專利名稱：增強(qiáng)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防腎病的藥物，特別是涉及腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的腎病治療或預(yù)防效果的增強(qiáng)劑。
背景技術(shù)：
近年來腎病患者的數(shù)量呈不斷增加的趨勢。作為其原因可列舉生活環(huán)境的變化、高齡化以及近年來糖尿病患者的增加引起的糖尿病性腎病的增加等。由于腎機(jī)能的衰退而導(dǎo)致腎衰竭不得不進(jìn)行透析的患者每年都在增加。透析療法除了每2至3周必須去一次醫(yī)院外，還有紅血球的生成、成熟障礙、與長期的透析伴隨的鋁或β2微球蛋白等的蓄積導(dǎo)致的并發(fā)癥、心血管病變的增加等諸多尚未解決的課題。特別是原患糖尿病性腎病發(fā)展至透析的患者的5年生存率僅為不超過50％。因此，迫切需要研制可抑制腎病的惡化，有效延長其發(fā)展至透析的時間的藥物。
為抑制腎病的惡化，除了例如低蛋白飲食等飲食療法之外，一般采用降壓療法。另外，除為抑制腎小球腎炎的炎癥反應(yīng)施用甾體制劑或免疫抑制劑外，對于糖尿病性腎病患者則為嚴(yán)格控制血糖而使用胰島素或其它口服糖尿病藥物的處方。
另外，對于發(fā)展至腎衰竭的患者，除降壓療法之外，可施用抑制血液中電解質(zhì)升高的藥物，進(jìn)行低蛋白飲食。導(dǎo)致腎性貧血時則施用促紅細(xì)胞生成素。為延緩病情的惡化及改善尿毒癥癥狀，有時也使用口服活性炭制劑。
但現(xiàn)況是即使進(jìn)行了上述的治療，也不能充分抑制病情的惡化。
腎炎、糖尿病性腎病以及腎衰竭等腎病多伴隨高血壓，而高血壓又被認(rèn)為是腎病惡化的主要原因之一，因此為抑制腎病的惡化可施用降壓劑。其中最受矚目的是腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑。具有強(qiáng)升壓作用的血管緊張素II是血管緊張素I經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)作用生成的。因此可抑制ACE的物質(zhì)具有降壓作用，作為降壓劑被廣泛使用。但是ACE抑制劑有干咳等共同的副作用。作為其它的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑有血管緊張素II受體拮抗劑。已知血管緊張素II受體有AT1及AT2兩種亞型，其中AT1受體拮抗劑作為比ACE的副作用少的降壓劑被廣泛應(yīng)用著。
有關(guān)于ACE抑制劑及血管緊張素II受體拮抗劑對于動物模型或在臨床上抑制慢性腎小球腎炎或糖尿病性腎病的惡化的報道(Am J Med1995 Nov；99(5)497-504、Diabetologia 1996 May；39(5)587-93、N Engl J Med 2001 Sep 20；345(12)861-9、J Hypertens1993 Sep；11(9)969-75)。ACE抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑還具有非基于降壓作用的腎保護(hù)作用，如有報道指出厄貝沙坦的糖尿病性腎病的惡化抑制效果與通過鈣拮抗劑控制血壓相比具有優(yōu)越性(N Engl J Med 2001 Sep 20；345(12)851-60)。因此特別是對于糖尿病性腎病患者，即使血壓在正常范圍，ACE抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑也被廣泛使用。
綜上所述，可以說以ACE抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑為代表的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑對于腎病的臨床效果是被廣泛認(rèn)可的。
但是，ACE抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑的腎病惡化抑制效果的限度也明確起來。例如，血管緊張素II受體拮抗劑的代表藥氯沙坦以糖尿病性腎病患者為對象的臨床試驗(yàn)證明其可減輕肌酸酐的倍增、減少向透析的發(fā)展、死亡的復(fù)合風(fēng)險。但是該風(fēng)險降低率只有16.1％(N Engl J Med 2001 Sep 20；345(12)861-9)。ACE抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑作為降壓劑雖然已經(jīng)被腎病患者廣泛應(yīng)用，但每年必須進(jìn)行透析的新患者僅在日本就有超過3萬人，每年還在持續(xù)增加，這一事實(shí)也表明ACE抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑對腎病惡化的抑制程度還不充分。
