溶液容易成為凝膠。如在實施例中描述，可通過再加熱破壞凝膠然后再冷卻。在剛描述的方法中都可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從水和丙-2-醇中分離XLIII型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離液體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形XLIVXLIV型氟伐他汀鈉產生的PXRD衍射圖特征峰在3.46、4.05、9.19、10.14、20.56±0.2度2-θ和其他峰在6.26、10.91、11.12、11.38、15.98、20.02、22.21、23.52、25.45±0.2度2-θ處(圖64)。KarlFisher測量該樣本的含水量約為4-6％重量。TGA的重量減輕約為8-10％重量。XLIV型氟伐他汀鈉可通過形成非晶形氟伐他汀鈉在丙-2-醇中的非勻相混合物制備。優(yōu)選兩者所用的比例約為20mlg-1。應加熱懸浮液以促進轉化。冷卻后，可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從丙-2-醇中分離XLIV型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離丙-2-醇。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。或者XLIV型可直接用氟伐他汀游離酸制備。根據該方法優(yōu)選的實施方案，使游離酸溶于丙酮并將1摩爾當量的乙醇鈉(優(yōu)選通過使等量的氫氧化鈉溶于乙醇制備)加入溶液中，維持生成的混合物直至XLIV型氟伐他汀鈉沉淀。然后可通過常規(guī)方法從丙酮和乙醇中分離XLIV型并干燥。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形XLVXLV型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖65)特征峰在3.7、5.1、10.7、17.8和20.3±0.2度2-θ處和其它峰在6.2、14.5、21.6、22.6和25.2±0.2度2-θ處。XLV型可通過在室溫下使非晶形氟伐他汀鈉懸浮于丙-2-醇中一段充分的時間，以完成向XLV型的轉化來制備，其通常需要約25小時。然后可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從丙-2-醇中分離XLV型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離液體。任選例如用丙-2-醇沖洗后，可干燥結晶。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形XLVIXLVI型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖66)特征峰在3.3、3.5、10.2、11.2和21.1±0.2度2-θ處和其它峰在9.7、12.1、17.2和19.0±0.2度2-θ。XLVI型可直接用氟伐他汀的低級烷基酯例如氟伐他汀甲酯制備。使酯溶于約1摩爾當量鈉的乙醇溶液中。通過使適量氫氧化鈉顆粒溶于水很容易提供鈉，但要小心操作，因為在水中溶解會大量放熱。加熱溶液一段充分的時間以水解酯，通常需要幾小時。接著將大量過量(例如10×v/v)的乙腈加入溶液中誘發(fā)XLVI型沉淀。然后冷卻生成的漿狀物至環(huán)境溫度，并通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從乙醇和乙腈中分離XLVI型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離液體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形XLVIIXLVII型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖67)的特征峰在3.3、10.2和18.0±0.2度2-θ處和其它峰在8.3、10.8、13.6、20.7和21.3±0.2度2-θ處。XLVII型氟伐他汀鈉可通過將XVIII型氟伐他汀鈉暴露于水蒸汽制備。優(yōu)選地，在環(huán)境溫度使XVIII型保持在80％相對濕度的氣氛下。經過幾周(通常約3周半)達到基本上完全轉化。氟伐他汀鈉晶形XLVIIIXLVIII型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案特征峰在4.5、6.7、7.0、10.9、19.1、21.7±0.2度2-θ處和其它峰在8.9、12.9、13.1、13.5、15.2、16.8、17.6、18.3、19.7、20.6±0.2度2-θ處。KarlFisher測量該樣本的含水量約為6-8％重量。TGA的重量減輕約為8％重量。XLVII型氟伐他汀鈉是二水合物。XLVIII型氟伐他汀鈉可通過使氟伐他汀的低級烷基酯溶于含有約1摩爾當量氫氧化鈉的甲醇溶液制備。一旦獲得氟伐他汀鈉的均質溶液，就加入乙腈誘發(fā)鈉鹽沉淀。優(yōu)選在升高的溫度形成鹽和加入乙腈。冷卻并保持一段充分的時間基本上完成結晶后，可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從甲醇和乙腈中分離XLIII型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離液體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。XLVIII型氟伐他汀鈉也可由B型氟伐他汀鈉制備。在升高的溫度下，使B型氟伐他汀鈉在甲醇中成為漿狀物一段充分的時間，以完成向XLVIII型的轉化。然后冷卻漿狀物至環(huán)境溫度并通過本領域技術人員已知的常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等分離XLVIII型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離液體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。在另一種制備XLVIII型氟伐他汀鈉的方法中，在室溫下使B型氟伐他汀鈉溶于甲醇并加熱溶液至回流溫度以獲得沉淀物。甲醇短暫停留在溶液中。冷卻生成的漿狀物并在室溫下攪拌；并通過本領域技術人員已知的常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等分離XLVIII型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離液體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。在另一種制備XLVIII型氟伐他汀鈉的方法中，在回流溫度下，使氟伐他汀二醇完全溶于甲醇并過濾溶液以獲得澄清溶液并再次加熱至回流。在回流溫度下，將固體NaOH加入溶液以獲得沉淀物。冷卻生成的漿狀物至室溫以獲得具備漿樣粘度的混合物。在室溫下向混合物滴加丙酮。在室溫下攪拌溶液以獲得XLVIII型的沉淀物。通過本領域技術人員已知的常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等分離XLVIII型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離液體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形XLIXXLIX型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖69)特征峰在3.5、5.0、12.1、13.5和20.2±0.2度2-θ處和其它峰在6.3、10.1和17.1±0.2度2-θ處。XLIX型可用B型氟伐他汀鈉制備。根據優(yōu)選的方法，在室溫下使約1∶8(w/v)B型溶于甲醇。溶解后，加熱溶液至回流，然后將MTBE緩慢加入(在臺秤上滴加)回流的溶液中。添加導致XLIX型氟伐他汀從溶液中沉淀。沉淀后，冷卻懸浮液至環(huán)境溫度，并通過本領域技術人員已知的常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從甲醇和MTBE中分離XLIX型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離液體。任選(例如用MTBE)沖洗后，可干燥晶體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形LL(50)型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖70)特征峰在6.48、6.92、9.72、12.64、21.49±0.2度2-θ處和其它峰在4.53、12.06、13.50、14.79、15.79、16.32、19.15、23.19±0.2度2-θ處。KarlFisher測量該樣本的含水量約為5-6％重量。TGA的重量減輕約為7％重量。L型氟伐他汀鈉是倍半水合物(sesquihydrate)。L型氟伐他汀鈉可從甲醇和乙酸乙酯的混合物中沉淀制備。首先應使氟伐他汀鈉起始原料(任何晶形或非晶形)溶于甲醇。在室溫下將1克氟伐他汀鈉溶于7ml或7ml以上的甲醇中。既可在環(huán)境溫度也可在升高的溫度(例如甲醇的沸點)溶解起始原料。一旦溶解，就在升高的溫度下將乙酸乙酯滴加入溶液中以誘發(fā)L型沉淀。乙酸乙酯的用量優(yōu)選3倍于甲醇的體積。一旦沉淀開始就可冷卻混合物，并在環(huán)境溫度進一步結晶一段任選的時間后，可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從甲醇和乙酸乙酯中分離L型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離液體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形LIXLIX型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖71)特征峰在6.2、10.8、14.5和20.7±0.2度2-θ處和其它峰在8.9、11.5和23.1±0.2度2-θ處。LI型可通過類似用于制備XLIX型的方法，由B型氟伐他汀鈉制備，但用乙腈代替MTBE。氟伐他汀鈉晶形LIIIXLIX型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖72)特征峰在5.6、6.3、10.5、20.9±0.2度2-θ處和其它峰在14.3、15.1、15.6和17.1±0.2度2-θ處。LIII型可通過類似用于制備XLIX型的方法，由B型氟伐他汀鈉制備，但用乙酸乙酯代替MTBE。氟伐他汀鈉晶形LIVLIV型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖73)特征峰在3.4、10.4、18.2、19.6、21.3±0.2度2-θ處和其它峰在6.9、12.1、13.8、17.7、19.0±0.2度2-θ處。KarlFisher測量LIV型樣本的含水量約為11％重量。TGA的重量減輕約為11％重量。LIV型氟伐他汀鈉是三水合物。LIV型氟伐他汀鈉可通過將氟伐他汀與氫氧化鈉的水溶液混合獲得具有泥樣粘度的懸浮液制備。在室溫下攪拌懸浮液并通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等分離產物。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離液體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形LVLV型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案特征峰在3.7、5.0、5.9、12.2±0.2度2-θ處和其它峰在5.6、8.7、10.1、11.2±0.2度2-θ處。KarlFisher測量該樣本的含水量約為7％重量。TGA的重量減輕約為7％重量。LV型氟伐他汀鈉是二水合物。LV型氟伐他汀鈉可通過從甲醇和乙腈的混合物中沉淀制備。優(yōu)選的混合物包含從約10％至約12％，更優(yōu)選約12.5％體積(甲醇體積/乙腈體積×100)。優(yōu)選的操作從氟伐他汀的低級烷基酯開始。將氟伐他汀酯加入乙腈并加熱混合物直至酯溶解。然后冷卻溶液并將氫氧化鈉的甲醇溶液加入其中。可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從甲醇和乙腈中分離LV型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離液體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形LVILVI型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖75)特征峰在3.4、22.1和27.4±0.2度2-θ處和其它峰在6.8、10.2、13.6、18.5和20.0±0.2度2-θ處。LVI型可直接用在β和δ羥基上有縮酮保護的基團的氟伐他汀的低級烷基酯衍生物制備，例如受丙酮化合物保護的氟伐他汀甲酯。用THF吸收起始原料并用HCl(優(yōu)選1.5％(aq.)HCl)水解丙酮化合物。需要的時間取決于起始原料的濃度和所用的酸濃度，但通過反應監(jiān)測技術例如薄層色譜法很容易確定時間。其后，加入充分過量的NaOH中和HCl。然后蒸發(fā)THF并在丙酮中吸收殘留物。將約1摩爾當量氫氧化鈉加入溶液中。隨著時間推移，氟伐他汀鈉沉淀為LVI型。可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等分離LVI型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離丙酮。任選(例如用丙酮)沖洗后，可干燥晶體。干燥的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形LVIILVII型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖76)特征峰在3.7、5.0、5.5、10.1、12.1±0.2度2-θ處和其它峰在8.6、11.1、14.9、21.7、22.8±0.2度2-θ處。KarlFisher測量該樣本的含水量約為2％重量。TGA的重量減輕約為2％重量。LVII型氟伐他汀鈉是半水合物。LVII型氟伐他汀鈉可通過形成VII型氟伐他汀鈉和乙醇的非勻相混合物并維持非勻相混合物直至基本上所有VII型都轉化為LVII型制備。優(yōu)選地，乙醇是無水的(“絕對的”)并且懸浮液保持在干燥條件下?？赏ㄟ^常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從乙醇中分離LVII型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離乙醇。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形LVIIILVIII型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖77)特征峰在3.4、3.8、5.4、5.7、10.3±0.2度2-θ處和其它峰在4.7、7.2、8.4、11.5、17.5、20.4、21.4、23.1±0.2度2-θ處。KarlFisher測量該樣本的含水量約為4-5％重量。TGA的重量減輕約為6-7％重量。LVIII型氟伐他汀鈉可通過形成氟伐他汀鈉和丙-2-醇的非勻相混合物并維持非勻相混合物一段充分的時間，使氟伐他汀鈉基本上轉化為LVIII型制備。優(yōu)選的起始原料是B型氟伐他汀鈉。加熱懸浮液可促進轉化，優(yōu)選加熱至稀釋劑的回流溫度。可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從丙-2-醇中分離LVIII型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離液體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形LXLX型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖78)特征峰在5.6、6.3和10.5±0.2度2-θ處和其它峰在4.1、5.0、11.0、15.7、17.2和19.6±0.2度2-θ處。LX型可通過將乙酸乙酯加入氟伐他汀鈉的甲醇溶液中制備。在可示范的實施方案中，加熱溶液，然后分批加入乙酸乙酯。接著LX型沉淀，并攪拌以及通過常規(guī)技術回收。氟伐他汀鈉晶形LXIVLXIV型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖79)特征峰在5.8、13.9和14.7±0.2度2-θ處和其它峰在5.1、9.3、11.7和19.4±0.2度2-θ處。LXIV型可直接用氟伐他汀的低級烷基酯例如氟伐他汀甲酯制備。已發(fā)現2種不同的方法。根據一種方法的優(yōu)選實施方案，使約0.1∶1(w/v)起始原料溶于甲醇并加熱混合物至回流。然后將約1當量氫氧化鈉加入回流的溶液中。在水解過程中氟伐他汀鈉開始沉淀。水解完成后(可通過薄層色譜法確定)，冷卻漿狀物至環(huán)境溫度。冷卻導致沉淀物再溶解。然后將丙酮加入溶液以便LXIV型氟伐他汀鈉再沉淀。其后可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從甲醇和丙酮中分離LXIV型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離液體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。根據另一種制備LXIV型的方法，使約1∶15(w/v)起始的氟伐他汀的低級烷基酯溶于丙酮。然后將溶于甲醇的過量氫氧化鈉加入溶液中。隨著時間推移，LXIV型氟伐他汀鈉從溶液中沉淀?？赏ㄟ^常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從丙酮和甲醇中分離LXIV型，優(yōu)選在惰性氣氛例如氮氣下過濾。任選(例如用丙酮)沖洗后，可干燥分離的LXIV型。合適的干燥條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形LXVLXV型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖80)特征峰在5.8、13.9和14.7±0.2度2-θ處和其它峰在5.1、9.3、11.7和19.4±0.2度2-θ處。LXV型可直接用氟伐他汀的低級烷基酯例如氟伐他汀甲酯制備。根據優(yōu)選的方法，在環(huán)境溫度使約1∶7(w/v)起始原料溶于含有約1當量鈉的甲醇中?；旌衔镒兂吻搴?，加入6體積的丙-2-醇中，以誘發(fā)LXV型氟伐他汀鈉沉淀。其后可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從甲醇和丙-2-醇中分離LXV型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離液體。任選(例如用丙酮)沖洗后，可干燥晶體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。在該方法中，可用5體積的丙酮代替6體積的丙-2-醇。氟伐他汀鈉晶形LXVILXVI型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖81)特征峰在3.6、10.8、17.8、18.3和21.6±0.2度2-θ處和其它峰在7.2、12.2、14.4和25.5±0.2度2-θ處。我們已可以通過類似方法用氟伐他汀鈉的幾種其它晶形產生LXVI型?？偟恼f來是在環(huán)境溫度或升高的溫度下，使VI、B或XV型氟伐他汀鈉溶于水以獲得澄清溶液?；亓魅芤?優(yōu)選1至2小時)，然后冷卻至環(huán)境溫度。一段時間后，LXVI型從溶液中沉淀?？赏ㄟ^常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從水中分離LXVI型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離水。任選(例如用水)沖洗后，可干燥晶體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形LXVIILXVII型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖82)特征峰在3.7和4.4±0.2度2-θ處和其它峰在5.6和10.8±0.2度2-θ處。LXVII型可直接用氟伐他汀的低級烷基酯例如氟伐他汀甲酯制備。根據優(yōu)選的方法，使1∶15(w/v)起始原料溶于丙酮。加入過量的在甲醇中的氫氧化鈉并保持混合物在環(huán)境溫度直至酯完全水解。其后，氟伐他汀鈉沉淀為LXVII型。然后可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從甲醇和丙酮中分離LXVII型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離甲醇和丙酮。任選(例如用丙酮)沖洗后，可干燥晶體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形LXVIIILXVIII型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖83)特征峰在3.6、5.9、10.8和11.6±0.2度2-θ處和其它峰在9.3、15.4、17.0、18.4和23.0±0.2度2-θ處。LXVIII型可直接用氟伐他汀的低級烷基酯例如氟伐他汀甲酯制備。根據優(yōu)選的方法，使1∶15(w/v)起始原料溶于丙酮。向該溶液中加入過量的在甲醇中的氫氧化鈉。溶液保持在環(huán)境溫度一段充分的時間以水解酯，其可通過薄層色譜法確定。其后，LXVIII型或者自發(fā)結晶或者冷卻后結晶，可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從甲醇和丙酮中分。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離甲醇和丙酮。任選(例如用丙酮)沖洗后，可干燥晶體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形LXIXLXIX型氟伐他汀鈉產生的PXKD圖案(圖84)特征峰在3.5、5.7、10.8、18.2和21.6±0.2度2-θ處和其它峰在12.4、14.7、20.4、22.4和25.4±0.2度2-θ處。LXIX型可通過在回流溫度下，使VI型氟伐他汀鈉在丙-2-醇中成為漿狀物一段充分的時間，以完成轉化制備。冷卻溶液后，可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從丙-2-醇中分離LXIX型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離丙-2-醇。任選(例如用丙-2-醇)沖洗后，可干燥晶體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形LXXLXX型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖85)特征峰在3.0、3.4、5.9、和13.8±0.2度2-θ處和其它峰在8.2、8.9、18.6、21.1和22.4±0.2度2-θ處。LXX型可通過在回流溫度下，使氟伐他汀鈉例如LXVII型溶于水并加入超過10倍的丙酮誘發(fā)LXX型氟伐他汀鈉的沉淀來制備。生成的混合物冷卻至環(huán)境溫度后，可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從水和丙酮中分離LXX型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離水和丙酮。任選(例如用丙酮)沖洗后，可干燥晶體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形LXXILXXI型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖86)特征峰在3.9、7.8、11.6和15.5±0.2度2-θ處和其它峰在9.2、13.3、19.0和23.2±0.2度2-θ處。LXXI型可通過回流LXVII型氟伐他汀鈉和水的1∶1(w/v)混合物然后加入大過量的丙酮并保持混合物一段充分的時間，以完成向LXXI型的轉化制備。生成的混合物冷卻至環(huán)境溫度后，可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從水和丙酮中分離LXXI型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離水和丙酮。任選(例如用丙酮)沖洗后，可干燥晶體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形LXXIILXXII型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖87)特征峰在3.7、5.7和12.1±0.2度2-θ處和其它峰在5.0、10.8、16.8和20.1±0.2度2-θ處。LXXII型可用VI型氟伐他汀鈉制備。根據一種優(yōu)選的操作，使起始原料懸浮于丙酮和水約為40∶1的混合物中并加熱至回流一段充分的時間，以完成向LXXII型的轉化。冷卻混合物至環(huán)境溫度后，可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從水和丙酮中分離LXXII型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離水和丙酮。任選(例如用丙酮)沖洗后，可干燥晶體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。根據另一種優(yōu)選的方法，使VI型懸浮于乙腈中并加熱至回流一段充分的時間，以完成轉化。冷卻混合物至環(huán)境溫度后，可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從乙腈中分離LXXII型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離乙腈。任選(例如用乙腈)沖洗后，可干燥晶體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形LXXIVLXXIV型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖89)特征峰在4.0、12.8、19.0、19.9和25.8±0.2度2-θ處和其它峰在5.4、11.8、13.4、18.0和24.6±0.2度2-θ處。LXXIV型可通過使B型懸浮于丙-2-醇和水約為10∶1的回流混合物中一段充分的時間完成轉化，由B型氟伐他汀鈉制備。溶液冷卻后，可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從丙-2-醇和水中分離LXXIV型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離丙-2-醇和水。任選(例如用丙-2-醇)沖洗后，可干燥晶體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形LXXVLXXV型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖90)特征峰在4.4、6.6、10.8、14.3和22.2±0.2度2-θ處和其它峰在7.8、15.0、19.8、20.4和21.4±0.2度2-θ處。LXXV型可通過使XXX型回流于甲醇中一段充分的時間完成轉化，由XXX型氟伐他汀鈉制備。溶液冷卻后，可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從甲醇中分離LXXV型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離甲醇。任選(例如用甲醇)沖洗后，可干燥晶體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形LXXVILXXVI型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖91)特征峰在3.5、7.0、10.5和13.0±0.2度2-θ處。LXXVI型可直接用氟伐他汀的低級烷基酯例如氟伐他汀甲酯制備。根據優(yōu)選的方法，使起始原料溶于含有約1當量氫氧化鈉的乙醇∶水約為5∶3的混合物中。完全水解后，混合物被部分濃縮并另外加入水。然后用水不能混合的溶劑例如乙酸乙酯提取混合物。接著餾出水相，剩下殘留物即為LXXVI型氟伐他汀鈉。氟伐他汀鈉晶形LXXVIILXXVII型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖92)特征峰在3.6、8.8、11.0、12.8和17.8±0.2度2-θ處和其它峰在7.3、20.2和31.0±0.2度2-θ處。LXXVII型可直接用氟伐他汀的低級烷基酯例如氟伐他汀甲酯制備。根據優(yōu)選的方法，使1∶30(w/v)起始原料溶于乙酸乙酯。然后將水中過量的氫氧化鈉加入溶液中。溶液保持在環(huán)境溫度一段充分的時間以水解酯，其可通過薄層色譜法確定。其后，可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從乙酸乙酯和水中分離LXXVII型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離乙酸乙酯和水。任選(例如用乙酸乙酯)沖洗后，可干燥晶體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形LXXVIIILXXVIII型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖93)特征峰在8.8、19.1、27.2、29.6和30.9±0.2度2-θ處和其它峰在3.4、11.3、17.7、22.5和32.2±0.2度2-θ處。LXXVIII型可直接用氟伐他汀的低級烷基酯例如氟伐他汀甲酯制備。用水中的氫氧化鈉水解起始原料。然后，用乙酸乙酯提取反應混合物。濃縮水相。接著用丙-2-醇或乙腈接觸殘留物1或2天。常規(guī)分離丙-2-醇或乙腈后，氟伐他汀鈉成LXXVIII型。任選(例如用乙腈)沖洗后，可干燥晶體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。氟伐他汀鈉晶形的不同物理特性的概述IV、IV-1、VI、VII、XI、XI-2、XVI-XVIII、XIX、XIX-1、XX、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVII、XXXVIII、XLI、XLII、XLIII、XLVIII、L、LIV、LV、LIV、LV、LVII和LVIII型的含水量的概述在下表提供。<tablesid="table9"num="009"><tablewidth="766">型含水量重量減輕含水量水合作用IVIV-1VIVIIXIXI-2XVIXVIIXVIIIXIXXIX-1XXXXIXXXXXXXIXXXIIIXXXIVXXXVXXXVIIXXXVIIIXLIXLIIXLIIIXLIVXLVIII4％KF2.1-2.6％KF5.0-5.6％KF4.1-4.5％KF4-6％KF1.9-3.2％KF3-4％KF4％KF19-28％KF8％KF19％KF4％KF16％KF7％KF9.5％KF10％KF15％KF9％KF6-7％KF9％KF4％KF9-11％KF4-6％KF6-8％KF8.3％TGA10.5％TGA12％TGA13-14％TGA+吸濕性6-8％TGA+吸濕性7.7％TGA8.7％TGA8.4％TGA4％TGA22-26％TGA7％TGA19％TGA-10％TGA16％TGA7％TGA10.7％TGA20.1％TGA31％TGA9％TGA10-11％TGA9％TGA5％TGA12％TGA8-10％TGA8％TGA42-35-6％1-91-62-33-48419-2819---------一水合物六水合物8-水合物9-水合物二水合物六水合物--四水合物二水合物半五水合物--半五水合物-一水合物一水合物--二水合物</table></tables>除先前描述的氟伐他汀鈉的多種晶形外，我們還發(fā)現許多可通過以下列舉的某些方法重復獲得的氟伐他汀的固體半晶形。XC型氟伐他汀鈉XC型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖97)特征峰在3.2和9.6±0.2度2-θ處和其它峰在11.8和19.8±0.2度2-θ處。XC型氟伐他汀鈉可通過在環(huán)境溫度使B型氟伐他汀鈉溶于乙醇，然后加入環(huán)己烷誘發(fā)沉淀制備。然后，可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從乙醇和環(huán)己烷中分離XC型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離液體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。XCI型氟伐他汀鈉XCI型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖98)特征峰在4.7、5.6和13.8±0.2度2-θ處和其它峰在7.3、9.6、10.8、16.4、17.6、19.8、20.8和23.1±0.2度2-θ處。XCI型氟伐他汀鈉可通過使XV型懸浮于乙酸乙酯并保持懸浮液在升高的溫度一段充分的時間，使XV型轉化為XCI型，由XV型氟伐他汀鈉制備。冷卻懸浮液至環(huán)境溫度后，可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從乙酸乙酯中分離XCI型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離乙酸乙酯。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。XCII型氟伐他汀鈉XCII型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖99)特征峰在3.4、10.1和11.8±0.2度2-θ處和其它峰在4.1、17.8、20.1、21.7、23.4和25.3±0.2度2-θ處。XCII型氟伐他汀鈉可通過在回流溫度下，使B型氟伐他汀鈉溶于10∶1的乙醇∶甲醇，然后加入己烷誘發(fā)沉淀來制備。其后，可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從乙醇、甲醇和環(huán)己烷中分離XCII型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離液體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。XCIII型氟伐他汀鈉XCIII型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖100)特征峰在4.9、5.9、7.2和12.3±0.2度2-θ處和其它峰在9.7、10.9和13.9±0.2度2-θ。XCIII型氟伐他汀鈉可通過在環(huán)境溫度使XV型氟伐他汀鈉懸浮于丙-1-醇中并保持懸浮液在環(huán)境溫度一段充分的時間，使XV型轉化為XCIII型制備。可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從丙-1-醇中分離XCIII型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離丙-1-醇。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。XCIV型氟伐他汀鈉XCIV型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖101)特征峰在4.6、9.2和20.3±0.2度2-θ處和其它峰在4.1、6.7、13.0、15.8、17.7、21.7和23.0±0.2度2-θ處。XCIV型氟伐他汀鈉可通過在環(huán)境溫度使XV型氟伐他汀鈉懸浮于丁-1-醇中并保持懸浮液在環(huán)境溫度一段充分的時間，使XV型轉化為XCIII型制備?？赏ㄟ^常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從丁-1-醇中分離XCIII型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離丁-1-醇。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。XCV型氟伐他汀鈉XCV型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖102)特征峰在5.7、13.0、19.8和20.5±0.2度2-θ處和其它峰在4.2、4.7、12.3和15.9±0.2度2-θ處。XCV型氟伐他汀鈉可通過在環(huán)境溫度使XV型氟伐他汀鈉懸浮于乙酸乙酯、丙酮、1，4-二氧雜環(huán)己烷或MEK中并保持懸浮液在環(huán)境溫度一段充分的時間，使XV型轉化為XCV型制備?？赏ㄟ^常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從稀釋劑中分離XCV型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離稀釋劑。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。XCVI型氟伐他汀鈉XCVI型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖103)特征峰在3.7、11.0、12.9和18.2±0.2度2-θ處和其它峰在5.2、8.3、17.7、21.5和25.5±0.2度2-θ。XCVI型氟伐他汀鈉可通過在環(huán)境溫度使XV型氟伐他汀鈉懸浮于THF中并保持懸浮液在環(huán)境溫度一段充分的時間，使XV型轉化為XCVI型制備?？赏ㄟ^常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從THF中分離XCV型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離THF。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。XCVII型氟伐他汀鈉XCVII型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖104)特征峰在3.5±0.2度2-θ處和其它峰在9.4、18.4、20.0、21.2和22.0±0.2度2-θ處。XCVII型可直接用氟伐他汀的低級烷基酯例如氟伐他汀甲酯制備。在環(huán)己烷中用氫氧化鈉水解起始原料。根據優(yōu)選的操作，氫氧化鈉作為甲醇的溶液加入。隨著時間推移，XCVII型氟伐他汀鈉從混合物中沉淀?？赏ㄟ^常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從環(huán)己烷中分離XCVII型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離環(huán)己烷。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。XCVIII型氟伐他汀鈉XCVIII型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖105)特征峰在3.8和10.8±0.2度2-θ處和其它峰在6.4和14.4±0.2度2-θ處。XCVIII型可直接由氟伐他汀的低級烷基酯例如氟伐他汀甲酯制備。在升高的溫度下，在濃的甲醇溶液中用氫氧化鈉水解起始原料。水解完成后，在升高的溫度下將大量過量的乙腈(例如～7×)加入甲醇中。然后冷卻該熱溶液并保持在環(huán)境溫度直至XCVIII型從溶液中沉淀?？赏ㄟ^常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從甲醇中分離XCVIII型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離甲醇和乙腈。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。XCIX型氟伐他汀鈉XCIX型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖106)特征峰在3.6、5.3、8.7和10.4±0.2度2-θ處和其它峰在17.9和21.5±0.2度2-θ處。XCIX型氟伐他汀鈉可通過在環(huán)境溫度使VI型氟伐他汀鈉懸浮于乙醇中并保持懸浮液在環(huán)境溫度一段充分的時間，使VI型轉化為XCIX型制備。可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從乙醇中分離XCIX型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離乙醇。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。C型氟伐他汀鈉C(100)型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖107)特征峰在3.3、9.8、11.0、19.0和22.7±0.2度2-θ處和其它峰在6.2、17.2和21.3±0.2度2-θ處。C型可直接用氟伐他汀的低級烷基酯例如氟伐他汀甲酯制備。室溫下在二氯甲烷中用氫氧化鈉水解起始原料。隨著時間推移，從反應混合物中沉淀出C型氟伐他汀鈉。可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從二氯甲烷中分離C型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離二氯甲烷。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。CI型氟伐他汀鈉CI型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖108)特征峰在4.5和11.2±0.2度2-θ處和其它峰在5.7和19.3±0.2度2-θ處。CI型可直接用氟伐他汀的低級烷基酯例如氟伐他汀甲酯制備。在丙酮和甲醇的混合物中用氫氧化鈉水解起始原料。水解完成后，如果適用，冷卻反應混合物至環(huán)境溫度，從反應混合物中沉淀CI型。可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從甲醇和丙酮中分離CI型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離甲醇和丙酮。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。CII型氟伐他汀鈉CII型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖109)特征峰在4.3±0.2度2-θ處和其它峰在8.7、11.0和19.2±0.2度2-θ。CII型可直接用氟伐他汀的低級烷基酯例如氟伐他汀甲酯制備。在丙酮和甲醇的混合物中用氫氧化鈉水解起始原料。水解完成后，如果適用，冷卻反應混合物至環(huán)境溫度，從反應混合物中沉淀CI型?？赏ㄟ^常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從甲醇和丙酮中分離CII型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離甲醇和丙酮。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。CIII型氟伐他汀鈉CIII型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖110)特征峰在4.5、20.4、25.9和30.6±0.2度2-θ處和其它峰在5.6、10.1、12.5、19.0和19.7±0.2度2-θ處。CIII型可直接用氟伐他汀的低級烷基酯例如氟伐他汀甲酯制備。在丙酮和水的混合物中用氫氧化鈉水解起始原料。水解完成后，如果適用，冷卻反應混合物至室溫，從反應混合物中沉淀CIII型。可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從水和丙酮中分離CIII型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離水和丙酮。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。CIV型氟伐他汀鈉CIV型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖111)特征峰在3.7、9.7、18.3、19.9、21.8±0.2度2-θ處和其它峰在5.6、11.3、14.8、22.6±0.2度2-θ處。CIV型可直接用氟伐他汀的低級烷基酯例如氟伐他汀甲酯制備。在THF中用氫氧化鈉水解起始原料。水解完成后，將己烷加入反應混合物誘發(fā)CIV型沉淀?？赏ㄟ^常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從THF中分離CIV型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離THF。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。CV型氟伐他汀鈉CV型氟伐他汀鈉產生的PXRD圖案(圖112)特征峰在3.7、8.9、19.1、22.5、29.7±0.2度2-θ處和其它峰在11.5、17.0、25.1、26.9、28.2±0.2度2-θ處。CV型可直接用氟伐他汀的低級烷基酯例如氟伐他汀甲酯制備。在升高的溫度下，在乙腈中用氫氧化鈉水解起始原料。水解完成后，冷卻或放置冷卻反應混合物。隨著時間推移，氟伐他汀鈉沉淀為CV型。可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從乙腈中分離CV型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離乙腈。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。制備非晶形氟伐他汀鈉的方法我們已發(fā)現從1，4-二氧雜環(huán)己烷和環(huán)己烷中氟伐他汀鈉沉淀為非晶形。因此，一種制備本發(fā)明的非晶形氟伐他汀鈉的優(yōu)選方法是使氟伐他汀鈉溶于1，4-二氧雜環(huán)己烷中，更優(yōu)選在升高的溫度，然而更優(yōu)選在約85℃進行，并冷卻生成的溶液以誘發(fā)非晶形氟伐他汀鈉沉淀。在另一種優(yōu)選的方法中，使氟伐他汀的低級烷基酯懸浮于環(huán)己烷。然后，將溶于最小的質子溶劑例如甲醇的約1摩爾當量氫氧化鈉加入懸浮液中。添加應使懸浮液澄清。在靜置期間，氟伐他汀鈉可以以非晶形從溶液中沉淀。否則，可另外加入環(huán)己烷誘發(fā)沉淀。在上述的每種方法中，可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從1，4-二氧雜環(huán)己烷或環(huán)己烷中分離沉淀物。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離1，4-二氧雜環(huán)己烷。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。包含新型氟伐他汀鈉的藥用組合物和劑型及用新型氟伐他汀鈉藥物治療的方法在哺乳動物(特別是人)中氟伐他汀發(fā)揮抗高膽固醇血癥和抗高脂血癥的作用。因此，I、II、III、IV、IV-1、V、VI、VII、IX、IX-1、XI、XI-2、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XIX-1、XX、XXII、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLVIII、XLIX、L、LI、LIII、LIV、LV、LVI、LVII、LVIII、LX、LXIV、LXV、LXVI、LXVII、LXVIII、LXIX、LXX、LXXI、LXXII、LXXIV、LXXV、LXXVI、LXXVII、LXXVIII、XC、XCI、XCII、XCIII、XCIV、XCV、XCVI、XCVII、XCVIII、XCIX、C、CI、CII、CIII、CIV、CV型氟伐他汀鈉和它們相互之間的以及與氟伐他汀鈉其它晶形的混合物可用于將氟伐他汀傳遞至患動脈粥樣硬化或有患動脈粥樣硬化風險的人或其它哺乳動物的胃腸道、血流及肝內。特別是，它們可用作藥用組合物和劑型中的活性成分。為此，它們可配制成給藥于人和動物的多種組合物和劑型。本發(fā)明的藥用組合物包含I、II、III、IV、IV-1、V、VI、VII、IX、IX-1、XI、XI-2、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XIX-1、XX、XXII、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLVIII、XLIX、L、LI、LIII、LIV、LV、LVI、LVII、LVIII、LX、LXIV、LXV、LXVI、LXVII、LXVIII、LXIX、LXX、LXXI、LXXII、LXXIV、LXXV、LXXVI、LXXVII、LXXVIII、XC、XCI、XCII、XCIII、XCIV、XCV、XCVI、XCVII、XCVIII、XCIX、C、CI、CII、CIII、CIV、CV型氟伐他汀鈉或它們相互之間的或與氟伐他汀鈉其它晶形的混合物，任選與一種或多種其它活性成分混合。除活性成分之外，本發(fā)明的藥用組合物可包含一種或多種賦形劑。出于多種目的將賦形劑加入組合物中。稀釋劑增加固體藥用組合物的體積并可使含有組合物的藥用劑型更便于患者和護理者使用。例如，固體組合物的稀釋劑包括微晶纖維素(例如Avicel_)、微精纖維素、乳糖、淀粉、預膠凝淀粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、葡聚糖結合劑、糊精、右旋糖、磷酸二鈣二水合物、磷酸三鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit_)、氯化鉀、粉狀纖維素、氯化鈉、山梨醇和滑石粉。壓緊為劑型例如片劑的固體藥用組合物可包括賦形劑，其功能包括有助于在壓縮后將活性成分和其它賦形劑粘合在一起。固體藥用組合物的粘合劑包括阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆(例如聚羧乙烯)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如Klucel_)、羥丙基甲基纖維素(例如Methocel_)、液狀葡萄糖、硅酸鎂鋁、麥芽糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮(例如Kollidon_、Plasdone_)、預膠凝淀粉、海藻酸鈉和淀粉。將崩解劑加入壓緊的固體藥用組合物可增加組合物在患者胃內的溶解速率。崩解劑包括海藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(例如Ac-Di-Sol_、Primellose_)、二氧化硅膠體、交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮(crospovidone)(例如Kollidon_、Polyplasdone_)、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀、粉狀纖維素、預膠凝淀粉、海藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉(例如Explotab_)和淀粉?？杉尤胫鲃└纳品菈壕o的固體組合物的流動性及提高配量的精確度?？捎米髦鲃┑馁x形劑包括二氧化硅膠體、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、滑石粉和磷酸三鈣。當通過壓緊粉狀組合物制備劑型例如片劑時，組合物受到來自沖頭和模模的壓力。一些賦形劑和活性成分容易粘附在沖頭和模模的表面，其可能導致產品有孔蝕和其它表面瑕疵?？蓪櫥瑒┘尤虢M合物以減少粘附及使產物易于從模脫離。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酰甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。調味劑和增味劑使劑型對患者而言更可口?？砂ㄔ诒景l(fā)明組合物內的通常用于藥用產物的調味劑和增味劑包括麥芽醇、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽醇和酒石酸。固體和液體組合物也可用任何藥學上可接受的著色劑染色以改善它們的外觀和/或使患者易于識別該產品及單位劑量水平。在本發(fā)明的液體藥用組合物中，I、II、III、IV、IV-1、V、VI、VII、IX、IX-1、XI、XI-2、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XIX-1、XX、XXII、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLVIII、XLIX、L、LI、LIII、LIV、LV、LVI、LVII、LVIII、LX、LXIV、LXV、LXVI、LXVII、LXVIII、LXIX、LXX、LXXI、LXXII、LXXIV、LXXV、LXXVI、LXXVII、LXXVIII型氟伐他汀鈉和任何其它固體賦形劑溶于或懸浮于液體載體例如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。液體藥用組合物可包含乳化劑使活性成分或不溶于液體載體的其它賦形劑均勻分散在組合物各處。