有報道指出前列腺素I衍生物アイロプロスト可降低腎小球腎炎模型Thyl誘發(fā)的腎炎模型的尿蛋白(Am J Pathol 1993Feb；142(2)441-50)。另外，前列腺素I衍生物貝雷普羅鈉可降低腎小球腎炎模型大鼠(Kidney Int 1998 May；53(5)1314-20)、糖尿病性腎病患者(Nephron 2002 Dec；92(4)788-96)的尿蛋白。也有關(guān)于西卡前列素(cicaprost)抑制用鏈脲佐菌素(streptozotocin)誘發(fā)的糖尿病性腎病大鼠(J Hypertens Suppl 1993 Dec；11 Suppl5S208-9)、或單個腎切除和高鈉及高蛋白負(fù)荷所導(dǎo)致的腎功能障礙的報道(Am J Hypertens 1997 10209-16)。
WO 00/67748中記載了包括貝雷普羅鈉在內(nèi)的間亞苯基PGI2衍生物對腎衰竭的治療有效，WO99/13880中記載了包括貝雷普羅鈉在內(nèi)的間亞苯基PGI2衍生物對腎炎、腎小球腎炎、糖尿病性腎病的治療有效，WO02/080929中記載了包括貝雷普羅鈉在內(nèi)的間亞苯基PGI2衍生物對腎間質(zhì)腎炎有效。
但是這些文獻(xiàn)中僅記載了各種前列腺素I衍生物單獨(dú)對腎病惡化的效果，關(guān)于該前列腺素I衍生物與腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的并用完全沒有涉及。
另外有關(guān)于具有與天然結(jié)構(gòu)不同的特殊結(jié)構(gòu)的新前列腺烷酸(プロスタノイン酸)型化合物內(nèi)-亞苯基-9-硫代-11-氧代-12-氮雜前列腺烷酸化合物與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的新組合物的報道。記載了這些化合物具有強(qiáng)的腎血管擴(kuò)張作用、該組合物對高血壓的治療有效。但是，本專利文獻(xiàn)中的化合物與前列腺素類化合物不同，并且關(guān)于該化合物是否可增強(qiáng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的腎病惡化抑制效果未涉及(特開昭60-23324)。
有關(guān)于前列腺素I衍生物的一種西卡前列素與ACE抑制劑的一種福辛普列鈉(fosinopril)并用治療糖尿病模型大鼠，對于糖尿病性腎病的惡化評價結(jié)果的報道(Am J Hypertens.1997 10202-8)。根據(jù)該文獻(xiàn)的報道，兩種藥物單獨(dú)使用的組與對照組相比，尿蛋白等腎功能參數(shù)、或腎組織的病變減輕，但即使將兩種藥物并用，優(yōu)于兩種藥物單獨(dú)使用時的效果未被認(rèn)可，認(rèn)為無并用效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的腎病治療或預(yù)防效果的增強(qiáng)劑。
本發(fā)明人仔細(xì)研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)特定的前列腺素I衍生物非常特征性地增強(qiáng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的腎病惡化抑制效果，從而完成了本發(fā)明。
既，本發(fā)明是腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的腎病治療或預(yù)防效果的增強(qiáng)劑，其含有通式(I)表示的前列腺素I衍生物作為有效成分。
[式中，R1表示A)COOR2，這里R2為氫或藥理學(xué)上可接受的陽離子、2)碳原子數(shù)為1～12的直鏈烷基或碳原子數(shù)為3～14的支鏈烷基Z-R3，這里的Z為價鍵(原子価結(jié)合)或CtH2t表示的直鏈或支鏈亞烷基，t表示1～6的整數(shù)，R3為碳原子數(shù)為3～12的環(huán)烷基或被1～3個R4取代的碳原子數(shù)為3～12的取代環(huán)烷基，R4為氫或碳原子數(shù)為1～5的烷基、-(CH2CH2O)nCH3，這里n為1～5的整數(shù)，-Z-Ar1，這里Z與上述定義相同，Ar1為苯基、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基或取代苯基(這里的取代基為至少一個氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、苯氧基、對乙酰氨基苯甲酰氨基、-CH＝N-NH-C-(＝O)-NH2、-NH-C(＝O)-Ph、-NH-C(＝O)-CH3或-NH-C(＝O)-NH2)、-CtH2tCOOR4，這里的CtH2t、R4與上述定義相同，-CtH2tN(R4)2，這里的CtH2t、R4與上述定義相同，-CH(R5)-C-(＝O)-R6，這里R5為氫或苯甲?；琑6為苯基、對溴苯基、對氯苯基、對聯(lián)苯基、對硝基苯基、對苯甲酰氨基苯基、2-萘基、-CpH2p-W-R7，這里W為-CH＝CH-、-CH＝CR7-或-C≡C-，R7為氫、碳原子數(shù)為1～30的直鏈或支鏈烷基或碳原子數(shù)為1～30的芳烷基，p為1～5的整數(shù)、或10)-CH(CH2OR8)2，這里的R8為碳原子數(shù)為1～30的烷基或?