例如，可用于本發(fā)明液體組合物的乳化劑包括明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、黃蓍膠、鹿角菜膠、果膠、甲基纖維素、卡波姆、十八醇十六醇混合物和十六醇。本發(fā)明的液體藥用組合物也可包含增粘劑以改善產品的口感和/或包衣胃腸道內膜。這樣的增粘劑包括阿拉伯膠、海藻酸、皂土、卡波姆、羧甲基纖維素鈣或鈉、十八醇十六醇混合物、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糊精、聚乙烯醇、聚維酮、碳酸丙烯酯、藻酸丙二醇酯、海藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉、淀粉黃蓍膠和黃原膠。可加入甜味劑例如山梨醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、阿司帕坦、果糖、甘露醇和轉化糖以改善味道?？杉尤朐诎踩轿盏姆栏瘎┖万蟿├绱?、苯甲酸鈉、丁羥甲苯、丁羥茴醚和乙二胺四乙酸以改善貯存穩(wěn)定性。根據本發(fā)明的液體組合物也可包含緩沖液例如葡糖酸、乳酸、枸櫞酸或乙酸、葡萄糖酸鈉、乳酸鈉、枸櫞酸鈉或乙酸鈉。制劑師根據經驗并結合標準操作和本領域的參考文獻很容易確定選擇的賦形劑及用量。本發(fā)明的固體組合物包括粉末、顆粒、凝聚物和壓緊的組合物。劑型包括適用于口服、口腔、直腸、胃腸外(包括皮下、肌內和靜脈內)、吸入和眼部給藥的劑型。雖然在任何情況下最合適的途徑取決于所治療疾病的性質及嚴重程度，但是本發(fā)明最優(yōu)選的途徑是口服。劑量可方便地出現在單位劑型中并通過藥學領域眾所周知的任何方法制備。劑型包括固體劑型例如片劑、粉劑、膠囊、栓劑、扁囊劑、含片和錠劑以及液體糖漿劑、混懸劑和酏劑。本發(fā)明特別優(yōu)選的劑型是在或硬或軟的外殼內包含組合物(優(yōu)選本發(fā)明的粉狀或顆粒狀固體組合物)的膠囊。外殼可用明膠和任選包含增塑劑例如甘油和山梨醇及遮光劑或著色劑制備。特別優(yōu)選的膠囊除用本發(fā)明的一種或多種氟伐他汀鈉晶形填充外，還包含賦形劑硬脂酸鎂、微晶纖維素、預膠凝淀粉、月桂硫酸鈉和滑石粉。另一種本發(fā)明特別優(yōu)選的劑型是除包含一種或多種本發(fā)明的氟伐他汀鈉晶形外，還包含以下賦形劑的壓縮片微晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、碳酸氫鈉、聚維酮、硬脂酸鎂、黃色氧化鐵、二氧化鈦和聚乙二醇8000。根據本領域已知的方法可將活性成分和賦形劑配制成組合物和劑型。可通過濕制粒法制備壓片或填充膠囊的組合物。在濕制粒法中，一些或所有粉狀活性成分和賦形劑被混合，然后加入液體(通常是水)進一步混合，使粉末凝成顆粒。過篩和/或碾磨、干燥粒料，然后過篩和/或碾磨成需要的微粒大小。然后粒料可被壓片或在壓片前加入其它賦形劑例如助流劑或潤滑劑?？沙Ｒ?guī)通過干式混合制備壓片組合物。例如，可將活性成分和賦形劑混合的組合物壓緊成預壓丸(slug)或片，然后搗碎成壓緊的粒料。接著壓緊的粒料可壓縮成片劑。除干制粒法外，可用直接壓制技術將混合的組合物直接壓縮成壓緊的劑型。直接壓片法不需要粒料即可產生更均勻的片劑。特別適用于直接壓片法的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧干燥乳糖、磷酸二鈣二水合物和膠體二氧化硅。本領域有經驗的和從事直接壓片法具體配制的技術人員已知這些以及其它賦形劑在直接壓片法中的正確用途。本發(fā)明填充的膠囊可包含前面提及的關于壓片描述的任何混合物和顆粒，但它們不經歷最終的壓片步驟。膠囊、片劑和錠劑及其它單位劑型優(yōu)選包含相當于從約10至約100mg氟伐他汀的劑量。優(yōu)選的劑量是相當于從約20至約80mg氟伐他汀。更特別地，立即或自由釋放劑型優(yōu)選包含相當于從約20至40mg氟伐他汀及延長釋放劑型優(yōu)選包含相當于從約60至約100mg氟伐他汀，更優(yōu)選約80mg氟伐他汀。制備氟伐他汀鈉晶形B的方法另一方面，本發(fā)明提供制備已知的B型氟伐他汀的方法。在該方法中，氟伐他汀的游離酸、氟伐他汀內酯或兩者的混合物溶于含有約1摩爾當量氫氧化鈉在水和甲醇的混合物中的溶液。最優(yōu)選的溶劑是甲醇∶水為10∶1的混合物?？赏ㄟ^HPLC監(jiān)測起始原料中出現的任何內酯的轉化。一旦獲得氟伐他汀鈉的均質溶液，就加入甲基叔丁醚(“MTBE”)誘發(fā)鈉鹽沉淀。優(yōu)選在升高的溫度(例如溶劑系統(tǒng)的回流溫度)形成鹽及開始加入MTBE。可通過常規(guī)方法例如過濾、傾析、離心等從甲醇、水和MTBE中分離B型。優(yōu)選地，在惰性氣體例如氮氣下通過真空過濾分離液體。干燥分離產物的合適條件是在真空下50℃。至此已引用某些優(yōu)選的實施方案描述本發(fā)明，通過以下實施例進一步說明產生本發(fā)明的I、II、III、IV、IV-1、V、VI、VII、IX、IX-1、XI、XI-2、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XIX-1、XX、XXII、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLVIII、XLIX、L、LI、LIII、LIV、LV、LVI、LVII、LVIII、LX、LXIV、LXV、LXVI、LXVII、LXVIII、LXIX、LXX、LXXI、LXXII、LXXIV、LXXV、LXXVI、LXXVII、LXXVIII、XC、XCI、XCII、XCIII、XCIV、XCV、XCVI、XCVII、XCVIII、XCIX、C、CI、CII、CIII、CIV、CV和B型氟伐他汀鈉的方法和適用于鑒定它們的技術。提供這些實施例只是用于說明而不意味以任何方式限制本發(fā)明。實施例一般情況在裝備有固態(tài)探測器的X′TRA型SCINTAG粉末X射線衍射儀上用本領域已知的方法獲得粉末X射線衍射數據。用1.5418_的銅放射。用零背景的圓形鋁樣本架。在Mettler821Stare上進行DSC分析。樣本的重量約為5mg；從30℃至200℃以10℃/min的速率掃描樣本。用氮氣以40ml/min的流速不斷凈化干燥箱。用3孔蓋子覆蓋標準40μl鋁坩堝。用MettlerM3計量器進行TGA分析。樣本的重量約為10mg；從25℃至200℃以10℃/min的速率掃描樣本。用氮氣以40ml/min的流速不斷凈化干燥箱。用1孔蓋子覆蓋標準70μl鋁坩堝。用PerkinElmer″SpectrumOne″FT-IR光譜儀以DRIFTt模式進行IR分析。用4.0cm-1分辨率對4000-400cm-1間隔內的樣本掃描16次。用本領域已知的方法例如KarlFisher或熱重量分析測量氟伐他汀鈉的含水量。本領域技術人員將認可用于本公開的縮寫，因為它們廣泛用于藥學及有機化學領域。包括以下所用的縮寫ACN乙腈DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜EtOH乙醇Et2O乙醚EtOAc乙酸乙酯IPA異丙醇MeOH甲醇MTBE甲基叔丁醚MEK甲基乙基酮THF四氫呋喃準備除非另外指明否則以下描述的所有制備都用B型氟伐他汀鈉進行。用于制備XIX-1、XXXIII、XXXIV、XXXV型氟伐他汀鈉的起始原料XV型氟伐他汀鈉購買自中國浙江省臺州市Jiaojiang區(qū)Waisha路46號浙江Hisun藥業(yè)公司。1)制備氟伐他汀鈉晶形I實施例1使氟伐他汀甲酯(3.0g)溶于丙酮(30ml)并加入部分溶于丙酮(0.75ml)的NaOH(0.29g)。在室溫下攪拌該混合物過夜。在氮氣下過濾分離產物，用丙酮(40ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到2.31g(76.2％)氟伐他汀鈉晶形I。實施例2加熱使氟伐他汀甲酯(3.01g)溶于乙腈(60ml)并加入NaOH(0.28g)。在約60℃攪拌該混合物1小時，冷卻至室溫，再加熱至約75℃2小時，然后冷卻至室溫并攪拌過夜。在氮氣下過濾分離產物，用乙腈(40ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.07g(34.9％)氟伐他汀鈉晶形I。實施例3加熱使氟伐他汀甲酯(3.01g)溶于乙腈(60ml)并在約50℃加入NaOH(0.28g)的水溶液(0.75ml)。在約40℃攪拌該混合物2小時，冷卻至室溫并再攪拌1小時。在氮氣下過濾分離產物，用乙腈(40ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到2.52g(82.2％)氟伐他汀鈉晶形I。實施例4在回流溫度下，使氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)溶于丙酮(600ml)。過濾獲得的溶液并在回流溫度加入MTBE(200ml)。冷卻溶液至室溫并加入MTBE(100ml)。在減壓下濃縮混合物以獲得沉淀物。然后過濾產物，用MTBE(2×18ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.7g(58％)氟伐他汀鈉晶形I。實施例5在回流溫度下，使氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)溶于丁-2-醇(60ml)和水(6ml)。冷卻溶液至15℃2小時，得到沉淀物。然后在氮氣流下過濾產物，用丁-2-醇(1×15ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到0.05g(2％)氟伐他汀鈉晶形I。2)制備氟伐他汀鈉晶形II實施例6在回流溫度下，使氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)幾乎完全溶于丁-1-醇(90ml)。在回流溫度攪拌該混合物2.5小時。然后，冷卻混合物至室溫并在該溫度攪拌16小時。過濾產物，丁-1-醇(1×5ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥52小時，得到1.7g(56％)氟伐他汀鈉晶形II。3)制備氟伐他汀鈉晶形III實施例7在回流溫度下，使氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)溶于丁-1-醇(70ml)。滴加MTBE(70ml)并在回流溫度攪拌該混合物3小時。冷卻溶液至室溫并加入MTBE(70ml)2小時后獲得大量沉淀物。過濾產物，用MTBE(3×10ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.5g(49％)氟伐他汀鈉晶形III。實施例8在回流溫度下，使氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)溶于丁-1-醇(70ml)。過濾溶液并滴加正己烷(70ml)。在回流溫度攪拌該混合物3.5小時。冷卻溶液至室溫以獲得沉淀物。過濾產物，用正己烷(2×20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥23小時，得到1.0g(34％)氟伐他汀鈉晶形III。實施例9在回流溫度下，使氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)溶于1，4-二氧雜環(huán)己烷(75ml)。冷卻溶液至室溫以獲得沉淀物。過濾產物，用1，4-二氧雜環(huán)己烷(1×25ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到2.2g(75％)氟伐他汀鈉晶形III。實施例10在回流溫度攪拌氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)在乙酸乙酯(150ml)中的懸浮液。在回流溫度滴加己烷(150ml)。在回流溫度攪拌該混合物3小時。冷卻懸浮液至室溫。在氮氣流下過濾產物，用己烷(1×20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥22小時，得到2.7g(91％)氟伐他汀鈉晶形III。實施例11在回流溫度下，使非晶形氟伐他汀鈉(1.7g)溶于乙醇(10ml)。0.5小時后產物在回流溫度重結晶。在回流溫度再攪拌懸浮液1小時。然后，冷卻懸浮液至室溫并另外加入乙醇(10ml)。在氮氣流下過濾產物，乙醇(2×10ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到0.9g(53％)氟伐他汀鈉晶形III。實施例12在回流溫度下，使氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)溶于THF(50ml)。在回流溫度下滴加環(huán)己烷(65ml)以獲得沉淀物。冷卻混合物至室溫。過濾產物，用環(huán)己烷(2×20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥19.5小時，得到2.7g(91％)氟伐他汀鈉晶形III。實施例13在回流溫度攪拌氟伐他汀鈉晶形XIV(3.0g)在乙醇(20ml)中的懸浮液7小時。冷卻懸浮液至室溫。在氮氣流下過濾產物，用乙醇(2×25ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥21小時，得到2.3g(77％)氟伐他汀鈉晶形III。4)制備氟伐他汀鈉晶形IV實施例14在回流溫度下，使氟伐他汀鈉(3.0g)溶于四氫呋喃(THF)(50ml)。在回流溫度下滴加氯仿(50ml)并在該溫度攪拌生成的混合物40分鐘。回流時獲得沉淀物。然后，冷卻混合物至室溫。在氮氣下過濾分離產物，用氯仿(2×20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥19小時，得到2.7g(89％)氟伐他汀鈉晶形IV。實施例15在回流溫度下，使氟伐他汀鈉(3.0g)溶于THF(50ml)。在回流溫度下滴加二氯甲烷(65ml)并在該溫度攪拌生成的混合物1小時。然后，冷卻混合物至室溫。在氮氣下過濾分離產物，用二氯甲烷(2×20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥20小時，得到2.6g(87％)氟伐他汀鈉晶形IV。實施例16在回流溫度下，使氟伐他汀鈉(3.0g)溶于THF(50ml)。在回流溫度下滴加1，2-二氯乙烷(50ml)并在該溫度攪拌生成的混合物1小時?；亓鲿r獲得沉淀物。然后，冷卻混合物至室溫。在氮氣下過濾分離產物并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到0.7g(24％)氟伐他汀鈉晶形IV。實施例17在回流溫度下，使氟伐他汀鈉(3.0g)溶于THF(50ml)。在回流溫度下滴加乙醚(50ml)并在該溫度攪拌生成的混合物1小時?；亓鲿r獲得沉淀物。然后，冷卻混合物至室溫。在氮氣下過濾分離產物，用乙醚(2×25ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24.5小時，得到2.1g(69％)氟伐他汀鈉晶形IV。實施例18在回流溫度下，使氟伐他汀鈉(3.0g)溶于THF(50ml)。在回流溫度下滴加正戊烷(50ml)并在該溫度攪拌生成的混合物8分鐘。回流時獲得大量沉淀物。然后，冷卻混合物至室溫。在氮氣下過濾分離產物，正戊烷(2×25ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥25小時，得到2.8g(93％)氟伐他汀鈉晶形IV。實施例19在回流溫度下，使氟伐他汀鈉(3.0g)溶于丁-1-醇(70ml)。在回流溫度加入環(huán)己烷(70ml)并在該溫度攪拌生成的混合物3小時。然后，冷卻混合物至室溫。過濾分離產物，用環(huán)己烷(2×20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥25.5小時，得到2.1g(69％)氟伐他汀鈉晶形IV。實施例20在回流溫度下，使氟伐他汀鈉(3.0g)溶于1，4-二氧雜環(huán)己烷(75ml)。在回流溫度加入環(huán)己烷(70ml)并在該溫度攪拌生成的混合物3.5小時?；亓鲿r獲得沉淀物。然后，冷卻混合物至室溫。過濾分離產物，用環(huán)己烷(2×10ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥22.5小時，得到2.7g(89％)氟伐他汀鈉晶形IV。實施例21在回流溫度下，使氟伐他汀鈉(3.0g)溶于丙-2-醇(70ml)。在回流溫度下滴加MTBE(70ml)并在該溫度攪拌生成的混合物15分鐘。回流時獲得沉淀物。然后，冷卻混合物至室溫。在氮氣下過濾分離產物，用MTBE(3×20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥25.5小時，得到2.4g(81％)氟伐他汀鈉晶形IV。5)制備氟伐他汀鈉晶形IV-1實施例22在回流溫度下，使氟伐他汀鈉(3.0g)溶于THF(50ml)。在回流溫度下滴加正庚烷(50ml)并在該溫度攪拌生成的混合物1小時?；亓鲿r獲得大量沉淀物。然后，冷卻混合物至室溫。在氮氣下過濾分離產物，用正庚烷(2×50ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到2.9g(97％)氟伐他汀鈉晶形IV-1。實施例23在回流溫度下，使氟伐他汀鈉(3.0g)幾乎完全溶于丁-2-醇(70ml)。在此過程中原料重結晶。在回流溫度加入環(huán)己烷(70ml)并在該溫度攪拌生成的混合物5小時。然后，冷卻混合物至室溫。過濾分離產物，用環(huán)己烷(1×20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到3.0g(100％)氟伐他汀鈉晶形IV-1。實施例24在回流溫度下，使氟伐他汀鈉(3.0g)溶于1，4-二氧雜環(huán)己烷(75ml)。在回流溫度加入MTBE(75ml)并在該溫度攪拌生成的混合物4小時。回流時獲得大量沉淀物。然后，冷卻混合物至室溫。過濾分離產物，用MTBE(2×10ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥22小時，得到2.7g(89％)氟伐他汀鈉晶形IV-1。6)制備氟伐他汀鈉晶形V實施例25在回流溫度下，使氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)溶于丁-1-醇(70ml)。在回流溫度過濾溶液并滴加正庚烷(70ml)。在回流溫度再攪拌該混合物3小時。冷卻混合物至室溫并在該溫度攪拌25小時。過濾產物，用正庚烷(1×20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.8g(61％)氟伐他汀鈉晶形V。實施例26在回流溫度下，使氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)溶于乙醇(50ml)、乙酸乙酯(20ml)和丙-1-醇(10ml)的混合物。過濾溶液并滴加正己烷(200ml)。冷卻混合物至室溫并在該溫度攪拌16小時。在氮氣流下過濾產物，用正己烷(2×25ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到2.3g(77％)氟伐他汀鈉晶形V。7)制備氟伐他汀鈉晶形VI實施例27在室溫下使氟伐他汀鈉(3.0g)溶于DMF(83ml)。在室溫逐漸加入乙醚(100ml)并在該溫度攪拌生成的混合物1小時。然后，用冰浴冷卻混合物。在氮氣下過濾分離產物并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.7g(55％)氟伐他汀鈉晶形VI。實施例28在室溫下使氟伐他汀鈉(3.0g)溶于DMF(120ml)。然后加入己烷(10ml)。溶劑和抗溶劑被蒸發(fā)干燥并在室溫將獲得的固體懸浮于DMF(80ml)中16小時。用冰浴冷卻混合物。在氮氣下過濾分離產物并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.3g(42％)氟伐他汀鈉晶形VI和VII的混合物。實施例29將氟伐他汀甲酯(3.0g)加入NaOH(1當量)的水(0.75ml)和甲醇(7.5ml)溶液中。在約60℃攪拌該混合物4小時后用HPLC不再檢測到起始原料。然后用1.5小時將乙腈(58ml)滴入溶液中。緩慢冷卻至室溫時溶液出現混濁。攪拌該混合物過夜。在氮氣下過濾分離產物，用乙腈(50ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到2.23g(73％)VI型氟伐他汀鈉。實施例30將氟伐他汀甲酯(2.0g)加入NaOH(1當量)的甲醇(5ml)溶液。加熱混合物至回流并攪拌2.25小時，其后經HPLC未檢測到起始原料。然后用1.5小時將乙腈(40ml)分兩部分滴入溶液中。緩慢冷卻混合物至室溫并再攪拌1.75小時。在氮氣下過濾分離產物，用乙腈(20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥23小時，得到1.7g(83.4％)VI型氟伐他汀鈉。實施例31將氟伐他汀甲酯(2.0g)加入NaOH(1當量)的乙醇(15ml)溶液。在約70℃攪拌該混合物1.75小時，其后經HPLC未檢測到起始原料。然后，將丙酮(40ml)滴入溶液并緩慢冷卻混合物至室溫及攪拌過夜。在氮氣下過濾分離產物，用丙酮(20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.54g(75.6％)VI型氟伐他汀鈉。實施例32將氟伐他汀甲酯(2.0g)加入NaOH(1當量)的水(0.5ml)和丁-1-醇(8ml)溶液中。在約80℃攪拌該混合物4小時，其后經HPLC未檢測到起始原料。然后，將乙腈(40ml)滴入溶液中并緩慢冷卻混合物至室溫及攪拌過夜。在氮氣下過濾分離產物，用乙腈(15ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.65g(81％)VI型氟伐他汀鈉。8)制備氟伐他汀鈉晶形VII實施例33在室溫下使氟伐他汀鈉(3.0g)溶于DMF(83ml)。在室溫逐漸加入氯仿(100ml)并在該溫度攪拌生成的混合物4天。然后用冰浴冷卻混合物。在氮氣下過濾分離產物，用二氯甲烷(1×35ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到2.0g(65％)氟伐他汀鈉晶形VII。實施例34在室溫下使氟伐他汀鈉(3.0g)溶于DMF(80ml)。在室溫逐漸加入MTBE(100ml)并在該溫度攪拌生成的混合物5小時。然后，用冰浴冷卻混合物。在氮氣下過濾分離產物并在真空干燥箱中50℃干燥22小時，得到1.8g(59％)氟伐他汀鈉晶形VII。實施例35在室溫下使氟伐他汀鈉(3.0g)溶于DMF(80ml)。在室溫逐漸加入二氯甲烷(100ml)并在該溫度攪拌生成的混合物16小時。然后，用冰浴冷卻混合物。在氮氣下過濾分離產物并在真空干燥箱中50℃干燥23小時，得到2.4g(79％)氟伐他汀鈉晶形VII。實施例36在室溫下使氟伐他汀鈉(3.0g)溶于DMF(120ml)。然后，加入環(huán)己烷(20ml)。溶劑和抗溶劑被蒸發(fā)干燥并在室溫將獲得的固體懸浮于DMF(80ml)中16小時。用冰浴冷卻混合物。在氮氣下過濾分離產物并在真空干燥箱中50℃干燥23小時，得到1.9g(64％)氟伐他汀鈉晶形VII。實施例37在室溫下使氟伐他汀鈉(3.0g)溶于DMF(80ml)。在室溫加入1，2-二氯乙烷(100ml)并在該溫度攪拌生成的混合物5小時。然后，用冰浴冷卻混合物。在氮氣下過濾分離產物并在真空干燥箱中50℃干燥21小時，得到1.8g(60％)氟伐他汀鈉晶形VII。實施例38在室溫下使氟伐他汀鈉(3.0g)懸浮于DMF(40ml)16小時。在氮氣下過濾分離產物，用DMF(1×20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥28小時，得到1.1g(37％)氟伐他汀鈉晶形VII。實施例39將氟伐他汀甲酯(2.0g)加入NaOH(1當量)和丁-1-醇(15ml)的混合物中。在約80℃攪拌該混合物1.5小時，其后經HPLC未檢測到起始原料。然后，將40ml丙酮滴入溶液中并緩慢冷卻混合物至室溫及攪拌過夜。在氮氣下過濾分離產物，用丙酮(20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.09g(53.5％)VII型氟伐他汀鈉。實施例40將氟伐他汀甲酯(2.0g)加入NaOH(1當量)和丁-1-醇(15ml)的混合物中。在約80℃攪拌該混合物2.5小時，其后經HPLC未檢測到起始原料。然后，將40ml乙腈滴入溶液中。接著緩慢冷卻混合物至室溫并攪拌過夜。在氮氣下過濾分離產物，用乙腈(45ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.96g(96.2％)VII型氟伐他汀鈉。實施例41將氟伐他汀甲酯(3.0g)加入NaOH(1當量)的水(0.75ml)和丙-2-醇(7.5ml)溶液中。加熱混合物至回流并加入1ml丙-2-醇。2小時后冷卻混合物至室溫并攪拌2小時。用20分鐘將MTBE(60ml)滴入溶液中并再攪拌1.5小時。在氮氣下過濾分離產物，用MTBE沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.9g(62％)VII型氟伐他汀鈉。實施例42將氟伐他汀甲酯(3.0g)加入NaOH(1當量)的MeOH(30ml)溶液中。在室溫下攪拌該混合物4.5小時。然后，過濾和通過真空蒸餾濃縮直至出現固體。加熱濃縮的溶液至回流，用50分鐘將60ml乙腈滴入混合物中。觀察混濁并緩慢冷卻混合物至室溫及攪拌過夜。在氮氣下過濾分離產物，用乙腈(60ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到2.54g(83.1％)VII型氟伐他汀鈉。實施例43將氟伐他汀甲酯(3.0g)加入乙腈(60ml)并加熱混合物至約40℃使其溶解。加入NaOH(1當量)的EtOH(7.5ml)溶液并立即觀察到混濁。然后加熱混合物至約65℃。緩慢冷卻混合物至室溫并攪拌過夜。在氮氣下過濾分離產物，用乙腈(40ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到VII型氟伐他汀鈉(1.99g，64.9％)。9)制備氟伐他汀鈉晶形IX實施例44將氟伐他汀甲酯(3.0g)、EtOH(7.5ml)和NaOH(0.28g)的水(0.75ml)溶液放于100ml燒瓶內。加熱混合物至回流2小時，加入丙-2-醇(58ml)并冷卻混合物至室溫及攪拌過夜。在氮氣下過濾分離產物，用丙-2-醇(50ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.92g(62.8％)氟伐他汀鈉晶形IX。實施例45在回流溫度下，使氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)溶于1，4-二氧雜環(huán)己烷(75ml)。滴加二氯甲烷(75ml)以獲得沉淀物并在回流溫度攪拌該混合物2.5小時。冷卻懸浮液至室溫并在該溫度攪拌20小時。過濾產物，用二氯甲烷沖洗(1×20ml)并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.5g(51％)氟伐他汀鈉晶形IX。實施例46在回流溫度攪拌氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)在乙酸乙酯(100ml)中的懸浮液2.5小時。冷卻懸浮液至室溫。過濾產物，乙酸乙酯(1×20ml)洗并在真空干燥箱中50℃干燥23小時，得到2.0g(66％)氟伐他汀鈉晶形IX。實施例47在45℃使氟伐他汀鈉晶形B(5.0g)幾乎完全溶于乙醇(100ml)。過濾溶液并冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(250ml)并在室溫下攪拌該混合物63小時，得到沉淀物。在氮氣流下過濾產物，用乙酸乙酯(1×20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥23小時，得到2.2g(44％)氟伐他汀鈉晶形IX。實施例48在室溫下使氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)溶于乙醇(130ml)。過濾溶液并加入乙醚(260ml)。在室溫下攪拌該混合物16小時，得到沉淀物。過濾產物并在真空干燥箱中50℃干燥22小時，得到1.7g(56％)氟伐他汀鈉晶形IX。實施例49在室溫下使氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)溶于乙醇(130ml)。過濾溶液并加入正戊烷(260ml)。在室溫下攪拌該混合物17小時，得到沉淀物。過濾產物，用正戊烷(2×35ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.9g(63％)氟伐他汀鈉晶形IX。實施例50在室溫下使氟伐他汀鈉晶形B(5.0g)幾乎完全溶于乙醇(130ml)和甲醇(5ml)的混合物中。過濾溶液并滴加己烷(200ml)。在室溫下攪拌該混合物19小時，得到沉淀物。在氮氣流下過濾產物并在真空干燥箱中50℃干燥22小時，得到3.6g(73％)氟伐他汀鈉晶形IX。10)制備氟伐他汀鈉晶形IX-1實施例51在回流溫度下，使氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)溶于丁-1-醇(70ml)。過濾溶液并在回流溫度下滴加正戊烷(70ml)。在回流溫度攪拌該混合物1.5小時。冷卻混合物至室溫。過濾產物，用正戊烷(2×10ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥21小時，得到2.2g(73％)氟伐他汀鈉晶形IX-1。實施例52在回流溫度下，使氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)溶于丁-1-醇(70ml)。過濾溶液并在回流溫度下滴加乙醚(70ml)。在回流溫度攪拌該混合物0.5小時。冷卻混合物至室溫。過濾產物，用乙醚(2×5ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到2.0g(65％)氟伐他汀鈉晶形IX-1。實施例53加熱氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)在乙酸乙酯(240ml)中的漿狀物至回流溫度。在回流溫度加入額外量的乙酸乙酯(80ml)?；亓鲿r原料被重結晶并在回流溫度攪拌該混合物2.5小時，得到大量沉淀物。冷卻混合物至室溫。在氮氣流下過濾產物，用乙酸乙酯(2×10ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥23小時，得到2.7g(89％)氟伐他汀鈉晶形IX-1。實施例54加熱氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)在乙酸異丁酯(70ml)中的漿狀物至回流溫度。回流時原料被重結晶并滴加MTBE(70ml)以獲得大量沉淀物。在回流溫度再攪拌該混合物0.5小時。冷卻混合物至室溫。在氮氣流下過濾產物，用MTBE(2×10ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥22小時，得到2.74g(91％)氟伐他汀鈉晶形IX-1。實施例55在回流溫度下，使氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)幾乎完全溶于乙酸異丁酯(70ml)。滴加二氯甲烷(70ml)以獲得沉淀物。冷卻混合物至室溫。過濾產物，用二氯甲烷(2×10ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥25小時，得到2.5g(82％)氟伐他汀鈉晶形IX-1。實施例56在室溫下使氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)溶于乙醇(130ml)。過濾溶液并滴加己烷(200ml)。在室溫下攪拌該混合物19小時。在氮氣流下過濾產物，用己烷(2×25ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.2g(41％)非晶形氟伐他汀鈉。20天后母液中出現沉淀物。在真空干燥箱中50℃干燥沉淀物26小時，得到氟伐他汀鈉晶形IX-1。實施例57加熱氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)在甲苯(60ml)和環(huán)己烷(60ml)中的漿狀物至回流溫度22小時。冷卻混合物至室溫。在氮氣流下過濾產物并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到2.6g(85％)氟伐他汀鈉晶形IX-1。實施例58在回流溫度下，使氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)溶于THF(100ml)。過濾溶液并在回流溫度下滴加己烷(100ml)。在回流溫度攪拌該混合物1小時然后冷卻至室溫。在氮氣流下過濾產物，用己烷(2×20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥19小時，得到2.5g(83％)氟伐他汀鈉晶形IX-1。實施例59在回流溫度下，使氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)溶于THF(60ml)。過濾溶液并在回流溫度下滴加MTBE(60ml)。在回流溫度攪拌該混合物1小時然后冷卻至室溫。在氮氣流下過濾產物，MTBE(2×20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥18小時，得到1.9g(63％)氟伐他汀鈉晶形IX-1。實施例60在回流溫度下，使氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)溶于MEK(70ml)。在回流溫度下滴加MTBE(70ml)。冷卻混合物至室溫。在氮氣流下過濾產物并在真空干燥箱中50℃干燥29小時，得到0.7g(24％)氟伐他汀鈉晶形IX-1。11)制備氟伐他汀鈉晶形XI實施例61在回流溫度下，使氟伐他汀鈉(3.0g)幾乎完全溶于丁-2-醇(70ml)。在此期間原料被重結晶。在回流溫度加入己烷(70ml)以獲得大量沉淀物。在回流溫度攪拌生成的懸浮液4.5小時。然后，冷卻混合物至室溫。過濾分離產物，用己烷(2×15ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥23.5小時，得到2.8g(93％)氟伐他汀鈉晶形XI。實施例62在回流溫度下，使氟伐他汀鈉(3.0g)幾乎完全溶于丁-2-醇(70ml)。在此期間原料被重結晶。在回流溫度加入正戊烷(70ml)以獲得大量沉淀物。在回流溫度攪拌生成的懸浮液4小時。然后，冷卻混合物至室溫。過濾分離產物，用正戊烷(2×10ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥23.5小時，得到2.76g(92％)氟伐他汀鈉晶形XI。實施例63在回流溫度下，使氟伐他汀鈉(3.0g)溶于丁-2-醇(70ml)。在回流溫度加入MTBE(70ml)以獲得大量沉淀物。在回流溫度攪拌生成的懸浮液5小時。然后，冷卻混合物至室溫。過濾分離產物，用MTBE(2×10ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥21小時，得到2.7g(90％)氟伐他汀鈉晶形XI。實施例64在回流溫度下，使氟伐他汀鈉(3.0g)幾乎完全溶于丁-2-醇(70ml)。在此期間原料被重結晶。在回流溫度加入乙醚(70ml)以獲得大量沉淀物。在回流溫度攪拌生成的懸浮液4.5小時。然后，冷卻混合物至室溫。過濾分離產物，用乙醚(2×10ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到2.8g(94％)氟伐他汀鈉晶形XI。實施例65在回流溫度下，使氟伐他汀鈉(3.0g)幾乎完全溶于丁-2-醇(70ml)。在此期間原料被重結晶。在回流溫度加入正庚烷(70ml)以獲得大量沉淀物。在回流溫度攪拌生成的懸浮液4.5小時。然后，冷卻混合物至室溫。過濾分離產物，正庚烷(2×10ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到2.8g(94％)氟伐他汀鈉晶形XI。實施例66在回流溫度下，使氟伐他汀鈉(3.0g)幾乎完全溶于丁-2-醇(70ml)。在此期間原料被重結晶。在回流溫度下滴加氯仿(70ml)以獲得大量沉淀物。在回流溫度攪拌生成的懸浮液4小時。然后，冷卻混合物至室溫。過濾分離產物，用氯仿(2×10ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.7g(57％)氟伐他汀鈉晶形XI。12)制備氟伐他汀鈉晶形XI-2實施例67在回流溫度下，使氟伐他汀鈉(3.0g)溶于丙-1-醇(60ml)。在回流溫度下滴加己烷(60ml)并在該溫度攪拌生成的混合物1.5小時。然后，冷卻混合物至室溫。在氮氣下過濾分離產物，用己烷(2×20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥28小時，得到2.3g(78％)氟伐他汀鈉晶形XI-2。實施例68在回流溫度下，使氟伐他汀鈉(3.0g)溶于丙-1-醇(60ml)。在回流溫度下滴加MTBE(60ml)并在該溫度攪拌生成的混合物40分鐘。然后，冷卻混合物至室溫。在氮氣下過濾分離產物，用MTBE(2×30ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥28小時，得到2.5g(82％)氟伐他汀鈉晶形XI-2。實施例69在回流溫度下，使氟伐他汀鈉(3.0g)溶于丙-1-醇(60ml)。在回流溫度下滴加二氯甲烷(60ml)并在該溫度攪拌生成的混合物30分鐘。然后，冷卻混合物至室溫。在氮氣下過濾分離產物，用二氯甲烷(2×20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到0.3g(11％)氟伐他汀鈉晶形XI-2。13)制備氟伐他汀鈉晶形XII實施例70在回流溫度下，使氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)溶于丁-1-醇(70ml)。在回流溫度18小時期間分兩部分(2×70ml)加入1，4-二氧雜環(huán)己烷(140ml)。然后，冷卻混濁的溶液至室溫并加入另一部分1，4-二氧雜環(huán)己烷(70ml)。在室溫下攪拌該混合物23小時。然后，在減壓下濃縮混合物并在室溫下攪拌9.5小時，得到沉淀物。在氮氣流下過濾產物，用1，4-二氧雜環(huán)己烷(2×15ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥20小時，得到0.35g(12％)氟伐他汀鈉晶形XII。14)制備氟伐他汀鈉晶形XIII實施例71在回流溫度攪拌氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)在乙腈(600ml)中的懸浮液2小時。用冰浴冷卻懸浮液至10℃。在氮氣流下過濾產物并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到2.1g(70％)氟伐他汀鈉晶形XIII。15)制備氟伐他汀鈉晶形XVI實施例72在回流溫度下，使氟伐他汀鈉(3.0g)幾乎完全溶于丙-2-醇(70ml)。在回流溫度下滴加二氯甲烷(70ml)。在回流溫度攪拌生成的溶液3小時。然后，冷卻混合物至室溫并在該溫度攪拌16小時。過濾分離產物，用二氯甲烷(2×10ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥22小時，得到1.3g(44％)氟伐他汀鈉晶形XVI。16)制備氟伐他汀鈉晶形XVII實施例73在回流溫度下，使氟伐他汀鈉(3.0g)溶于丙-1-醇(60ml)。在回流溫度攪拌生成的溶液3小時。在此期間原料被重結晶。然后，冷卻混合物至室溫。在氮氣下過濾分離產物，用丙-1-醇(1×10ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥21小時，得到0.2g(7％)氟伐他汀鈉晶形XVII。17)制備氟伐他汀鈉晶形XVIII實施例74在回流溫度下，使氟伐他汀鈉(3.0g)懸浮于NEK(30ml)16小時。然后，蒸餾出溶劑并在真空干燥箱中干燥殘留物24小時，得到2.7g(90％)氟伐他汀鈉晶形XVIII。實施例75在回流溫度下，使氟伐他汀鈉(3.0g)懸浮于MEK(30ml)2.5小時。然后，冷卻混合物至室溫。在氮氣下過濾分離產物，用MEK(2×15ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥25.5小時，得到2.6g(86％)氟伐他汀鈉晶形XVIII。18)制備氟伐他汀鈉晶形XIX實施例76將XI型氟伐他汀鈉(～300mg)放于直徑為35mm的扁盤上并引入相對濕度控制為約80％的室中11天?；厥誜IX型氟伐他汀鈉。實施例77將XI型氟伐他汀鈉(～300mg)放于直徑為35mm的扁盤上并引入相對濕度控制為約100％的室中11天。回收XIX型氟伐他汀鈉。實施例78將IV-1型氟伐他汀鈉(～300mg)放于直徑為35mm的扁盤上并引入相對濕度控制為約80％的室中11天。回收XIX型氟伐他汀鈉。實施例79將IV-1型氟伐他汀鈉(～300mg)放于直徑為35mm的扁盤上并引入相對濕度控制為約100％的室中11天?；厥誜IX型氟伐他汀鈉。實施例80將XVI型氟伐他汀鈉(～300mg)放于直徑為35mm的扁盤上并引入相對濕度控制為約80％的室中24天?；厥誜IX型氟伐他汀鈉。實施例81將XVI型氟伐他汀鈉(～300mg)放于直徑為35mm的扁盤上并引入相對濕度控制為約100％的室中24天?；厥誜IX型氟伐他汀鈉。19)制備氟伐他汀鈉晶形XIX-1實施例82在室溫下，在水(10ml)中攪拌濕的氟伐他汀鈉晶形XI(10.0g)6小時。然后，在氮氣流下過濾產物，水(2ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥21.5小時，得到3.8g氟伐他汀鈉晶形XIX-1。20)制備氟伐他汀鈉晶形XX實施例83將XVI型氟伐他汀鈉(～300mg)放于直徑為35mm的扁盤上并引入相對濕度控制為約80％的室中1天?；厥誜X型氟伐他汀鈉。21)制備氟伐他汀鈉晶形XXII實施例84將約300mgXV型氟伐他汀鈉放于直徑為35mm的扁盤上并引入相對濕度控制為約100％的室中14天，并回收XXII型氟伐他汀鈉。22)制備氟伐他汀鈉晶形XXIII實施例85在回流溫度下，使氟伐他汀鈉晶形B(5.0g)溶于丙-1-醇(100ml)。1小時后在回流溫度下原料被重結晶。在回流溫度另外攪拌懸浮液2小時。然后，冷卻混合物至室溫并在該溫度攪拌16小時，得到大量沉淀物。在氮氣流下過濾產物，用丙-1-醇(2×25ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥72小時，得到3.3g(66％)氟伐他汀鈉晶形XXIII。23)制備氟伐他汀鈉晶形XXIV實施例86在回流溫度下，使氟伐他汀鈉晶形XV(5.0g)溶于水(14ml)。在回流溫度攪拌該混合物1.5小時然后冷卻至室溫。在室溫下攪拌該混合物16小時，得到大量沉淀物。在氮氣流下過濾產物，用水(2×3ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥22小時，得到4.5g(90％)氟伐他汀鈉晶形XXIV。實施例87在回流溫度下，使氟伐他汀鈉晶形XV(5.0g)溶于水(9ml)。在回流溫度攪拌該混合物1.5小時然后冷卻至室溫。在室溫下攪拌該混合物16小時，得到大量沉淀物。在氮氣流下過濾產物，用水(1×5ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到4.2g(84％)氟伐他汀鈉晶形XXIV。實施例88在回流溫度下，使氟伐他汀鈉晶形B(5.0g)溶于水(5ml)。在回流溫度攪拌該混合物2小時然后冷卻至室溫。在真空干燥箱中50℃干燥(不過濾)產物24小時，得到4.4g(88％)氟伐他汀鈉晶形XXIV。實施例89在室溫下攪拌氟伐他汀鈉晶形B(8.0g)在水(200ml)中的漿狀物1小時。加入乙醚(100ml)并攪拌該混合物5分鐘。分離有機相和水相。在減壓下從水相中除去痕量的乙醚。低壓凍干水溶液72小時，得到氟伐他汀鈉晶形XXIV。實施例90在室溫下攪拌氟伐他汀鈉晶形B(8.0g)在水(200ml)中的漿狀物1小時。加入乙醚(100ml)并攪拌該混合物15分鐘。分離有機相和水相。在減壓下從水相中除去痕量的乙醚。低壓凍干水溶液96小時，得到氟伐他汀鈉晶形XXIV。24)制備氟伐他汀鈉晶形XXVI實施例91在回流溫度下，使氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)溶于1，4-二氧雜環(huán)己烷(20ml)和水(1ml)。在回流溫度攪拌溶液1小時。然后，冷卻混合物至室溫并在該溫度攪拌1.5小時，得到大量沉淀物。在真空干燥箱中50℃干燥(不過濾分離)產物22小時，得到3.2g(107％)氟伐他汀鈉晶形XXVI。25)制備氟伐他汀鈉晶形XXVII實施例92在回流溫度下，使氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)溶于1，4-二氧雜環(huán)己烷(20ml)和水(1ml)。在回流溫度下滴加己烷(30ml)并在該溫度另外攪拌獲得的混合物1小時。然后，冷卻混合物至室溫并在該溫度攪拌1小時，得到大量沉淀。過濾分離產物，用己烷(3×20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥22小時，得到2.5g(82％)氟伐他汀鈉晶形XXVII。26)制備氟伐他汀鈉晶形XXIX實施例93在回流溫度攪拌1，4-二氧雜環(huán)己烷(80ml)中的氟伐他汀鈉晶形XV(5.0g)16小時。然后，冷卻懸浮液至室溫。在氮氣流下過濾產物，1，4-二氧雜環(huán)己烷(4×25ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到3.8g(76％)氟伐他汀鈉晶形XXIX。27)制備氟伐他汀鈉晶形XXX實施例94在回流溫度攪拌甲基乙基酮(MEK)(70ml)中的氟伐他汀鈉晶形XV(5.0g)16小時。然后，冷卻懸浮液至室溫。在氮氣流下過濾產物，用MEK(4×15ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥22小時，得到4.2g(84％)氟伐他汀鈉晶形XXX。實施例95在回流溫度攪拌四氫呋喃(THF)(50ml)中的氟伐他汀鈉晶形XV(5.0g)16小時。然后，冷卻懸浮液至室溫。在氮氣流下過濾產物，THF(2×15ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥21小時，得到3.9g(78％)氟伐他汀鈉晶形XXX。實施例96在回流溫度攪拌丙酮(75ml)中的氟伐他汀鈉晶形XV(5.0g)16小時。然后，冷卻懸浮液至室溫。在氮氣流下過濾產物，用丙酮(3×25ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到4.0g(80％)氟伐他汀鈉晶形XXX。實施例97在回流溫度攪拌丁-2-醇(60ml)中的氟伐他汀鈉晶形XV(5.0g)16小時。然后，冷卻懸浮液至室溫。在氮氣流下過濾產物，用丁-2-醇(3×25ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥25小時，得到4.2g(84％)氟伐他汀鈉晶形XXX。實施例98在回流溫度攪拌丁-1-醇(60ml)中的氟伐他汀鈉晶形XV(5.0g)16小時。然后，冷卻懸浮液至室溫。在氮氣流下過濾產物，用丁-2-醇(4×25ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到4.2g(84％)XXX型氟伐他汀鈉。實施例99將氟伐他汀甲酯(3.0g)加入NaOH(1當量)的水(0.75ml)和甲醇(7.5ml)溶液中。在約65℃攪拌該混合物3.5小時。然后，加入另一部分水(0.4ml)中的NaOH(0.5當量)。再過40分鐘后用HPLC不再檢測到起始原料。用25分鐘將丙酮(58ml)滴入溶液中。溶液出現混濁。緩慢冷卻混合物至室溫并攪拌過夜。在氮氣下過濾分離產物，用丙酮(20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到0.25g(8.2％)XXX型氟伐他汀鈉。28)制備氟伐他汀鈉晶形XXXI實施例100在回流溫度攪拌乙醇(100ml)中的氟伐他汀鈉晶形XV(5.0g)23小時。然后，冷卻懸浮液至室溫。在氮氣流下過濾產物，用乙醇(2×10ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥21小時，得到4.4g(88％)氟伐他汀鈉晶形XXXI。29)制備氟伐他汀鈉晶形XXXIII實施例101在回流溫度攪拌無水乙醇(40ml)中的氟伐他汀鈉晶形XV(5.0g)16小時。然后，冷卻懸浮液至室溫。在氮氣流下過濾產物，用無水乙醇(4×20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到4.2g(84％)氟伐他汀鈉晶形XXXIII。實施例102將無水乙醇分四部分(1×60ml，3×20ml)加入B型氟伐他汀鈉(5.0g)。在回流溫度攪拌非勻相混合物1.25小時。然后，冷卻懸浮液至室溫并在該溫度攪拌23小時。在氮氣流下過濾產物，用無水乙醇(2×20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥22小時，得到2.3g(45％)XXXIII型氟伐他汀鈉。實施例103將無水乙醇分兩部分(2×100ml)加入B型氟伐他汀鈉(5.0g)。在回流溫度攪拌非勻相混合物3小時。然后，冷卻懸浮液至室溫并在該溫度攪拌18小時。在氮氣流下過濾產物，無水乙醇(1×20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到0.8g(16％)XXXIII型氟伐他汀鈉。30)制備氟伐他汀鈉晶形XXXIV實施例104在100℃攪拌DMSO(50ml)中的氟伐他汀鈉晶形XV(5.0g)16小時。然后，冷卻懸浮液至室溫。在氮氣流下過濾產物，用DMSO(2×25ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到3.6g(71％)氟伐他汀鈉晶形XXXIV。31)制備氟伐他汀鈉晶形XXXV實施例105在95℃攪拌DMF(50ml)中的氟伐他汀鈉晶形XV(5.0g)16小時。然后，冷卻懸浮液至室溫。在氮氣流下過濾產物，用DMF(2×25ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到4.9g(98％)氟伐他汀鈉晶形XXXV。32)制備氟伐他汀鈉晶形XXXVI實施例106在室溫下攪拌濕的氟伐他汀鈉晶形XI(10.0g)在水(10ml)中的懸浮液6小時。在氮氣流下過濾產物并用水(1×2ml)沖洗以獲得9.6g(88％)濕的氟伐他汀鈉晶形XXXVI。33)制備氟伐他汀鈉晶形XXXVII實施例107在室溫下使XI型氟伐他汀鈉(6.0g)懸浮于水(12ml)中5.75小時。然后，在氮氣流下過濾產物并在真空干燥箱中50℃干燥23小時，得到4.1g(68％)氟伐他汀鈉晶形XXXVII。34)制備氟伐他汀鈉晶形XXXVIII實施例108在回流溫度下，使XI型氟伐他汀鈉(2.5g)懸浮于無水乙醇(13.5ml)中16小時。然后，冷卻懸浮液至室溫并在該溫度攪拌3小時。在氮氣流下過濾產物，用無水乙醇(2×10ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥23小時，得到2.0g(79％)氟伐他汀鈉晶形XXXVIII。實施例109將氟伐他汀甲酯(2.0g)加入NaOH(1當量)的EtOH(15ml)溶液中。在約70℃攪拌該混合物4小時(其變澄清并轉為漿狀物)，其后用HPLC檢測不到起始原料。然后，將40ml乙酸乙酯滴入混合物并緩慢冷卻至室溫及攪拌過夜。在氮氣下過濾分離產物，用乙酸乙酯(10ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到XXXVIII型氟伐他汀鈉(1.78g，87.4％)。實施例1l0在回流溫度下，使氟伐他汀鈉晶形XI(2.5g)懸浮于無水乙醇(13.5ml)16小時。冷卻懸浮液至室溫并在該溫度攪拌3小時。在氮氣流下過濾產物，用無水乙醇(2×10ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥23小時，得到2.0g(79％)氟伐他汀鈉晶形XXXVIII。35)制備氟伐他汀鈉晶形XXXIX實施例111將氟伐他汀甲酯(2.0g)和NaOH(0.19g)的EtOH(5ml)溶液放于100ml燒瓶中。在回流攪拌該混合物3.5小時并加入丙-2-醇(40ml)。冷卻漿狀物至室溫并攪拌過夜。在氮氣下過濾分離產物，用丙-2-醇(20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.93g(95％)氟伐他汀鈉晶形XXXIX。36)制備氟伐他汀鈉晶形XLI實施例112在回流溫度下，使XV型氟伐他汀鈉(6.0g)溶于水(16ml)。滴加乙腈(60ml)并在回流溫度攪拌該混合物1小時。然后，冷卻混合物至室溫并在該溫度攪拌16小時。加入另一部分乙腈(70ml)以獲得沉淀。3.5小時后，在氮氣下過濾分離產物，用乙腈(2×20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥25小時，得到2.96g(49％)氟伐他汀鈉晶形XLI。37)制備氟伐他汀鈉晶形XLII實施例113在室溫下使氟伐他汀(3.0g)完全溶于MEK(40ml)。過濾溶液以獲得澄清溶液并將溶于MeOH(3ml)的97％NaOH(0.29g)加入溶液中。在室溫下攪拌溶液94小時，得到膠狀沉淀物。在氮氣流下過濾產物，用MEK(2×11ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥25.5小時，得到2.6g(85.5％)氟伐他汀鈉晶形XLII。實施例114在回流溫度下，使氟伐他汀(2.0g)完全溶于MeOH(5ml)并加入NaOH(0.19g)。在回流溫度攪拌溶液3小時，得到具備漿樣粘度的沉淀物。在回流溫度下滴加乙酸乙酯(40ml)，然后冷卻溶液至室溫并攪拌漿狀物3小時。在氮氣流下過濾產物，用乙酸乙酯(2×10ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥23小時，得到1.58g(77.5％)XLII型氟伐他汀鈉。實施例115在室溫下使氟伐他汀(3.0g)完全溶于二氯甲烷(35ml)并過濾溶液以獲得澄清溶液。將溶于MeOH(3ml)的NaOH(0.29g)加入溶液，然后在室溫下攪拌溶液23小時，得到沉淀物。在氮氣流下過濾產物，用二氯甲烷(2×10ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥42小時，得到2.3g(75％)XLII型氟伐他汀鈉。實施例116在室溫下使氟伐他汀-二醇(3.0g)完全溶于二氯甲烷(35ml)并過濾溶液以獲得澄清溶液。將溶于EtOH(5ml)的NaOH(0.29g)加入溶液然后在室溫下攪拌23小時，得到沉淀物。在氮氣流下過濾產物，用二氯甲烷(2×10ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥42小時，得到1.88g(61.5％)XLII型氟伐他汀鈉。38)制備氟伐他汀鈉晶形XLIII實施例117在回流溫度下，使B型氟伐他汀鈉(5.0g)溶于水(15ml)。滴加丙-2-醇(45ml)并在回流溫度攪拌該混合物2小時。然后，冷卻混合物至室溫并在該溫度攪拌16小時。加入另一部分丙-2-醇(50ml)以獲得大量沉淀物。7.5小時后，在氮氣下過濾分離產物，用丙-2-醇(2×25ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到0.74g(15％)XLIII型氟伐他汀鈉。實施例118將氟伐他汀甲酯(2.0g)加入NaOH(1當量)的水溶液。在約70℃攪拌該混合物2小時直至用HPLC觀察不到原料。其后，滴加丙-2-醇(10ml)并緩慢冷卻溶液至室溫。在室溫將40ml丙-2-醇(分3份)加入溶液但沒有出現沉淀。攪拌溶液過夜并形成凝膠樣沉淀物。加熱混合物至回流使凝膠溶解。然后冷卻混合物至室溫。獲得黃色漿狀物。攪拌過夜后，再滴加15ml丙-2-醇。在氮氣下過濾分離產物，用丙-2-醇(25ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到0.46g(22.6％)XLIII型氟伐他汀鈉。39)制備氟伐他汀鈉晶形XLIV實施例119在回流溫度下，使非晶形氟伐他汀鈉(1.5g)懸浮于丙-2-醇(31ml)4.25小時。然后，冷卻懸浮液至室溫并在該溫度攪拌1小時。在氮氣流下過濾產物，用丙-2-醇(2×35ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥23小時，得到0.4g(25％)XLIV型氟伐他汀鈉。實施例120將氟伐他汀甲酯(3.0g)加入丙酮(30ml)并在室溫下攪拌溶液。將EtOH(3ml)中的NaOH(1當量)加入溶液中。攪拌該混合物過夜。在氮氣下過濾離析沉淀的產物，用丙酮(100ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到2.45g(80.8％)XLIV型氟伐他汀鈉。40)制備氟伐他汀鈉晶形XLV實施例121在室溫下攪拌Aml型氟伐他汀鈉(2.6g)在丙-2-醇(36ml)中的懸浮液25小時。然后在氮氣流下過濾產物，用丙-2-醇(2×20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥20.5小時，得到2.4g(92％)氟伐他汀鈉晶形XLV。制備Aml型將氟伐他汀-二醇-甲酯(FDME)(3.0g)加入環(huán)己烷(60ml)中并加熱混合物至回流。將溶于MeOH(3ml)的NaOH(1當量)加入漿狀物溶液后變澄清。15分鐘后出現沉淀物。1小時后冷卻混合物至室溫，加入環(huán)己烷(40ml)并攪拌過夜。在氮氣下過濾分離產物，用環(huán)己烷(90ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到2.73g(90％)Aml氟伐他汀鈉。41)制備氟伐他汀鈉晶形XLVI實施例122將氟伐他汀甲酯(2.42g)、EtOH(5ml)和NaOH(0.23g)的EtOH(7ml)溶液放于100ml燒瓶內。在回流攪拌該混合物2.5小時并加入乙腈(50ml)。在回流下再攪拌漿狀物3小時，然后冷卻至室溫并攪拌過夜。在氮氣下過濾分離產物并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到2.02g(83％)氟伐他汀鈉晶形XLVI。42)制備氟伐他汀鈉晶形XLVII實施例123將約300mgXVIII型氟伐他汀鈉放于直徑為35mm的扁盤上并引入相對濕度控制為約80％的室中25天，回收XLVII型氟伐他汀鈉。43)制備氟伐他汀鈉晶形XLVIII實施例124將氟伐他汀甲酯(3.0g)和溶于MeOH(7.5ml)的NaOH(1當量)加入三頸燒瓶內?；亓骰旌衔?.5小時。然后，用10分鐘將乙腈(50ml)滴加入回流的溶液。然后冷卻混合物至室溫并攪拌46小時。在氮氣下過濾分離產物，用乙腈(50ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.84g(60.7％)XLVIII型氟伐他汀鈉。實施例125在MeOH(40ml)中回流攪拌B型氟伐他汀鈉(5.0g)5小時。冷卻漿狀物至室溫并在室溫下攪拌17小時。在氮氣流下過濾產物，MeOH(2×20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥21.5小時，得到0.28g(5.6％)XLVIII型氟伐他汀鈉。實施例126在室溫下使B型氟伐他汀鈉(5.0g)溶于MeOH(24ml)。加熱溶液至回流溫度以獲得沉淀物。冷卻形成的漿狀物至室溫并在室溫下攪拌19.5小時。在氮氣流下過濾產物，并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到0.53g(10.6％)XLVIII型氟伐他汀鈉。實施例127在回流溫度下，使氟伐他汀(3g)完全溶于MeOH(15ml)。然后，過濾溶液以獲得澄清溶液并再加熱至回流。在回流溫度加入NaOH(0.29g)以獲得沉淀物。冷卻漿狀物至室溫以獲得糊狀混合物。在室溫滴加丙酮(30g)并在室溫下攪拌溶液21小時，得到大量沉淀物。在氮氣流下過濾產物，用丙酮(2×15ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥22.5小時，得到1.89g(62％)XLVIII型氟伐他汀鈉。44)制備氟伐他汀鈉晶形XLIX實施例128在室溫下使氟伐他汀鈉晶形B(5.0g)溶于甲醇(40ml)。加熱溶液至回流溫度并滴加MTBE(100ml)以獲得沉淀物。在回流溫度攪拌獲得的懸浮液1小時。然后，冷卻混合物至室溫并在該溫度攪拌16小時。在氮氣流下過濾產物，用MTBE(2×10ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到3.2g(64％)氟伐他汀鈉晶形XLIX。45)制備氟伐他汀鈉晶形L實施例129在室溫下使氟伐他汀鈉(5.0g)溶于甲醇(35ml)。加熱溶液至回流溫度并滴加乙酸乙酯(100ml)。在添加乙酸乙酯時獲得沉淀物。在回流溫度攪拌該混合物1.5小時。然后，冷卻懸浮液至室溫并在該溫度攪拌16小時。在氮氣流下過濾產物并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到0.7g(14％)L型氟伐他汀鈉。46)制備氟伐他汀鈉晶形LI實施例130在室溫下使氟伐他汀鈉晶形B(5.0g)溶于甲醇(50ml)。加熱溶液至回流溫度并滴加乙腈(100ml)以獲得沉淀物。在回流溫度攪拌獲得的懸浮液1小時。然后，冷卻混合物至室溫并在該溫度攪拌16小時。在氮氣流下過濾產物，用乙腈(2×15ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥23小時，得到0.73g(15％)氟伐他汀鈉晶形LI。47)制備氟伐他汀鈉晶形LIII實施例131在室溫下使氟伐他汀鈉晶形B(16.0g)溶于甲醇(112ml)。加熱溶液至回流溫度并滴加乙酸乙酯(320ml)以獲得沉淀物。在回流溫度攪拌獲得的懸浮液1.5小時。然后，冷卻混合物至室溫并在該溫度攪拌16小時。在氮氣流下過濾產物，用乙酸乙酯(1×25ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥23.5小時，得到2.1g(13％)氟伐他汀鈉晶形LIII。48)制備氟伐他汀鈉晶形LIV實施例132在室溫下攪拌水(9.9ml)和NaOH(0.32g)溶液中的氟伐他汀(3.52g)以獲得泥樣懸浮液。在室溫下攪拌懸浮液過夜。在氮氣流下過濾產物，用水(2×3ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到3.36g(65.8％)LIV型氟伐他汀鈉。49)制備氟伐他汀鈉晶形LV實施例133將氟伐他汀甲酯(3.0g)加入乙腈(60ml)并加熱至回流使其溶解。然后冷卻溶液至約40℃并加入溶于MeOH(7.5ml)的NaOH(1當量)。立即出現混濁。30分鐘后從混合物中分離油狀殘留物。再加熱混合物至約55℃3小時以溶解油狀物。在氮氣下過濾分離產物，用乙腈(40ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到2.48g(81.1％)LV型氟伐他汀鈉。50)制備氟伐他汀鈉晶形LVI實施例134將氟伐他汀-丙酮化合物-甲酯(4.4g)、THF(44ml)和1.5％HCl溶液(0.67ml)放于250ml燒瓶內。在室溫下攪拌該混合物10小時，然后加入NaOH(0.25g)及蒸發(fā)溶劑。在丙酮(80ml)中溶解殘留物，加入NaOH(0.43g)并在室溫下攪拌該混合物過夜。在氮氣下過濾分離產物，用丙酮(50ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.37g氟伐他汀鈉晶形LVI。51)制備氟伐他汀鈉晶形LVII實施例135在室溫下使VII型氟伐他汀鈉(20.5g)懸浮于無水乙醇(246ml)21小時。在氮氣流下過濾產物，用無水乙醇(2×40ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到11.8g(58％)LVII型氟伐他汀鈉。52)制備氟伐他汀鈉晶形LVIII實施例136加熱丙-2-醇(120ml)至回流溫度。將氟伐他汀鈉(5.0g)加入沸騰的溶劑中。在回流溫度攪拌該混合物3小時。然后，冷卻懸浮液至室溫并在該溫度攪拌16小時。在氮氣流下過濾產物，用丙-2-醇(2×25ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥22小時，得到4.7g(95％)LVIII型氟伐他汀鈉。53)制備氟伐他汀鈉晶形LX實施例137在室溫下使氟伐他汀鈉晶形B(16.0g)溶于甲醇(112ml)。加熱溶液至回流溫度并滴加乙酸乙酯(320ml)以獲得沉淀物。在回流溫度攪拌獲得的懸浮液1.5小時。然后，冷卻混合物至室溫并在該溫度攪拌16小時。在氮氣流下過濾產物，用乙酸乙酯(1×20ml沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到2.3g(14％)氟伐他汀鈉晶形LX。54)制備氟伐他汀鈉晶形LXIV實施例138將氟伐他汀甲酯(3.0g)和MeOH(30ml)放入三頸燒瓶。加熱混合物至回流使其溶解并分兩部分加入NaOH(0.42)。在回流溫度出現沉淀物且在4小時時間加入另外45ml的MeOH后不溶解。冷卻漿狀混合物至室溫并攪拌過夜。使沉淀物溶解，加入丙酮(150ml)并在室溫下攪拌該混合物22小時。在氮氣下過濾分離產物，用丙酮(35ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥22.5小時，得到1.68g氟伐他汀鈉晶形LXIV。實施例139使氟伐他汀甲酯(15.0g)溶于丙酮(225ml)并過濾。加入NaOH(1.46g)的MeOH(15ml)溶液并在室溫下攪拌溶液。2小時后加入NaOH(0.73g)的MeOH(15ml)溶液并攪拌該混合物過夜。在氮氣下過濾分離產物，丙酮沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到LXIV型氟伐他汀鈉。實施例140使氟伐他汀甲酯(15.0g)溶于丙酮(225ml)并過濾。加入NaOH(1.46g)的MeOH(15ml)溶液并在室溫下攪拌溶液。2小時后加入NaOH(0.73g)的MeOH(15ml)溶液。2小時后冷卻混合物至14℃并在該溫度攪拌過夜。在氮氣下過濾分離產物，用丙酮沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到LXIV型氟伐他汀鈉。55)制備氟伐他汀鈉晶形LXV實施例141將氟伐他汀甲酯(3.0g)、MeOH(20ml)和NaOH(0.29g)放于100ml燒瓶內。獲得澄清溶液后加入丙-2-醇(80ml)并在室溫下攪拌溶液過夜。出現少量沉淀，加入丙-2-醇(40ml)并在室溫再攪拌溶液過夜。在氮氣下過濾分離產物，用丙酮(35ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥22.5小時，得到0.92g氟伐他汀鈉晶形LXV。實施例142通過加熱至回流使氟伐他汀甲酯(3.0g)溶于MeOH(15ml)。加入NaOH(0.29g)并在回流攪拌澄清溶液30分鐘，然后加入丙酮(75ml)。冷卻溶液至室溫并攪拌過夜。在氮氣下過濾分離產物，用丙酮(35ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥21.5小時，得到1.34g氟伐他汀鈉晶形LXV。56)制備氟伐他汀鈉晶形LXVI實施例143將氟伐他汀鈉晶形VI(1.98g)和水(4ml)放于50ml燒瓶內，然后加熱混合物至回流使其溶解。2小時后冷卻溶液至室溫并攪拌過夜。在氮氣下過濾分離產物，用水(3ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.25g(63％)氟伐他汀鈉晶形LXVI。實施例144在回流溫度下，使氟伐他汀鈉晶形B(5.0g)溶于水(10ml)。在回流溫度攪拌溶液2小時。然后，冷卻溶液至室溫并在該溫度攪拌16小時，得到沉淀物。在氮氣流下過濾產物，用水(2×2ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24.5小時，得到4.4g(89％)氟伐他汀鈉晶形LXVI。實施例145在回流溫度下，使氟伐他汀鈉晶形XV(5.0g)溶于水(14ml)。在回流溫度攪拌溶液1.25小時。然后，冷卻溶液至室溫并在該溫度攪拌16小時，得到沉淀物。在氮氣流下過濾產物，用水(2×3ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到4.2g(84％)氟伐他汀鈉晶形LXVI。57)制備氟伐他汀鈉晶形LXVII實施例146使氟伐他汀甲酯(3.0g)溶于丙酮(45ml)并加入NaOH(0.36g)的MeOH(5ml)溶液。3小時后加入NaOH(0.072g)并在室溫再攪拌該混合物21小時。加入NaOH(0.073g)并再攪拌該混合物4小時。在氮氣下過濾分離產物，用丙酮(55ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到2.64g氟伐他汀鈉晶形LXVII。實施例147使氟伐他汀甲酯(3.0g)溶于丙酮(45ml)，加入NaOH(0.58g)的MeOH(8ml)溶液并在室溫再攪拌該混合物3.75小時。在氮氣下過濾分離產物，用丙酮(40ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥21小時，得到2.54g氟伐他汀鈉晶形LXVII。實施例148使氟伐他汀甲酯(10.0g)溶于丙酮(150ml)并加入NaOH(0.94g)的MeOH(10ml)溶液。26.5小時后，加入NaOH(0.47g)并在室溫下攪拌該混合物過夜。在氮氣下過濾分離產物，用丙酮(20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥23小時，得到8.01g氟伐他汀鈉晶形LXVII。58)制備氟伐他汀鈉晶形LVIII實施例149使氟伐他汀甲酯(3.0g)溶于丙酮(45ml)并加入NaOH(0.44g)的MeOH(6ml)溶液。29小時后，加入NaOH(0.14g)并在室溫再攪拌該混合物1小時，然后用冰浴冷卻30分鐘。在氮氣下過濾分離產物，用丙酮(38ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥22小時，得到2.76g氟伐他汀鈉晶形LXVIII。實施例150使氟伐他汀甲酯(15.0g)溶于丙酮(225ml)并過濾。加入NaOH(1.46g)的MeOH(15ml)溶液并在室溫下攪拌溶液。27小時后，加入NaOH(0.73g)的MeOH(15ml)溶液并攪拌該混合物過夜。在氮氣下過濾分離產物，用丙酮沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到LXVIII型氟伐他汀鈉。59)制備氟伐他汀鈉晶形LXIX實施例151將氟伐他汀鈉晶形VI(1.63g)和丙-2-醇(28ml)放于50ml燒瓶內然后加熱混合物至回流。2小時后，加入丙-2-醇(4ml)，在回流下再攪拌漿狀物20分鐘，冷卻至室溫并攪拌過夜。在氮氣下過濾分離產物，用丙-2-醇(30ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.52g(93％)氟伐他汀鈉晶形LXIX。60)制備氟伐他汀鈉晶形LXX實施例152將氟伐他汀鈉晶形LXVII(2.0g)和水(34ml)放于100ml燒瓶內。加熱混合物至回流使其溶解并加入丙酮(34ml)。2小時后，冷卻混合物至室溫并攪拌過夜。在氮氣下過濾分離產物，用丙酮(20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.69g(84.5％)氟伐他汀鈉晶形LXX。61)制備氟伐他汀鈉晶形LXXI實施例153將氟伐他汀鈉晶形LXVII(2.0g)和水(2ml)放于100ml燒瓶內。加熱混合物至回流并加入丙酮(74ml)。2小時后，冷卻混合物至室溫并攪拌過夜。在氮氣下過濾分離產物，用丙酮(20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.85g(92.5％)氟伐他汀鈉晶形LXXI。62)制備氟伐他汀鈉晶形LXXII實施例154將氟伐他汀鈉晶形VI(1.33g)、丙酮(28ml)和水(0.7ml)放于100ml燒瓶內。加熱混合物至回流2小時，然后冷卻至室溫并攪拌過夜。在氮氣下過濾分離產物，用丙酮(20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.26g(95％)氟伐他汀鈉晶形LXXII。實施例155將氟伐他汀鈉晶形VI(1.12g)和乙腈(19ml)放于100ml燒瓶內。加熱混合物至回流2小時，然后冷卻至室溫并攪拌過夜。在氮氣下過濾分離產物，用乙腈(20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.02g(86％)氟伐他汀鈉晶形LXXII。63)制備氟伐他汀鈉晶形LXXIV實施例156加熱氟伐他汀鈉晶形B(30.0g)在丙-2-醇(501ml)和水(51ml)的混合物中的懸浮液至回流溫度16小時。然后冷卻懸浮液至室溫。在氮氣流下過濾產物，用丙-2-醇(2×25ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥21.5小時，得到4.7g(16％)氟伐他汀鈉晶形LXXIV。實施例157加熱氟伐他汀鈉晶形B(2.0g)在丙-2-醇(33.3ml)和水(4.3ml)的混合物中的懸浮液至回流溫度4小時。然后在冰浴中冷卻懸浮液。在氮氣流下過濾產物，用丙-2-醇(2×10ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥17.5小時，得到0.4g(20％)氟伐他汀鈉晶形LXXIV。64)制備氟伐他汀鈉晶形LXXV實施例158使氟伐他汀鈉晶形XXX(2.0g)在MeOH(10ml)中回流15小時，冷卻至室溫并再攪拌2小時。在氮氣下過濾分離產物，用MeOH(15ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到0.48g(24％)氟伐他汀鈉晶形LXXV。65)制備氟伐他汀鈉晶形LXXVI實施例159將氟伐他汀甲酯(12.0g)、EtOH(60ml)、水(36ml)和NaOH(1當量)放于250ml圓底燒瓶內。2小時后乙醇蒸發(fā)并將殘留物分為4份。加入水(使足夠20體積)并用乙酸乙酯提取2次。通過水的蒸餾作用分離產物以獲得濕的氟伐他汀鈉晶形LXXVI(樣本維持在室溫3天)。66)制備氟伐他汀鈉晶形LXXVII實施例160使氟伐他汀甲酯(3.0g)溶于乙酸乙酯(90ml)，加入NaOH(0.2g)的水(1ml)溶液并在室溫下攪拌該混合物過夜。在氮氣下過濾分離產物，用乙酸乙酯(50ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.52g(49.7％)氟伐他汀鈉晶形LXXVII。67)制備氟伐他汀鈉晶形LXXVIII實施例161將氟伐他汀甲酯(4.0g，9.4mmole)、水(32ml)和NaOH(0.39g)放入100ml圓底燒瓶內。在室溫下攪拌該混合物3天，然后用乙酸乙酯(32ml，16ml)提取。蒸發(fā)水溶液，加入丙-2-醇(40ml)并在室溫下攪拌該混合物過夜。用刮勺刮混合物后出現沉淀并再攪拌1天。在氮氣流下過濾分離產物，用丙-2-醇(20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.28g(31％)氟伐他汀鈉晶形LXXVIII。實施例162將氟伐他汀甲酯(3.0g，7.08mmole)、水(30ml)和NaOH(0.29g)放入100ml圓底燒瓶內。在室溫下攪拌該混合物3小時，然后用乙酸乙酯(30ml)提取。蒸發(fā)水溶液，加入乙腈(12ml)并在室溫下攪拌該混合物過夜。在氮氣流下過濾分離產物，用乙腈(20ml)沖洗并在真空干燥箱中40℃干燥24小時，得到0.37g(12％)氟伐他汀鈉晶形LXXVIII。68)制備XC型氟伐他汀鈉實施例163使氟伐他汀鈉晶形B(3.0g)溶于乙醇(140ml)。過濾獲得的溶液并分兩部分加入環(huán)己烷(2×140ml)。在室溫下攪拌該混合物26小時，得到大量沉淀物。然后過濾產物，環(huán)己烷(2×25ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥21.5小時，得到1.7g(55％)XC型氟伐他汀鈉。69)制備XCI型氟伐他汀鈉實施例164在回流溫度攪拌氟伐他汀鈉晶形XV(5.0g)在乙酸乙酯(75ml)中的懸浮液16小時。然后，冷卻懸浮液至室溫。在氮氣流下過濾產物，用乙酸乙酯(4×25ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥21小時，得到3.9g(78％)XCI型氟伐他汀鈉。70)制備XCII型氟伐他汀鈉實施例165在回流溫度下，使氟伐他汀鈉晶形B(1.0g)溶于乙醇(10ml)和甲醇(1ml)。一次性加入己烷(10ml)并在回流溫度攪拌混濁溶液4小時。在此期間獲得沉淀。然后，冷卻懸浮液至室溫并在該溫度攪拌16小時。在氮氣流下過濾產物，用己烷(3×7ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥19小時，得到0.67g(67％)XCII型氟伐他汀鈉。71)制備XCIII型氟伐他汀鈉實施例166在室溫下攪拌氟伐他汀鈉晶形XV(5.0g)在丙-1-醇(50ml)中的懸浮液25小時。在氮氣流下過濾產物，用丙-1-醇(3×40ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到3.8g(76％)XCIII型氟伐他汀鈉。72)制備XCIV型氟伐他汀鈉實施例167在室溫下攪拌氟伐他汀鈉晶形XV(5.0g)在丁-1-醇(50ml)中的懸浮液24小時。在氮氣流下過濾產物，用丁-1-醇(2×20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到6.0g(120％)XCIV型氟伐他汀鈉。73)制備XCV型氟伐他汀鈉實施例168在室溫下攪拌氟伐他汀鈉晶形XV(5.0g)在乙酸乙酯(90ml)中的懸浮液19小時。在氮氣流下過濾產物，用乙酸乙酯(2×20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥22小時，得到5.2g(104％)XCV型氟伐他汀鈉。實施例169在室溫下攪拌氟伐他汀鈉晶形XV(5.0g)在丙酮(70ml)中的懸浮液23小時。在氮氣流下過濾產物，用丙酮(2×15ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥20小時，得到4.6g(92％)XCV型氟伐他汀鈉。實施例170在室溫下攪拌氟伐他汀鈉晶形XV(5.0g)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(50ml)中的懸浮液24小時。在氮氣流下過濾產物，用1，4-二氧雜環(huán)己烷(2×30ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥23小時，得到4.4g(88％)XCV型氟伐他汀鈉。實施例171在室溫下攪拌氟伐他汀鈉晶形XV(5.0g)在MEK(70ml)中的懸浮液30小時。然后在氮氣流下過濾產物，用MEK(2×20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥21小時，得到4.7g(93％)XCV型氟伐他汀鈉。74)制備XCVI型氟伐他汀鈉實施例172在室溫下攪拌氟伐他汀鈉晶形XV(5.0g)在THF(70ml)中的懸浮液29小時。然后，在氮氣流下過濾產物，用THF(2×20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥20小時，得到4.1g(82％)XCVI型氟伐他汀鈉。75)制備XCVII型氟伐他汀鈉實施例173將氟伐他汀甲酯(3.0g)和環(huán)己烷(60ml)放入三頸燒瓶，然后加熱混合物至回流。加入NaOH(0.29g)的MeOH(3ml)溶液并在回流攪拌該混合物1.6小時。冷卻漿狀物至室溫，加入環(huán)己烷(40ml)并攪拌該混合物過夜。在氮氣下過濾分離產物，用環(huán)己烷(90ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到2.81g(93％)XCVII型氟伐他汀鈉。76)制備XCVIII型氟伐他汀鈉實施例174通過加熱至回流使氟伐他汀甲酯(3.0g)溶于NaOH(0.29g)的MeOH(7.5ml)溶液。在回流攪拌澄清溶液85分鐘并加入乙腈(50ml)。冷卻溶液至室溫并攪拌過夜。在氮氣下過濾分離產物，用乙腈(50ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥25.5小時，得到0.97gXCVIII型氟伐他汀鈉。77)制備XCIX型氟伐他汀鈉實施例175將氟伐他汀鈉晶形VI(1.02g)和EtOH(10ml)放入50ml燒瓶內。2.5小時后加入EtOH(15ml)并在室溫下攪拌該混合物過夜。在氮氣下過濾分離產物，用EtOH(20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到0.14g(14％)XCIX型氟伐他汀鈉。78)制備C型氟伐他汀鈉實施例176使氟伐他汀甲酯(3.0g)溶于二氯甲烷(35ml)。加入NaOH(0.29g)并在室溫下攪拌該混合物過夜。在氮氣下過濾分離產物，用二氯甲烷(20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.89g(62％)C型氟伐他汀鈉。79)制備CI型氟伐他汀鈉實施例177使氟伐他汀甲酯(3.0g)溶于丙酮(45ml)，加入NaOH(0.58g)的MeOH(8ml)溶液并在室溫下攪拌該混合物3.5小時。在氮氣下過濾分離產物，用丙酮(40ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥22.5小時，得到2.37gCI型氟伐他汀鈉。實施例178使氟伐他汀甲酯(8.0g)溶于丙酮(120ml)，加入NaOH(0.75g)的MeOH(8ml)溶液。加熱混合物至50℃4.25小時，冷卻至室溫并攪拌過夜。加入NaOH(0.2g)并再次加熱混合物至50℃。5.5小時后加入NaOH(0.2g)的MeOH(8ml)溶液并攪拌1.5小時，然后冷卻混合物至室溫并攪拌1小時。在氮氣下過濾分離產物，用丙酮(100ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥21.5小時，得到7.26gCI型氟伐他汀鈉。80)制備CII型氟伐他汀鈉實施例179使氟伐他汀甲酯(8.0g)溶于丙酮(120ml)，過濾并冷卻至10℃。加入NaOH(0.75g)的MeOH(8ml)溶液并在10℃攪拌該混合物10小時。在此期間將NaOH(0.4g)的MeOH(4ml)溶液分3部分加入混合物中。在氮氣下過濾分離產物，用丙酮(120ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥22.5小時，得到5.04gCII型氟伐他汀鈉。81)制備CIII型氟伐他汀鈉實施例180使氟伐他汀甲酯(3.0g)溶于丙酮(30ml)并過濾。加入NaOH(0.29g)的水(1ml)溶液并在室溫下攪拌該混合物過夜。在氮氣下過濾分離產物，用丙酮(40ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥25.5小時，得到1.08gCIII型氟伐他汀鈉。82)制備CIV型氟伐他汀鈉實施例181使氟伐他汀甲酯(3.0g)溶于THF(30ml)并加入NaOH(1當量)。2.5小時后加入己烷(60ml)并在室溫下攪拌漿狀物過夜。在氮氣下過濾分離產物，用己烷(30ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.2g(39％)CIV型氟伐他汀鈉。83)制備CV型氟伐他汀鈉實施例182加熱使氟伐他汀甲酯(5.0g)溶于乙腈(100ml)。在50℃加入NaOH(1當量)的水(1.25ml)溶液并在該溫度攪拌該混合物2小時，然后冷卻至室溫并攪拌過夜。在氮氣下過濾分離產物，用乙腈(30ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到1.75g(34.5％)CV型氟伐他汀鈉。84)制備氟伐他汀鈉晶形B實施例183將氟伐他汀甲酯(3.0g)加入NaOH(1當量)的水(0.75ml)和甲醇(7.5ml)溶液中。在回流溫度攪拌該混合物2小時。其后用HPLC觀察不到原料。用2小時將MTBE(58ml)滴入溶液。緩慢冷卻溶液至室溫并攪拌過夜。在氮氣下過濾分離產物，用MTBE(50ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到2.78g(91.3％)B型氟伐他汀鈉。85)制備非晶形氟伐他汀鈉實施例184在85℃使氟伐他汀鈉(3.0g)溶于1，4-二氧雜環(huán)己烷(40ml)。然后，冷卻溶液至室溫并在該溫度攪拌70小時。在氮氣流下過濾產物并在真空干燥箱中50℃干燥25小時，得到2.7g(90％)非晶形氟伐他汀鈉。實施例185將氟伐他汀甲酯(3.0g)加入環(huán)己烷(60ml)中并加熱漿狀物至回流。將NaOH(1當量)的MeOH(3ml)溶液加入漿狀物后溶液變澄清。15分鐘后，形成沉淀物。1小時后，冷卻混合物至室溫并加入環(huán)己烷(40ml)。攪拌該混合物過夜。在氮氣下過濾分離產物，用環(huán)己烷(90ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到2.73g(90％)非晶形氟伐他汀鈉。實施例186在回流溫度攪拌非晶形氟伐他汀(5.0g)在丙-2-醇(104ml)中的懸浮液4.5小時。然后，冷卻懸浮液至室溫并在該溫度攪拌16小時。在氮氣流下過濾產物，用丙-2-醇(2×10ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小時，得到3.8g(76％)非晶形氟伐他汀鈉。實施例187將氟伐他汀-二醇-叔丁酯(20.0g，43mmole)、MeOH(120ml)和水(10ml)中的NaOH(1.82g)放入100ml圓底燒瓶。加熱混合物至35℃。溶液變澄清并加入水(50ml)。攪拌該混合物3小時，然后蒸發(fā)MeOH。水的體積補足為8體積，并用MTBE(120ml)提取混合物。蒸發(fā)有機溶劑殘留物并將溶液分為68ml的兩部分。將NaCl(0.7g)加入一部分溶液并在1小時內冷卻至4℃。1小時后在氮氣下過濾分離產物并在真空干燥箱中40℃干燥24小時，得到6.04g(65％)氟伐他汀鈉晶形D。實施例188使氟伐他汀-二醇-甲酯(FDME)(4.0g)溶于丙酮(40ml)。加入NaOH(0.38g)的MeOH(4ml)溶液并在室溫下攪拌該混合物20小時。在氮氣下過濾分離產物，用丙酮(20ml)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥26小時，得到3.35gr(82.2％)氟伐他汀鈉晶形VI。實施例189使氟伐他汀-二醇-甲酯(FDME)(3.5g)溶于丙酮(35ml)。加入NaOH(0.34g)的MeOH(4ml)溶液并在室溫下攪拌該混合物22.5小時。在氮氣下過濾分離產物，用丙酮(20ml×2)沖洗并在真空干燥箱中50℃干燥26小時，得到3.22gr(90.3％)氟伐他汀鈉晶形VI。權利要求1.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.7、11.3、13.1、17.9、18.4和21.8±0.2度2-θ處有峰。2.權利要求1的晶形，其中該晶形具有基本上如圖1所示的PXRD圖案的特征。3.權利要求1的晶形，其中該晶形是I型氟伐他汀鈉。4.一種制備結晶的I型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀的低級烷基酯與鈉在選自丙酮和乙腈的溶劑中接觸，b)使I型氟伐他汀鈉從溶劑中沉淀，和c)使溶劑與I型分離。5.一種制備結晶的I型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀鈉溶于選自丙酮和丁-2-醇與水混合物的溶劑中，b)使I型從溶劑中結晶，和c)使溶劑與I型分離。6.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.6±0.2度2-θ處有峰。7.權利要求6的晶形，其進一步的特征為在5.4、5.7、10.7和20.3±0.2度2-θ處有峰。8.權利要求7的晶形，其中該晶形具有基本上如圖2所示的PXRD圖案的特征。9.權利要求6的晶形，其中該晶形是II型氟伐他汀鈉。10.一種制備結晶的II型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使固體氟伐他汀鈉溶于選自丁-1-醇和丙-2-醇的溶劑中，b)使II型從溶劑中結晶，和c)使溶劑與II型分離。11.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.5、9.5、10.1、10.9和20.1±0.2度2-θ處有峰。12.權利要求11的晶形，其中該晶形具有基本上如圖3所示的PXRD圖案的特征。13.權利要求11的晶形，其中該晶形是III型氟伐他汀鈉。14.一種制備結晶的III型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀鈉溶于選自丁-1-醇、乙酸乙酯和THF的溶劑中，b)將選自MTBE、己烷和環(huán)己烷的抗溶劑緩慢加入溶劑中，以誘發(fā)III型沉淀，和c)使溶劑和抗溶劑與III型分離。15.一種制備結晶的III型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使非晶形氟伐他汀鈉溶于回流的乙醇中，b)使III型從乙醇中沉淀，和c)使乙醇與III型分離。16.一種制備結晶的III型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使XIV型氟伐他汀鈉懸浮于回流的乙醇中一段充分的時間，以進行向III型的轉化，b)冷卻乙醇至環(huán)境溫度，和c)使乙醇與III型分離。17.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.6、4.0、9.8、10.8和22.0±0.2度2-θ處有峰。18.權利要求17的晶形，其中該晶形具有基本上如圖4所示的PXRD圖案的特征。19.權利要求17的晶形，其中該晶形是IV型氟伐他汀鈉。20.權利要求17的氟伐他汀鈉，其含水量約為4％重量。21.一種制備結晶的IV型氟伐他汀鈉的方法，它包括以下步驟a)使氟伐他汀鈉溶于選自THF、丙-2-醇、1，4-二氧雜環(huán)己烷和丁-1-醇的溶劑形成溶液，b)通過加熱溶劑使溶液回流，所述加熱在溶解氟伐他汀鈉之前或之后開始，c)將有機抗溶劑加入回流的溶液中，以誘發(fā)IV型氟伐他汀鈉沉淀，和d)從溶劑和抗溶劑中分離IV型氟伐他汀鈉。22.權利要求20的方法，其中所述抗溶劑選自氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、正戊烷、環(huán)己烷和甲基叔丁醚。23.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.6、4.0、9.6、18.5和22.2±0.2度2-θ處有峰。24.權利要求23的晶形，其進一步的特征為在6.6、10.4、11.0、17.3、19.5、20.1、20.7和21.3±0.2度2-θ處有峰。25.權利要求24的晶形，它還具有基本上如圖7所示的PXRD圖案的特征。26.權利要求23的晶形，其中該晶形是IV-1型氟伐他汀鈉。27.一種制備IV-1型氟伐他汀鈉的方法，它包括以下步驟a)使氟伐他汀鈉溶于選自THF、丁-2-醇和1，4-二氧雜環(huán)己烷的溶液中形成溶液，b)通過加熱溶劑使溶液回流，所述加熱在溶解氟伐他汀鈉之前或之后開始，c)將有機抗溶劑加入回流的溶液中，以誘發(fā)IV-1型氟伐他汀鈉沉淀，和d)從溶劑和抗溶劑中分離IV-1型氟伐他汀鈉。28.權利要求27的方法，其中所述抗溶劑選自正庚烷、環(huán)己烷和MTBE。29.含水量為約2至3％重量的IV-1型氟伐他汀鈉。30.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.8、6.3、9.5和21.2±0.2度2-θ處有峰。31.權利要求30的晶形，其中該晶形具有基本上如圖10所示的PXRD圖案的特征。32.權利要求29的晶形，其中該晶形是V型氟伐他汀鈉。33.一種制備結晶的V型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀鈉溶于回流的丁-1-醇，b)將庚烷緩慢加入回流的溶液中，c)使V型從溶液中沉淀，和d)使丁-1-醇和庚烷與V型分離。34.一種制備結晶的V型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在回流溫度下，使氟伐他汀鈉溶于乙醇:乙酸乙酯:丙-1-醇的三元溶劑系統(tǒng)中，b)將正己烷加入溶液中，c)使V型從溶液中沉淀，d)使乙醇、乙酸乙酯、丙-1-醇和正己烷與V型分離。35.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.7、4.7、5.7、10.9、12.2和19.9±0.2度2-θ處有峰。36.權利要求35的晶形，其進一步的特征為在9.1、9.6、14.3、16.3、16.9、20.4和21.3±0.2度2-θ處有峰。37.權利要求36的晶形，它還具有基本上如圖11所示的PXRD圖案的特征。38.權利要求35的晶形，其中該晶形是VI型氟伐他汀鈉。39.一種制備VI型氟伐他汀鈉的方法，它包括以下步驟a)在室溫下使氟伐他汀鈉溶于DMF中形成溶液，b)將有機抗溶劑加入溶液中，以誘發(fā)VI型氟伐他汀鈉沉淀，和c)從DMF和抗溶劑中分離VI型氟伐他汀鈉。40.一種制備VI型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀的低級烷基酯溶于約1摩爾當量氫氧化鈉在選自甲醇、乙醇及甲醇和水及丁-1-醇和水的混合物的溶劑系統(tǒng)中的溶液中，b)在升高的溫度下，將選自乙腈和丙酮的抗溶劑加入溶液中，和c)從溶劑系統(tǒng)中分離VI型。41.權利要求40的方法，其中所述抗溶劑選自乙醚和己烷。42.含水量為約5至6％重量的VI型氟伐他汀鈉。43.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.7、4.3、5.8、8.6和20.7±0.2度2-θ處有峰。44.權利要求43的晶形，其進一步的特征為在10.8、12.3、13.7、15.8、17.3、19.4、22.0、23.9、25.2、26.2和27.6±0.2度2-θ處有峰。45.權利要求44的晶形，它還具有基本上如圖14所示的PXRD圖案的特征。46.權利要求43的晶形，其中該晶形是VII型氟伐他汀鈉。47.一種制備VII型氟伐他汀鈉的方法，它包括以下步驟a)在室溫下使氟伐他汀鈉溶于DMF中形成溶液，b)加入有機抗溶劑，以誘發(fā)VII型氟伐他汀鈉從溶液中沉淀，和c)從DMF和抗溶劑中分離VII型氟伐他汀鈉。48.權利要求47的方法，其中所述抗溶劑選自氯仿、MTBE、二氯甲烷、環(huán)己烷和1，2-二氯乙烷。49.一種制備VII型氟伐他汀鈉的方法，它包括以下步驟a)使氟伐他汀的低級烷基酯溶于約1摩爾當量氫氧化鈉在選自甲醇、丁-1-醇及丁-1-醇和丙-2-醇的混合物的溶劑系統(tǒng)中的溶液，b)加入選自丙酮、乙腈和甲基叔丁醚的抗溶劑，以誘發(fā)VII型沉淀，和c)使溶劑系統(tǒng)和抗溶劑與VII型分離。50.一種制備VII型氟伐他汀鈉的方法，它包括以下步驟a)使氟伐他汀的低級烷基酯溶于乙腈，b)加入約1摩爾當量氫氧化鈉的乙醇溶液誘發(fā)VII型沉淀，和c)使乙腈和乙醇與VII型分離。51.含水量為約1至9％重量的VII型氟伐他汀鈉。52.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.4、10.0和19.7±0.2度2-θ處有峰。53.權利要求52的晶形，其中該晶形具有基本上如圖17所示的PXRD圖案的特征。54.權利要求52的晶形，其中該晶形是IX型氟伐他汀鈉。55.一種制備結晶的IX型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀鈉溶于1，4-二氧雜環(huán)己烷，b)將二氯甲烷加入溶液中，以誘發(fā)IX型沉淀，和c)使1，4-二氧雜環(huán)己烷和二氯甲烷與IX型分離。56.一種制備結晶的IX型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀鈉溶于乙醇，b)將乙酸乙酯加入溶液中，以誘發(fā)IX型沉淀，和c)使乙醇和乙酸乙酯與IX型分離。57.一種制備結晶的IX型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀鈉溶于選自乙醚、正戊烷及乙醇和甲醇的混合物的溶劑系統(tǒng)中，b)加入己烷以誘發(fā)IX型沉淀，和c)使溶劑系統(tǒng)與IX型分離。58.一種制備結晶的IX型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使B型氟伐他汀鈉懸浮于回流的乙酸乙酯一段充分的時間，以完成其向IX型的轉化，和b)使乙酸乙酯與IX型分離。59.一種制備結晶的IX型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在升高的溫度下，在乙醇中用約1摩爾當量鈉水解氟伐他汀的低級烷基酯，b)將相對于乙醇的過量的丙-2-醇加入乙醇中，c)使IX型沉淀，和d)使乙醇和丙-2-醇與IX型分離。60.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.4、6.6、10.0、13.2、19.8±0.2度2-θ處有峰。61.權利要求60的晶形，其中該晶形具有基本上如圖18所示的PXRD圖案的特征。62.權利要求60的晶形，其中該晶形是IX-1型氟伐他汀鈉。63.一種制備結晶的IX-1型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀鈉溶于選自丁-1-醇、乙酸乙酯、乙酸異丁酯、乙醇、甲苯、四氫呋喃和甲基乙基酮的溶劑中，b)將選自正戊烷、乙醚、甲基叔丁醚、二氯甲烷、己烷和環(huán)己烷的抗溶劑加入溶劑中，以誘發(fā)IX-1型沉淀，和c)使溶劑和抗溶劑與IX-1型分離。64.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.3、3.8、4.6、8.3、10.2和25.1±0.2度2-θ處有峰。65.權利要求64的晶形，其進一步的特征為在7.2、11.4、12.4、13.6、16.0、16.9、17.4、20.4、21.3、21.9和23.1±0.2度2-θ處有峰。66.權利要求65的晶形，它還具有基本上如圖19所示的PXRD圖案的特征。67.權利要求64的晶形，其中該晶形是XI型氟伐他汀鈉。68.一種制備XI型氟伐他汀鈉的方法，它包括以下步驟a)使氟伐他汀鈉溶于丁-2-醇形成溶液，b)通過加熱丁-2-醇使溶液回流，所述加熱在溶解氟伐他汀鈉之前或之后開始，c)使XI型氟伐他汀鈉從溶液中沉淀，和d)從丁-2-醇中分離XI型氟伐他汀鈉。69.權利要求68的方法，其中通過將有機抗溶劑加入溶液中，以誘發(fā)沉淀。70.權利要求68的方法，其中所述有機抗溶劑選自己烷、正戊烷、甲基叔丁醚、乙醚和氯仿。71.含水量為約1至6％重量的XI型氟伐他汀鈉。72.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.5、3.8、4.6、10.4和18.5±0.2度2-θ處有峰。73.權利要求72的晶形，其進一步的特征為在8.5、11.2、12.1、16.4、17.0、17.7、20.9、21.2、21.7、22.2和23.6±0.2度2-θ處有峰。74.權利要求73的晶形，它還具有基本上如圖22所示的PXRD圖案的特征。75.權利要求72的晶形，其中該晶形是XI-2型氟伐他汀鈉。76.一種制備XI-2型氟伐他汀鈉的方法，它包括以下步驟a)使氟伐他汀鈉溶于丙-1-醇形成溶液，b)通過加熱丙-1-醇使溶液回流，所述加熱在溶解氟伐他汀鈉之前或之后開始，c)將有機抗溶劑加入回流的溶液中，以誘發(fā)XI-2型氟伐他汀鈉沉淀，和d)從丙-1-醇和抗溶劑中分離XI-2型氟伐他汀鈉。77.權利要求76的方法，其中所述抗溶劑選自己烷、MTBE和二氯甲烷。78.含水量為約2至3％的XI-2型氟伐他汀鈉。79.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.1、6.5、9.8、17.6、25.9和30.9±0.2度2-θ處有峰。80.權利要求79的晶形，其中該晶形具有基本上如圖25所示的PXRD圖案的特征。81.權利要求79的晶形，其中該晶形是XII型氟伐他汀鈉。82.一種制備結晶的XII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀鈉溶于丁-1-醇，b)將1，4-二氧雜環(huán)己烷加入丁-1-醇中，以誘發(fā)XII型沉淀，和c)使1，4-二氧雜環(huán)己烷和丁-1-醇與XII型分離。83.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.8、5.6、12.3和20.6±0.2度2-θ處有峰。84.權利要求83的晶形，其中該晶形具有基本上如圖26所示的PXRD圖案的特征。85.權利要求83的晶形，其中該晶形為XIII型氟伐他汀鈉。86.一種制備結晶的XIII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在升高的溫度下，使B型氟伐他汀鈉懸浮于乙腈中，b)冷卻懸浮液，以誘發(fā)XIII型沉淀，和c)使乙腈與XIII型分離。87.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.8和7.0±0.2度2-θ處有峰。88.權利要求87的晶形，其進一步的特征為在4.3、10.2、10.7、11.2、15.6、17.8、18.4和19.5±0.2度2-θ處有峰。89.權利要求88的晶形，它還具有基本上如圖31所示的PXRD圖案的特征。90.權利要求87的晶形，其中該晶形為XVI型氟伐他汀鈉。91.一種制備任一權利要求的XVI型氟伐他汀鈉的方法，它包括以下步驟a)使氟伐他汀鈉溶于丙-2-醇以形成溶液，b)通過加熱丙-2-醇使溶液回流，所述加熱在溶解氟伐他汀鈉之前或之后開始，c)將二氯甲烷加入回流的溶液中，使XVI型氟伐他汀沉淀，和d)從丙-2-醇中分離XVI型氟伐他汀鈉。92.含水量為約3至4％重量的XVI型氟伐他汀鈉。93.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.5(寬峰)、5.4、5.8和13.8±0.2度2-θ處有峰。94.權利要求93的晶形，其進一步的特征為在10.8、14.8、16.4、19.4、21.5和22.7±0.2度2-θ處有峰。95.權利要求94的晶形，它還具有基本上如圖34所示的PXRD圖案的特征。96.權利要求93的晶形，其中該晶形是XVII型氟伐他汀鈉。97.一種制備任一權利要求的XVII型氟伐他汀鈉的方法，它包括以下步驟a)在升高的溫度下，使氟伐他汀鈉溶于丙-1-醇，b)在升高的溫度下，使氟伐他汀鈉從丙-1-醇中結晶，和c)從丙-1-醇中分離XVII型氟伐他汀鈉。98.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.4、8.4、10.0和10.9±0.2度2-θ處有峰。99.權利要求98的晶形，其進一步的特征為在11.7、12.6、15.8、17.4、18.0、18.8、20.0、20.7和21.3±0.2度2-θ處有峰。100.權利要求99的晶形，它還具有基本上如圖36所示的PXRD圖案的特征。101.權利要求98的晶形，其中該晶形是XVIII型氟伐他汀鈉。102.一種制備XVIII型氟伐他汀鈉的方法，它包括以下步驟a)形成氟伐他汀鈉在甲基乙基酮中的漿狀物，b)回流漿狀物一段充分的時間，使氟伐他汀鈉基本上轉化為XVIII型氟伐他汀鈉，和c)從漿狀物中分離XVIII型氟伐他汀鈉。103.含水量約為4％重量的XVIII型氟伐他汀鈉。104.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.4、10.1、13.5和18.0±0.2度2-θ處有峰。105.權利要求104的晶形，其進一步的特征為在6.8、20.1、21.8和25.6±0.2度2-θ處有峰。106.權利要求105的晶形，它還具有基本上如圖39所示的PXRD圖案的特征。107.權利要求104的晶形，其中該晶形是XIX型氟伐他汀鈉。108.一種制備XIX型氟伐他汀鈉的方法，它包括以下步驟a)在相對濕度為60％或更高的條件下維持選自XI、IV-1和XVI型的氟伐他汀鈉晶形一段充分的時間，以完成向XIX型氟伐他汀鈉的轉化，和b)使XIX型氟伐他汀鈉脫離相對濕度為60％或更高的條件。109.含水量為約19至28％重量的XIX型氟伐他汀鈉。110.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.5、10.4、11.9、14.0、22.5±0.2度2-θ處有峰。111.權利要求110的晶形，其進一步的特征為在17.5、17.8、18.0、18.3、25.4±0.2度2-θ處有峰。112.權利要求111的晶形，它還具有基本上在圖42中所示的PXRD圖案的特征。113.權利要求110的晶形，其中該晶形是XIX-1型氟伐他汀鈉。114.一種制備結晶的XIX-1型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)形成XI型氟伐他汀鈉和水的非勻相混合物，b)維持非勻相混合物以獲得XIX-1型，和c)從所述混合物中回收XIX-1型氟伐他汀鈉。115.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.5、10.1、13.5、18.0和20.8±0.2度2-θ處有峰。116.權利要求115的晶形，其進一步的特征為在5.9和12.4±0.2度2-θ處有峰。117.權利要求116的晶形，它還具有基本上如圖43所示的PXRD圖案的特征。118.權利要求115的晶形，其中該晶形是XX型氟伐他汀鈉。119.一種制備XX型氟伐他汀鈉的方法，它包括以下步驟a)在相對濕度為80％的條件下維持VII型氟伐他汀鈉一段充分的時間，以完成向XX型氟伐他汀鈉的轉化，和b)使XX型氟伐他汀鈉脫離相對濕度為80％的條件。120.含水量約為19％重量的XX型氟伐他汀鈉。121.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.2、12.4和18.3±0.2度2-θ處有峰。122.權利要求121的晶形，其進一步的特征為在6.4、9.5、15.6和21.4±0.2度2-θ處有峰。123.權利要求122的晶形，其中該晶形具有基本上如圖46所示的PXRD圖案的特征。124.權利要求121的晶形，其中該晶形是XXII型氟伐他汀鈉。125.一種制備結晶的XXII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在含有相對于容器外的大氣的控制濕度提高的大氣的容器中使XV型氟伐他汀鈉與水蒸氣接觸一段有效的時間，使XV型轉化為XXII型，b)停止對容器內濕度的控制或將XV型從容器移出。126.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.6、4.0、4.4、17.1和19.3±0.2度2-θ處有峰。127.權利要求126的晶形，其進一步的特征為在6.2、7.2、9.3、10.2和18.6±0.2度2-θ處有峰。128.權利要求127的晶形，其中該晶形具有基本上如圖47所示的PXRD圖案的特征。129.權利要求126的晶形，其中該晶形是XXIII型氟伐他汀鈉。130.一種制備結晶的XXIII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在升高的溫度下，使氟伐他汀鈉溶于丙-1-醇，b)使XXIII型從丙-1-醇中沉淀，c)使丙-1-醇與XXIII型分離。131.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.4、10.2、13.6、17.9和18.7±0.2度2-θ處有峰。132.權利要求131的晶形，其進一步的特征為在6.9、10.7、12.0、22.5和25.4±0.2度2-θ處有峰。133.權利要求132的晶形，其中該晶形具有基本上如圖48所示的PXRD圖案的特征。134.權利要求131的晶形，其中該晶形是XXIV型氟伐他汀鈉。135.一種制備結晶的XXIV型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀鈉溶于水，b)使XXIV型從水中沉淀，和c)使水與XXIV型分離。136.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.8、15.0、18.5、21.6和25.8±0.2度2-θ處有峰。137.權利要求136的晶形，其進一步的特征為在11.7、15.9、16.2、24.3和35.2±0.2度2-θ處有峰。138.權利要求137的晶形，其中該晶形具有基本上如圖49所示的PXRD圖案的特征。139.權利要求136的晶形，其中該晶形是XXIV型氟伐他汀鈉。140.一種制備結晶的XXVI型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在升高的溫度下，使氟伐他汀鈉溶于1，4-二氧雜環(huán)己烷:水的混合物中，b)冷卻混合物，以誘發(fā)XXVI型沉淀，和c)使混合物與XXVI型分離。141.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.3、3.9、15.9、18.4和21.6±0.2度2-θ處有峰。142.權利要求141的晶形，其進一步的特征為在8.4、15.0、17.9、24.3和25.7±0.2度2-θ處有峰。143.權利要求142的晶形，其中該晶形具有基本上如圖50所示的PXRD圖案的特征。144.權利要求141的晶形，其中該晶形是XXVII型氟伐他汀鈉。145.一種制備結晶的XXVII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在升高的溫度下，使氟伐他汀鈉溶于1，4-二氧雜環(huán)己烷:水的混合物中，b)在升高的溫度下，將己烷加入混合物中，c)冷卻混合物，d)使XXVII型沉淀，和e)使1，4-二氧雜環(huán)己烷、水和己烷與XXVII型分離。146.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在4.4、5.9、6.8、7.9、10.8±0.2度2-θ處有峰。147.權利要求146的晶形，其進一步的特征為在14.3、15.6、17.5、19.7、21.3、22.7±0.2度2-θ處有峰。148.權利要求147的晶形，它還具有基本上如圖51所示的PXRD圖案的特征。149.權利要求146的晶形，其中該晶形是XXIX型氟伐他汀鈉。150.一種制備XXIX型氟伐他汀鈉的方法，它包括以下步驟a)形成XV型氟伐他汀鈉和1，4-二氧雜環(huán)己烷的非勻相混合物，b)維持非勻相混合物一段充分的時間，使XV型基本上轉化為XXIX型，和c)從1，4-二氧雜環(huán)己烷中分離XXIX型。151.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在5.4、5.8、10.8、13.8和14.8±0.2度2-θ處有峰。152.權利要求151的晶形，其進一步的特征是在16.4、19.0、19.5、20.2、20.8、21.5、22.7±0.2度2-θ處有峰。153.權利要求152的晶形，它還具有基本上如圖52所示的PXRD圖案的特征。154.權利要求151的晶形，其中該晶形是XXX型氟伐他汀鈉。155.一種制備XXX型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)形成XV型氟伐他汀鈉和選自甲基乙基酮、四氫呋喃、丙酮、丁-2-醇和丁-1-醇的稀釋劑的非勻相混合物，b)維持非勻相混合物，使XV型轉化為XXX型，和c)使稀釋劑與XXX型分離。156.一種制備XXX型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀的低級烷基酯溶于含有相對于氟伐他汀的1摩爾過量的氫氧化鈉在甲醇和水的混合物中的溶液，b)在升高的溫度下，將丙酮加入溶液中，以誘發(fā)XXX型沉淀，和c)使甲醇和水與XXX型分離。157.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在5.3、6.1、6.5、11.9、13.2±0.2度2-θ處有峰。158.權利要求157的晶形，其進一步的特征是在8.0、8.5、9.3、16.3、18.3、20.2、20.6、21.1±0.2度2-θ處有峰。159.權利要求158的晶形，它還具有基本上如圖53所示的PXRD圖案的特征。160.權利要求157的晶形，其中該晶形是XXXI型氟伐他汀鈉。161.一種制備XXXI型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)形成XV型氟伐他汀鈉和乙醇的非勻相混合物，b)維持混合物一段充分的時間，以完成從XV型向XXXI型的轉化，和c)使乙醇與XXXI型分離。162.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在4.0、5.5、8.0、9.1、13.4、16.6、21.2±0.2度2-θ處有峰。163.權利要求162的晶形，其進一步的特征為在6.6、8.8、10.4、11.6、12.0、14.1、14.8、16.1、17.9、18.5、19.7、20.3、24.3、24.9、26.7±0.2度2-θ處有峰。164.權利要求163的晶形，它還具有基本上如圖54所示的PXRD圖案的特征。165.權利要求162的晶形，其中該晶形是XXXIII型氟伐他汀鈉。166.含水量約為7％重量的權利要求162的晶形。167.一種制備結晶的XXXIII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)形成XV型或B型氟伐他汀鈉和乙醇的非勻相混合物，b)維持混合物一段充分的時間，使XV型或B型基本上轉化為XXXIII型，和c)從所述混合物中回收XXXIII型氟伐他汀鈉。168.權利要求167的方法，其中非勻相混合物在升高的溫度下維持，然后冷卻或在回收XXXIII型之前冷卻。169.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在5.4、6.1、7.6、18.5、21.1±0.2度2-θ處有峰。170.權利要求169的晶形，其進一步的特征為在8.8、9.3、12.4、13.1、14.3、15.2、15.9、17.2、17.6、20.5、22.2、24.1、25.4、26.2±0.2度2-θ處有峰。171.權利要求170的晶形，它還具有基本上如圖55所示的PXRD圖案的特征。172.權利要求169的晶形，其中該晶形是XXXIV型氟伐他汀鈉。173.一種制備結晶的XXXIV型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)充分形成XV型氟伐他汀鈉和DMSO的非勻相混合物一段時間，b)維持混合物一段充分的時間，使XV型基本上轉化為XXXIV型，和c)從所述混合物中回收XXXIV型氟伐他汀鈉。174.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在5.4、6.0、9.9、14.8、21.0±0.2度2-θ處有峰。175.權利要求174的晶形，其進一步的特征為在16.7、18.6、19.8、22.6±0.2度2-θ處有峰。176.權利要求175的晶形，它還具有基本上如圖56所示的PXRD圖案的特征。177.權利要求174的晶形，其中該晶形是XXXV型氟伐他汀鈉。178.一種制備結晶的XXXV型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)形成XV型氟伐他汀鈉和DMF的非勻相混合物，b)維持非勻相混合物一段充分的時間，使XV型基本上轉化為XXXV型，和c)從非勻相混合物中回收XXXV型。179.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.0、9.2、11.5、14.4和20.2±0.2度2-θ處有峰。180.權利要求179的晶形，其進一步的特征為在9.6、12.3和12.8±0.2度2-θ處有峰。181.權利要求180的晶形，其中該晶形具有基本上如圖57所示的PXRD圖案的特征。182.權利要求179的晶形，其中該晶形是XXXVI型氟伐他汀鈉。183.一種制備結晶的XXXVI型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使?jié)竦腦I型氟伐他汀鈉懸浮于水中一段充分的時間，以完成濕的XI型向XXXVI型的轉化，和b)使水與XXXVI型分離。184.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.63、10.36、13.74、17.93、18.34±0.2度2-θ處有峰。185.權利要求184的晶形，其進一步的特征為在11.26、12.16、12.91、19.44、20.57±0.2度2-θ處有峰。186.權利要求185的晶形，它還具有基本上如圖58所示的PXRD圖案的特征。187.權利要求184的晶形，其中該晶形是XXXVII型氟伐他汀鈉。188.一種制備結晶的XXXVII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在環(huán)境溫度下形成XI型氟伐他汀鈉和水的非勻相混合物，b)在環(huán)境溫度維持非勻相混合物，使XI型轉化為XXXVII型，和c)從所述混合物中回收XXXVII型氟伐他汀鈉。189.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.64、4.66、7.30、8.84、11.61±0.2度2-θ處有峰。190.權利要求189的晶形，其進一步的特征為在19.08、19.65、21.15、22.59、24.20±0.2度2-θ處有峰。191.權利要求190的晶形，它還具有基本上如圖59所示的PXRD圖案的特征。192.權利要求189的晶形，其中該晶形是XXXVIII型氟伐他汀鈉。193.一種制備結晶的XXXVIII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)形成XI型氟伐他汀鈉和無水乙醇的非勻相混合物，b)維持混合物使XI型轉化為XXXVIII型，和c)從所述混合物中回收XXXVIII型。194.一種制備結晶的XXXVIII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀的低級烷基酯溶于約1摩爾當量氫氧化鈉的乙醇溶液，b)加入乙酸乙酯誘發(fā)XXXVIII型沉淀，和c)從乙醇和乙酸乙酯中分離XXXVIII型。195.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.7、4.5、8.5、17.8、20.1±0.2度2-θ處有峰。196.權利要求195的晶形，其進一步的特征為在6.9、11.2、16.8、19.6和21.6±0.2度2-θ處有峰。197.權利要求196的晶形，其中該晶形具有基本上如圖60所示的PXRD圖案的特征。198.權利要求195的晶形，其中該晶形是XXXIX型氟伐他汀鈉。199.一種制備結晶的XXXIX型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在乙醇中用約1摩爾當量氫氧化鈉水解氟伐他汀的低級烷基酯，b)將相對于乙醇的過量的丙-2-醇加入乙醇中，c)使XXXIX型沉淀，和d)使乙醇和丙-2-醇與XXXIX型分離。200.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.75、4.31、9.10、11.00±0.2度2-θ處有峰。201.權利要求200的晶形，其進一步的特征為在5.60、7.30、7.55、14.50、18.04±0.2度2-θ處有峰。202.權利要求201的晶形，它還具有基本上如圖61所示的PXRD圖案的特征。203.權利要求200的晶形，其中該晶形是XLI型氟伐他汀鈉。204.一種制備結晶的XLI型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀鈉溶于水，b)將乙腈加入水中，以誘發(fā)XLI型沉淀，和c)使乙腈和水與XLI型分離。205.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.4、9.7、11.0、18.9±0.2度2-θ處有峰。206.權利要求205的晶形，其進一步的特征為在5.7、14.8、16.1、17.0、22.6±0.2度2-θ處有峰。207.權利要求206的晶形，其中該晶形具有基本上如圖62所示的PXRD圖案的特征。208.權利要求205的晶形，其中該晶形是XLII型氟伐他汀鈉。209.一種制備XLII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀溶于甲基乙基酮，b)將氫氧化鈉的甲醇溶液加入溶液中，以誘發(fā)XLII型沉淀，和c)使溶液與XLII型分離。210.一種制備XLII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀溶于甲醇，b)在升高的溫度下，將固體氫氧化鈉加入溶液中，c)冷卻溶液，d)加入乙酸乙酯形成XLII型在甲醇中的漿狀物，和e)從甲醇中分離XLII型。211.一種制備XLII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀二醇溶于二氯甲烷溶液，b)將溶于甲醇的NaOH加入溶液中，以誘發(fā)XLII型沉淀，和c)使溶液與XLII型分離。212.一種制備XLII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀溶于二氯甲烷，b)將氫氧化鈉的乙醇或甲醇溶液加入溶液中，c)使XLII型從溶液中沉淀，和d)從溶液中分離XLII型。213.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在4.25、5.29、6.59、8.60±0.2度2-θ處有峰。214.權利要求213的晶形，其進一步的特征為在12.75、14.26±0.2度2-θ處有峰。215.權利要求214的晶形，它還具有基本上如圖63所示的PXRD圖案的特征。216.權利要求213的晶形，其中該晶形是XLIII型氟伐他汀鈉。217.一種制備結晶的XLIII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀鈉溶于水，b)加入丙-2-醇，以誘發(fā)XLIII型沉淀，和c)使水和丙-2-醇與XLIII型分離。218.一種制備結晶的XLIII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀的低級烷基酯溶于NaOH的水溶液，b)將丙-2-醇加入溶液中，以誘發(fā)XLIII型沉淀，和c)使溶液與XLIII型分離。219.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.46、4.05、9.19、10.14、20.56±0.2度2-θ處有峰。220.權利要求219的晶形，其進一步的特征為在6.26、10.91、11.12、11.38、15.98、20.02、22.21、23.52、25.45±0.2度2-θ處有峰。221.權利要求220的晶形，它還具有基本上如圖64所示的PXRD圖案的特征。222.權利要求219的晶形，其中該晶形是XLIV型氟伐他汀鈉。223.一種制備結晶的XLIV型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)形成非晶形氟伐他汀鈉和丙-2-醇的非勻相混合物，b)在回流溫度維持非勻相混合物一段時間使非晶形氟伐他汀鈉基本上轉化為XLIV型，和c)從所述混合物中回收XLIV型。224.一種制備結晶的XLIV型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀游離酸、內酯或其混合物溶于丙酮形成溶液，b)將鈉的乙醇溶液與該溶液混合，c)維持混合物一段充分的時間，使XLIV型氟伐他汀鈉沉淀，和d)從丙酮和乙醇中分離XLIV型。225.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.7、5.1、10.7、17.8和20.3±0.2度2-θ處有峰。226.權利要求225的晶形，其進一步的特征為在6.2、14.5、21.6、22.6和25.2±0.2度2-θ處有峰。227.權利要求226的晶形，其中該晶形具有基本上如圖65所示的PXRD圖案的特征。228.權利要求225的晶形，其中該晶形是XLV型氟伐他汀鈉。229.一種制備結晶的XLV型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在室溫下使非晶形氟伐他汀鈉懸浮于丙-2-醇中，以獲得XLV型，和b)使丙-2-醇與XLV型分離。230.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.3、3.5、10.2、11.2和21.1±0.2度2-θ處有峰。231.權利要求230的晶形，其進一步的特征為在9.7、12.1、17.2和19.0±0.2度2-θ處有峰。232.權利要求231的晶形，其中該晶形具有基本上如圖66所示的PXRD圖案的特征。233.權利要求230的晶形，其中該晶形是XLVI型氟伐他汀鈉。234.一種制備結晶的XLVI型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀的低級烷基酯與乙醇中的約1摩爾當量鈉接觸，b)加入相對于乙醇過量的乙腈，c)使XLVI型從乙醇和乙腈的混合物中沉淀，和d)使乙醇和乙腈與XLVI型分離。235.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.3、10.2和18.0±0.2度2-θ處有峰。236.權利要求235的晶形，其進一步的特征為在8.3、10.8、13.6、20.7和21.3±0.2度2-θ處有峰。237.權利要求236的晶形，其中該晶形具有基本上如圖67所示的PXRD圖案的特征。238.權利要求235的晶形，其中該晶形是XLVII型氟伐他汀鈉。239.一種制備結晶的XLVII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在含有相對于容器外的大氣的控制濕度提高的大氣的容器中使XVIII型氟伐他汀鈉接觸水蒸氣，使XV型轉化為XII型，b)停止對容器內濕度的控制或將XV型移出容器。240.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在4.5、6.7、7.0、10.9、19.1、21.7±0.2度2-θ處有峰。241.權利要求240的晶形，其進一步的特征為在8.9、12.9、13.1、13.5、15.2、16.8、17.6、18.3、19.7、20.6±0.2度2-θ處有峰。242.權利要求241的晶形，它還具有基本上如圖68所示的PXRD圖案的特征。243.權利要求240的晶形，其中該晶形是XLVIII型氟伐他汀鈉。244.一種制備結晶的XLVIII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀的低級烷基酯溶于NaOH的甲醇溶液以水解酯，b)將乙腈加入溶液中，以誘發(fā)氟伐他汀鈉沉淀，和c)從甲醇和乙腈中分離氟伐他汀鈉。245.一種制備結晶的XLVIII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在回流溫度下，使B型氟伐他汀鈉在甲醇中成為漿狀物，b)冷卻漿狀物，c)在室溫下攪拌漿狀物溶液，d)從甲醇中分離XLVIII型氟伐他汀鈉。246.一種制備結晶的XLVIII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在環(huán)境溫度使氟伐他汀鈉溶于甲醇，b)加熱溶液至回流溫度以誘發(fā)XLVIII型沉淀，c)冷卻生成的漿狀物至室溫，d)在室溫下攪拌漿狀物溶液，和e)從甲醇中分離XLVIII型。247.一種制備結晶的XLVIII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀溶于回流的甲醇中，b)在回流溫度下，將固體氫氧化鈉加入溶液中，以誘發(fā)XLVIII型沉淀，c)冷卻生成的漿狀物至室溫，d)在室溫下攪拌漿狀物，和e)從甲醇中分離XLVIII型。248.一種制備結晶的XLVIII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在回流溫度下，使氟伐他汀溶于甲醇，b)在回流溫度下，將固體氫氧化鈉加入生成的溶液誘發(fā)XLVIII型沉淀，c)冷卻生成的漿狀物至室溫，d)將丙酮加入漿狀物，和e)從甲醇和丙酮中分離XLVIII型。249.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.5、5.0、12.1、13.5和20.2±0.2度2-θ處有峰。250.權利要求249的晶形，其進一步的特征為在6.3、10.1和17.1±0.2度2-θ處有峰。251.權利要求250的晶形，其中該晶形具有基本上如圖69所示的PXRD圖案的特征。252.權利要求249的晶形，其中該晶形是XLIX型氟伐他汀鈉。253.一種制備結晶的XLIX型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)加熱氟伐他汀鈉的甲醇溶液至升高的溫度，b)在升高的溫度下，將甲基叔丁醚加入甲醇中，以誘發(fā)XLIX型沉淀，和c)使甲醇和甲基叔丁醚與XLIX型分離。254.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在6.48、6.92、9.72、12.64、21.49±0.2度2-θ處有峰。255.權利要求254的晶形，其進一步的特征為在4.53、12.06、13.50、14.79、15.79、16.32、19.15、23.19±0.2度2-θ處有峰。256.權利要求255的晶形，它還具有基本上如圖70所示的PXRD圖案的特征。257.權利要求254的晶形，其中該晶形是L型氟伐他汀鈉。258.一種制備結晶的L型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀鈉溶于甲醇，b)在環(huán)境溫度下將乙酸乙酯加入溶液中，以誘發(fā)L型沉淀，和c)使甲醇和乙酸乙酯與L型分離。259.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在6.2、10.8、14.5和20.7±0.2度2-θ處有峰。260.權利要求259的晶形，其進一步的特征為在8.9、11.5和23.1±0.2度2-θ處有峰。261.權利要求260的晶形，其中該晶形具有基本上如圖71所示的PXRRD圖案的特征。262.權利要求259的晶形，其中該晶形是LI型氟伐他汀鈉。263.一種制備結晶的LI型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)加熱氟伐他汀鈉的甲醇溶液至升高的溫度，b)在升高的溫度下，將乙腈加入甲醇中，以誘發(fā)LI型沉淀，和c)使甲醇和乙腈與LI型分離。264.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在5.6、6.3、10.5、20.9±0.2度2-θ處有峰。265.權利要求264的晶形，其進一步的特征為在14.3、15.1、15.6和17.1±0.2度2-θ處有峰。266.權利要求265的晶形，其中該晶形具有基本上如圖72所示的PXRD圖案的特征。267.權利要求264的晶形，其中該晶形是LIII型氟伐他汀鈉。268.一種制備結晶的LIII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)加熱氟伐他汀鈉的甲醇溶液至升高的溫度，b)在升高的溫度下，將乙酸乙酯加入甲醇中，以誘發(fā)LIII型沉淀，和c)使甲醇和乙酸乙酯與LIII型分離。269.一種氟伐他汀鈉的晶形，其中該晶形特征為PXRD圖案在3.4、10.4、18.2、19.6、21.3±0.2度2-θ處有峰。270.權利要求269的晶形，其中該晶形還具有的特征為PXRD圖案在6.9、12.1、13.8、17.7、19.0±0.2度2-θ處有峰。271.權利要求270的晶形，其中該晶形具有基本上如圖73所示的PXRD圖案的特征。272.權利要求269的晶形，其中該晶形是LIV型氟伐他汀。273.一種制備結晶的LIV型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀與氫氧化鈉的水溶液接觸一段充分的時間，以形成懸浮液，和b)從水中分離LIV型。274.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.7、5.0、5.9、12.2±0.2度2-θ處有峰。275.權利要求274的晶形，其中該晶形還具有的特征為在5.6、8.7、10.1、11.2±0.2度2-θ處有峰。276.權利要求275的晶形，其中該晶形具有基本上如圖74所示的PXRD圖案的特征。277.權利要求274的晶形，其中該晶形是LV型氟伐他汀鈉。278.一種制備結晶的LV型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀的低級烷基酯溶于乙腈，b)加入約1當量氫氧化鈉的甲醇溶液，c)使LV型氟伐他汀鈉從溶液中沉淀，和d)從溶液中分離LV型氟伐他汀鈉。279.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.4、22.1和27.4±0.2度2-θ處有峰。280.權利要求279的晶形，其進一步的特征為在6.8、10.2、13.6、18.5和20.0±0.2度2-θ處有峰。281.權利要求280的晶形，其中該晶形具有基本上如圖75所示的PXRD圖案的特征。282.權利要求279的晶形，其中該晶形是LVI型氟伐他汀鈉。283.一種制備結晶的LVI型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在酸性條件下，在四氫呋喃溶液中裂解在β和δ羥基上具有縮酮保護基的氟伐他汀的縮酮基低級烷基酯衍生物，b)加入氫氧化鈉中和溶液，c)蒸發(fā)四氫呋喃至剩下殘留物，d)使殘留物溶于丙酮，e)將約1摩爾當量氫氧化鈉加入丙酮中，f)使LVI型從丙酮中沉淀，和g)使丙酮與LVI型分離。284.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.7、5.0、5.5、10.1、12.1±0.2度2θ處有峰。285.權利要求284的晶形，其中該晶形還具有的特征為在8.6、11.1、14.9、21.7、22.8±0.2度2-θ處有峰。286.權利要求285的晶形，其中該晶形具有基本上如圖76所示的PXRD圖案的特征。287.權利要求284的晶形，其中該晶形是LVII型氟伐他汀鈉。288.一種制備結晶的LVII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)形成VII型氟伐他汀鈉在乙醇中的非勻相混合物，b)維持非勻相混合物，使VII型轉化為LVII型氟伐他汀鈉，和c)從乙醇中分離LVII型。289.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.4、3.8、5.4、5.7、10.3±0.2度2-θ處有峰。290.權利要求289的晶形，其中該晶形還具有的特征為在4.7、7.2、8.4、11.5、17.5、20.4、21.4、23.1±0.2度2-θ處有峰。291.權利要求290的晶形，它還具有基本上如圖77所示的PXRD圖案的特征。292.權利要求289的晶形，其中該晶形是LVIII型氟伐他汀鈉。293.一種制備結晶的LVIII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)形成B型氟伐他汀鈉在丙-2-醇中的非勻相混合物，b)維持混合物使B型轉化為LVIII型氟伐他汀鈉，和c)從丙-2-醇中分離LVIII型。294.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.5、5.7、10.8、18.2和21.6±0.2度2-θ處有峰。295.權利要求294的晶形，其進一步的特征為在12.4、14.7、20.4、22.4和25.4±0.2度2-θ處有峰。296.權利要求295的晶形，其中該晶形具有基本上如圖84所示的PXRD圖案的特征。297.權利要求294的晶形，其中該晶形是LXIX型氟伐他汀鈉。298.一種制備結晶的LXIX型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)形成VI型氟伐他汀鈉和丙-2-醇的非勻相混合物，b)維持非勻相混合物一段充分的時間，使VI型轉化為LXIX型，和c)使丙-2-醇與LXIX型分離。299.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.0、3.4、5.9和13.8±0.2度2-θ處有峰。300.權利要求299的晶形，其進一步的特征為在8.2、8.9、18.6、21.1和22.4±0.2度2-θ處有峰。301.權利要求300的晶形，其中該晶形具有基本上如圖85所示的PXRD圖案的特征。302.權利要求299的晶形，其中該晶形是LXX型氟伐他汀鈉。303.一種制備結晶的LXX型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在升高的溫度下，使氟伐他汀鈉溶于水，b)將過量丙酮加入水中，以誘發(fā)LXX型沉淀，和c)使水和丙酮與LXX型分離。304.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.9、7.8、11.6和15.5±0.2度2-θ處有峰。305.權利要求304的晶形，其進一步的特征為在9.2、13.3、19.0和23.2±0.2度2-θ處有峰。306.權利要求305的晶形，其中該晶形具有基本上如圖86所示的PXRD圖案的特征。307.權利要求304的晶形，其中該晶形是LXXI型氟伐他汀鈉。308.一種制備結晶的LXXI型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在升高的溫度下，使氟伐他汀鈉溶于水，b)將過量丙酮加入水中，以誘發(fā)LXXI型沉淀，和c)使水和丙酮與LXXI型分離。309.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.7、5.7和12.1±0.2度2-θ處有峰。310.權利要求309的晶形，其進一步的特征為在5.0、10.8、16.8和20.1±0.2度2-θ處有峰。311.權利要求310的晶形，其中該晶形具有基本上如圖87所示的PXRD圖案的特征。312.權利要求309的晶形，其中該晶形是LXXII型氟伐他汀鈉。313.一種制備結晶的LXXII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)形成VI型氟伐他汀鈉和選自乙腈及丙酮和水的混合物的稀釋劑的非勻相混合物，b)在升高的溫度維持非勻相混合物一段充分的時間，使VI型轉化為LXXII型，和c)使稀釋劑與LXXII型分離。314.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在4.0、12.8、19.0、19.9和25.8±0.2度2-θ處有峰。315.權利要求314的晶形，其進一步的特征為在5.4、11.8、13.4、18.0和24.6±0.2度2-θ處有峰。316.權利要求315的晶形，其中該晶形具有基本上如圖89所示的PXRD圖案的特征。317.權利要求314的晶形，其中該晶形是LXXIV型氟伐他汀鈉。318.一種制備結晶的LXXIV型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)形成B型氟伐他汀鈉和丙-2-醇與水混合物的非勻相混合物，b)維持混合物一段充分的時間，以完成向LXXIV型的轉化，和c)使丙-2-醇和水與LXXIV型分離。319.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在4.4、6.6、10.8、14.3和22.2±0.2度2-θ處有峰。320.權利要求319的晶形，其進一步的特征為在7.8、15.0、19.8、20.4和21.4±0.2度2-θ處有峰。321.權利要求320的晶形，其中該晶形具有基本上如圖90所示的PXRD圖案的特征。322.權利要求320的晶形，其中該晶形是LXXV型氟伐他汀鈉。323.一種制備結晶的LXXV型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)形成XXX型氟伐他汀鈉和甲醇的非勻相混合物，b)維持混合物一段充分的時間，使XXX型轉化為LXV型，和c)使甲醇與LXV型分離。324.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.5、7.0、10.5和13.0±0.2度2-θ處有峰。325.權利要求324的晶形，其中該晶形具有基本上如圖91所示的PXRD圖案的特征。326.權利要求324的晶形，其中該晶形是LXXVI型氟伐他汀鈉。327.一種制備結晶的LXXVI型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在乙醇和水的混合物中，用約1摩爾當量鈉堿催化劑水解氟伐他汀的低級烷基酯，b)蒸發(fā)一部分乙醇和水的混合物，c)將水加入剩余的混合物中，d)用與水不溶混的提取溶劑提取混合物，e)蒸發(fā)乙醇和水，剩下為LXXVI型的殘留物。328.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.6、8.8、11.0、12.8和17.8±0.2度2-θ處有峰。329.權利要求328的晶形，其進一步的特征為在7.3、20.2和31.0±0.2度2-θ處有峰。330.權利要求329的晶形，其中該晶形具有基本上如圖92所示的PXRD圖案的特征。331.權利要求328的晶形，其中該晶形是LXXVII型氟伐他汀鈉。332.一種制備結晶的LXXVII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在水和乙酸乙酯的混合物中用摩爾過量的鈉堿催化劑水解氟伐他汀的低級烷基酯，b)使LXXVII型從混合物中沉淀，和c)從水、乙酸乙酯和殘留的鈉堿催化劑中分離LXXVII型。333.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在8.8、19.1、27.2、29.6和30.9±0.2度2-θ處有峰。334.權利要求333的晶形，其進一步的特征為在3.4、11.3、17.7、22.5和32.2±0.2度2-θ處有峰。335.權利要求334的晶形，其中該晶形具有基本上如圖93所示的PXRD圖案的特征。336.權利要求333的晶形，其中該晶形是LXXVIII型氟伐他汀鈉。337.一種制備結晶的LXXVIII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在水中用鈉堿催化劑水解氟伐他汀的低級烷基酯，b)用與水不溶混的提取溶劑接觸水c)蒸發(fā)水剩下殘留物，d)用選自丙-2-醇和乙腈的液體接觸殘留物，使殘留物轉化為LXXVIII型，和e)使液體與LXXVIII型分離。338.一種氟伐他汀鈉的半晶形，其特征為PXRD圖案在3.2和9.6±0.2度2-θ處有峰。339.權利要求338的氟伐他汀鈉半晶形，其進一步的特征為在11.8和19.8±0.2度2-θ處有峰。340.權利要求339的半晶形，其中該半晶形具有基本上如圖97所示的PXRD圖案的特征。341.權利要求338的半晶形，其中該半晶形是XC型氟伐他汀鈉。342.一種制備半結晶的XC型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀鈉溶于乙醇，b)將環(huán)己烷加入該乙醇中，以誘發(fā)XC型沉淀，和c)使乙醇和環(huán)己烷與XC型分離。343.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在4.7、5.6和13.8±0.2度2-θ氟伐他汀鈉半晶形。344.權利要求343的氟伐他汀鈉半晶形，其進一步的特征為在7.3、9.6、10.8、16.4、17.6、19.8、20.8和23.1±0.2度2-θ處有峰。345.權利要求344的半晶形，其中該半晶形具有基本上如圖98所示的PXRD圖案的特征。346.權利要求343的半晶形，其中該半晶形是XCI型氟伐他汀鈉。347.一種制備半結晶的XCI型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)形成XV型和乙酸乙酯的非勻相混合物，b)維持混合物一段充分的時間，以完成向XCI型的轉化，和c)使乙酸乙酯與XCI型分離。348.一種氟伐他汀鈉的半晶形，其特征為PXRD圖案在3.4、10.1和11.8±0.2度2-θ處有峰。349.權利要求348的氟伐他汀鈉半晶形，其進一步的特征為在4.1、17.8、20.1、21.7、23.4和25.3±0.2度2-θ處有峰。350.權利要求349的半晶形，其中該半晶形具有基本上如圖99所示的PXRD圖案的特征。351.權利要求348的半晶形，其中該半晶形是XCII型氟伐他汀鈉。352.一種制備半結晶的XCII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在升高的溫度下，使B型氟伐他汀鈉溶于乙醇:甲醇的混合物中，b)將己烷加入混合物中，以誘發(fā)XCII型氟伐他汀鈉沉淀，和c)使乙醇、甲醇和己烷與XCII型分離。353.一種氟伐他汀鈉的半晶形，其特征為PXRD圖案在4.6、9.2和20.3±0.2度2-θ處有峰。354.權利要求353的氟伐他汀鈉半晶形，其進一步的特征為在4.1、6.7、13.0、15.8、17.7、21.7和23.0±0.2度2-θ處有峰。355.權利要求354的半晶形，其中該半晶形具有基本上如圖101所示的PXRD圖案的特征。356.權利要求353的半晶形，其中該半晶形是XCIV型氟伐他汀鈉。357.一種制備半結晶的XCIV型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在環(huán)境溫度下形成XV型氟伐他汀鈉在丁-1-醇的非勻相混合物，b)在環(huán)境溫度維持非勻相混合物一段充分的時間，使XV型轉化為XCIV型，和c)使丁-1-醇與XCIV型分離。358.一種氟伐他汀鈉的半晶形，其特征為PXRD圖案在5.7、13.0、19.8和20.5±0.2度2-θ處有峰。359.權利要求358的氟伐他汀鈉的半晶形，其進一步的特征為在4.2、4.7、12.3和15.9±0.2度2-θ處有峰。360.權利要求359的半晶形，其中該半晶形具有基本上如圖102所示的PXRD圖案的特征。361.權利要求358的半晶形，其中該半晶形是XCV型氟伐他汀鈉。362.一種制備半結晶的XCV型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在環(huán)境溫度下形成XV型氟伐他汀鈉在選自乙酸乙酯、丙酮、1，4-二氧雜環(huán)己烷和MEK的稀釋劑中的非勻相混合物，b)在環(huán)境溫度維持混合物一段充分的時間，使XV型轉化為XCV型，和c)使稀釋劑與XCIV型分離。363.一種氟伐他汀鈉的半晶形，其特征為PXRD圖案在3.7、11.0、12.9和18.2±0.2度2-θ處有峰。364.權利要求363的氟伐他汀鈉半晶形，其進一步的特征為在5.2、8.3、17.7、21.5和25.5±0.2度2-θ處有峰。365.權利要求364的半晶形，其中該半晶形具有基本上如圖103所示的PXRD圖案的特征。366.權利要求363的半晶形，其中該半晶形是XCVI型氟伐他汀鈉。367.一種制備半結晶的XCVI型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在環(huán)境溫度下形成XV型氟伐他汀鈉和THF的非勻相混合物，b)在環(huán)境溫度維持懸浮液一段充分的時間，使XV型轉化為XCVI型，和c)使THF與XCV型分離。368.一種氟伐他汀鈉的半晶形，其特征為PXRD圖案在3.5±0.2度2-θ處有峰。369.權利要求368的氟伐他汀鈉半晶形，其進一步的特征為在9.4、18.4、20.0、21.2和22.0±0.2度2-θ處有峰。370.權利要求369的半晶形，其中該半晶形具有基本上如圖104所示的PXRD圖案的特征。371.權利要求368的半晶形，其中該半晶形是XCVII型氟伐他汀鈉。372.一種制備半結晶的XCVII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在環(huán)己烷中用氫氧化鈉水解氟伐他汀的低級烷基酯，b)使XCVII型從環(huán)己烷沉淀，和c)使環(huán)己烷與XCVII型分離。373.一種氟伐他汀鈉的半晶形，其特征為PXRD圖案在3.8和10.8±0.2度2-θ處有峰。374.權利要求373的氟伐他汀鈉半晶形，其進一步的特征為在6.4和14.4±0.2度2-θ處有峰。375.權利要求374的半晶形，其中該半晶形具有基本上如圖105所示的PXRD圖案的特征。376.權利要求373的半晶形，其中該半晶形是XCVIII型氟伐他汀鈉。377.一種制備半結晶的XCVIII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在升高的溫度用濃甲醇溶液中的氫氧化鈉水解氟伐他汀的低級烷基酯，b)在升高的溫度下，將大過量的乙腈加入甲醇中，c)使XCVIII型從甲醇和乙腈中沉淀，和d)使甲醇和乙腈與XCVIII型分離。378.一種氟伐他汀鈉的半晶形，其特征為PXRD圖案在3.6、5.3、8.7和10.4±0.2度2-θ處有峰。379.權利要求378的氟伐他汀鈉半晶形，其進一步的特征為在17.9和21.5±0.2度2-θ處有峰。380.權利要求379的半晶形，其中該半晶形具有基本上如圖106所示的PXRD圖案的特征。381.權利要求378的半晶形，其中該半晶形是XCIX型氟伐他汀鈉。382.一種制備半結晶的XCIX型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在環(huán)境溫度下形成VI型氟伐他汀鈉和乙醇的非勻相混合物，b)在環(huán)境溫度維持非勻相混合物一段充分的時間，使VI型轉化為XCIX型，和c)使乙醇與VI型分離。383.一種氟伐他汀鈉的半晶形，其特征為PXRD圖案在3.3、9.8、11.0、19.0和22.7±0.2度2-θ處有峰。384.權利要求383的氟伐他汀鈉半晶形，其進一步的特征為在6.2、17.2和21.3±0.2度2-θ處有峰。385.權利要求384的半晶形，其中該半晶形具有基本上如圖107所示的PXRD圖案的特征。386.權利要求383的半晶形，其中該半晶形是C型氟伐他汀鈉。387.一種制備半結晶的C型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在室溫下用二氯甲烷中的氫氧化鈉水解氟伐他汀的低級烷基酯，b)使C型氟伐他汀鈉從二氯甲烷中沉淀，和c)使二氯甲烷與C型分離。388.一種氟伐他汀鈉的半晶形，其特征為PXRD圖案在4.5和11.2±0.2度2-θ處有峰。389.權利要求388的氟伐他汀鈉半晶形，其進一步的特征為在5.7和19.3±0.2度2-θ處有峰。390.權利要求389的半晶形，其中該半晶形具有基本上如圖108所示的PXRD圖案的特征。391.權利要求388的半晶形，其中該半晶形是CI型氟伐他汀鈉。392.一種制備半結晶的CI型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在丙酮和甲醇的混合物中用氫氧化鈉水解氟伐他汀的低級烷基酯，b)使CI型從混合物中沉淀，和c)使混合物與CI型分離。393.一種氟伐他汀鈉的半晶形，其特征為PXRD圖案在4.3±0.2度2-θ處有峰。394.權利要求393的氟伐他汀鈉半晶形，其進一步的特征為在8.7、11.0和19.2±0.2度2-θ處有峰。395.權利要求394的半晶形，其中該半晶形具有基本上如圖109所示的PXRD圖案的特征。396.權利要求393的半晶形，其中該半晶形是CII型氟伐他汀鈉。397.一種制備半結晶的CII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在丙酮和甲醇的混合物中用氫氧化鈉水解氟伐他汀的低級烷基酯，b)使CII型從混合物中沉淀，和c)使混合物與CII型分離。398.一種氟伐他汀鈉的半晶形，其特征為PXRD圖案在4.5、20.4、25.9和30.6±0.2度2-θ處有峰。399.權利要求398的氟伐他汀鈉半晶形，其進一步的特征為在5.6、10.1、12.5、19.0和29.7±0.2度2-θ處有峰。400.權利要求399的半晶形，其中該半晶形具有基本上如圖110所示的PXRD圖案的特征。401.權利要求398的半晶形，其中該半晶形是CIII型氟伐他汀鈉。402.一種制備半結晶的CIII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在丙酮和水的混合物中用氫氧化鈉水解氟伐他汀的低級烷基酯，b)使CIII型從混合物中沉淀，和c)使混合物與CIII型分離。403.一種氟伐他汀鈉的半晶形，其特征為PXRD圖案在3.7、9.7、18.3、19.9、21.8±0.2度2-θ處有峰。404.權利要求403的氟伐他汀鈉半晶形，其進一步的特征為在5.6、11.3、14.8、22.6±0.2度2-θ處有峰。405.權利要求404的半晶形，其中該半晶形具有基本上如圖111所示的PXRD圖案的特征。406.權利要求403的半晶形，其中該半晶形是CIV型氟伐他汀鈉。407.一種制備半結晶的CIV型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在THF中用氫氧化鈉水解氟伐他汀的低級烷基酯，b)將己烷加入THF誘發(fā)CIV型沉淀，和c)使THF和己烷從CIV型分離。408.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.7、8.9、19.1、22.5、29.7±0.2度2-θ處有峰。409.權利要求408的氟伐他汀鈉半晶形，其進一步的特征為在11.5、17.0、25.1、26.9、28.2±0.2度2-θ處有峰。410.權利要求409的半晶形，其中該半晶形具有基本上如圖112所示的PXRD圖案的特征。411.權利要求408的半晶形，其中該半晶形是CV型氟伐他汀鈉。412.一種制備半結晶的CV型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在升高的溫度用乙腈中的氫氧化鈉水解氟伐他汀的低級烷基酯，b)冷卻乙腈，c)使CV型從乙腈中沉淀，和d)使乙腈與CV型分離。413.一種藥用組合物，它包含有效量的選自I、II、III、IV、IV-1、V、VI、VII、VIII、IX、IX-1、XI、XI-2、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XIX-1、XX、XXII、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLVIII、XLIX、L、LI、LIII、LIV、LV、LVI、LVII、LVIII、LX、LXIV、LXV、LXVI、LXVII、LXVIII、LXIX、LXX、LXXI、LXXII、LXXIV、LXXV、LXXVI、LXXVII、LXXVIII、XC、XCI、XCII、XCIII、XCIX、XCV、XCVI、XCVII、XCVIII、XCIX、C、CI、CII、CIII、CIV、CV型的氟伐他汀鈉及其混合物和藥學上可接受的賦形劑。414.一種藥用劑型，它包含有效量的選自I、II、III、IV、IV-1、V、VI、VII、VIII、IX、IX-1、XI、XI-2、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XIX-1、XX、XXII、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLVIII、XLIX、L、LI、LIII、LIV、LV、LVI、LVII、LVIII、LX、LXIV、LXV、LXVI、LXVII、LXVIII、LXIX、LXX、LXXI、LXXII、LXXIV、LXXV、LXXVI、LXXVII、LXXVIII、XC、XCI、XCII、XCIII、XC1V、XCV、XCVI、XCVII、XCVIII、XCIX、C、CI、CII、CIII、CIV、CV型的氟伐他汀鈉及其混合物和藥學上可接受的賦形劑。415.一種治療患高膽固醇血癥或高脂血癥的患者的方法，它包括將有效量的選自I、II、III、IV、IV-1、V、VI、VII、VIII、IX、IX-1、XI、XI-2、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XIX-1、XX、XXII、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLVIII、XLIX、L、LI、LIII、LIV、LV、LVI、LVII、LVIII、LX、LXIV、LXV、LXVI、LXVII、LXVIII、LXIX、LXX、LXXI、LXXII、LXXIV、LXXV、LXXVI、LXXVII、LXXVIII、XC、XCI、XCH、XCIII、XCIV、XCV、XCVI、XCVII、XCVIII、XCIX、C、CI、CII、CIII、CIV、CV型的氟伐他汀鈉及其混合物給藥于患者的步驟。416.一種制備B型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)使氟伐他汀游離酸、內酯或其混合物溶于甲醇和水的混合物中b)將甲基叔丁醚加入溶液中，以誘發(fā)B型沉淀，和c)使甲醇、水和甲基叔丁醚與B型分離。417.一種制備非晶形氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在升高的溫度下，使氟伐他汀鈉溶于1，4-二氧雜環(huán)己烷中，b)冷卻溶液以誘發(fā)非晶形氟伐他汀鈉沉淀，和c)從1，4-二氧雜環(huán)己烷中分離非晶形氟伐他汀鈉。418.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.7和4.4±0.2度2-θ處有峰。419.權利要求418的晶形，其進一步的特征為在5.6和10.8±0.2度2-θ處有峰。420.一種制備結晶的LXVII型氟伐他汀鈉的方法，其包括使氟伐他汀的低級烷基酯的丙酮溶液與氫氧化鈉和甲醇混合，以使該晶形沉淀。421.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在5.6、6.3和10.5±0.2度2-θ處有峰。422.權利要求421的晶形，其進一步的特征為在4.1、5.0、11.0、15.7、17.2和19.6±0.2度2-θ處有峰。423.一種制備LX型氟伐他汀鈉的方法，其包括加熱氟伐他汀鈉的甲醇溶液并使溶液與乙酸乙酯混合，以使該晶形沉淀。424.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在5.8、13.9和14.7±0.2度2-θ處有峰。425.權利要求424的晶形，其進一步的特征為在5.1、9.3、11.7和19.4±0.2度2-θ處有峰。426.一種制備結晶的LXIV型氟伐他汀的方法，其包括使該晶形從丙酮和甲醇的混合物中沉淀。427.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在5.8、13.9和14.7±0.2度2-θ處有峰。428.權利要求427的晶形，其進一步的特征為在5.1、9.3、11.7和19.4±0.2度2-θ處有峰。429.一種制備LXV型氟伐他汀鈉的方法，其包括將丙-2-醇加入氟伐他汀鈉的甲醇溶液中，以使該晶形沉淀。430.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.6、10.8、17.8、18.3和21.6±0.2度2-θ處有峰。431.權利要求430的晶形，其進一步的特征為在7.2、12.2、14.4和25.5±0.2度2-θ處有峰。432.一種制備結晶的LXVI型氟伐他汀的方法，其包括加熱氟伐他汀鈉的水溶液并冷卻溶液以沉淀該晶形。433.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在3.6、5.9、10.8和11.6±0.2度2-θ處有峰。434.權利要求433的晶形，其進一步的特征為在9.3、15.4、17.0、18.4和23.0±0.2度2-θ處有峰。435.一種制備結晶的LXVIII型氟伐他汀鈉的方法，其包括使氟伐他汀的低級烷基酯的丙酮溶液與氫氧化鈉和甲醇混合，以使該晶形沉淀。436.一種制備結晶的II型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在選自丁-1-醇和丙-2-醇的溶劑中加熱固體氟伐他汀鈉，b)使II型從溶劑中結晶，和c)使溶劑與II型分離。437.一種制備結晶的III型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在選自丁-1-醇、乙酸乙酯和THF的溶劑中加熱氟伐他汀鈉，b)將選自MTBE、己烷和環(huán)己烷的抗溶劑緩慢加入溶劑中，以誘發(fā)III型沉淀，和c)使溶劑和抗溶劑與III型分離。438.一種制備結晶的III型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在回流的乙醇中加熱非晶形氟伐他汀鈉，b)使III型從乙醇中沉淀，和c)使乙醇與III型分離。439.一種制備結晶的V型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在回流的丁-1-醇中加熱氟伐他汀鈉，b)將庚烷緩慢加入回流的溶液中，c)使V型從溶液中沉淀，和d)使丁-1-醇和庚烷與V型分離。440.一種制備結晶的V型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)在回流溫度下加熱在乙醇:乙酸乙酯:丙-1-醇的三元溶劑系統(tǒng)中的氟伐他汀鈉，b)將正己烷加入溶液中，c)使V型從溶液中沉淀，使乙醇、乙酸乙酯、丙-1-醇和正己烷與V型分離。441.一種制備結晶的IX-1型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)加熱在選自丁-1-醇、乙酸乙酯、乙酸異丁酯、乙醇、甲苯、四氫呋喃和甲基乙基酮的溶劑中的氟伐他汀鈉，b)將選自正戊烷、乙醚、甲基叔丁醚、二氯甲烷、己烷和環(huán)己烷的抗溶劑加入溶劑中，以誘發(fā)IX-1型沉淀，和c)使溶劑和抗溶劑與IX-1型分離。442.一種制備結晶的XII型氟伐他汀鈉的方法，它包括a)加熱丁-1-醇中的氟伐他汀鈉，b)將1，4-二氧雜環(huán)己烷加入丁-1-醇中，以誘發(fā)XII型沉淀，和c)使1，4-二氧雜環(huán)己烷和丁-1-醇與XII型分離。443.一種氟伐他汀鈉晶形，其特征為PXRD圖案在4.9、5.9、7.2和12.3±0.2度2-θ處有峰。444.權利要求443的晶形，其進一步的特征為在9.7、10.9和13.9±0.2度2-θ處有峰。445.一種制備XCIII型氟伐他汀鈉的方法，其包括使XV型氟伐他汀鈉懸浮于丙-1-醇中獲得XCIII型。全文摘要提供氟伐他汀鈉的晶形和它們的制備方法。文檔編號C07D209/24GK1849304SQ200480023315公開日2006年10月18日申請日期2004年6月18日優(yōu)先權日2003年6月18日發(fā)明者R·利夫什茨-利倫,T·科爾泰,J·阿倫希姆,N·佩爾曼,S·阿夫哈-麥丹申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司