；?、(B)-CH2OH、(C)-C(＝O)N(R9)2，這里R9表示氫、碳原子數(shù)為1～12的直鏈烷基、碳原子數(shù)為3～12的支鏈烷基、碳原子數(shù)為3～12的環(huán)烷基、碳原子數(shù)為4～13的環(huán)烷基亞烷基、苯基、取代苯基(這里的取代基與上述(A)5)的定義相同)、碳原子數(shù)為7～12的芳烷基或-SO2R10。R10表示碳原子數(shù)為1～10的烷基、碳原子數(shù)為3～12的環(huán)烷基、苯基、取代苯基(這里的取代基與上述(A)5)的定義相同)、碳原子數(shù)為7～12的芳烷基。兩個R9可以相同也可以不同，但當(dāng)一個R9表示-SO2R10時，另一個R9不為-SO2R10，或(D)-CH2OTHP(THP為四氫吡喃基)、A為-(CH2)m-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-O-CH2--CH＝CH-、-O-CH2-或7)-C≡C-，在此，m表示1至3的整數(shù)，Y為氫、碳原子數(shù)為1～4的烷基、氯、溴、氟、甲酰基、甲氧基或硝基、B為-X-C(R11)(R12)OR23，這里R11為氫或碳原子數(shù)為1～4的烷基，R13為氫、碳原子數(shù)為1～14的?；?、碳原子數(shù)為6～15的芳?；?、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1-乙氧基乙基或叔丁基，X為-CH2-CH2--CH＝CH-或-C≡C-R12為碳原子數(shù)為1～12的直鏈烷基、碳原子數(shù)為3～14的支鏈烷基、-Z-Ar2，這里Z與上述定義相同，Ar2為苯基、α-萘基、β-萘基或至少一個氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基。
-CtH2tOR14，在此CtH2t與上述定義相同，R14為碳原子數(shù)為1～6的直鏈烷基、碳原子數(shù)為3～6的支鏈烷基、苯基、至少一個氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或被1～4個碳原子數(shù)為1～4的烷基取代的環(huán)戊基或環(huán)己基，-Z-R3，在此R3與上述定義相同，-CtH2t-CH＝(R15)R16，CtH2t與上述定義相同，R15和R16相互獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基或丁基，或6)-CuH2u-C≡C-R17，這里u為1～7的整數(shù)，CuH2u表示直鏈或支鏈亞烷基，R17表示碳原子數(shù)為1～6的直鏈烷基，E表示氫或OR18，在此R18表示碳原子數(shù)為1～12的?；?、碳原子數(shù)為7～15的芳?；騌2(R2與上述定義相同)，通式表示d體、l體或dl體。
另外，本發(fā)明提供一種腎病的治療或預(yù)防藥，其包括上述本發(fā)明的增強(qiáng)劑及腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑作為有效成分。本發(fā)明還提供用于同時或錯開時間施用上述本發(fā)明的增強(qiáng)劑以及腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的用于治療或預(yù)防腎病的試劑盒，其中分別含有上述增強(qiáng)劑、和包含腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑作為有效成分的藥物。本發(fā)明還提供腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的腎病治療及預(yù)防效果的增強(qiáng)方法，其包括給施用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的腎病患者施用上述本發(fā)明的增強(qiáng)劑。本發(fā)明還提供腎病的治療或預(yù)防方法，其包括給腎病患者施用上述腎病的治療或預(yù)防劑、或腎病的治療或預(yù)防用試劑盒中含有的藥物。本發(fā)明還提供上述通式(I)所表示的前列腺素I衍生物在制備增強(qiáng)腎素-血管緊張素抑制劑的腎病治療或預(yù)防效果的藥物中的用途。
基于本發(fā)明，腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑所具有的優(yōu)異的腎病惡化抑制效果可被增強(qiáng)。因此，除了可彼此減少達(dá)到一定效果所必需的給藥量外，還可降低彼此的副作用，提高與用藥相關(guān)的順應(yīng)性。而且，以往的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的療效不充分，本發(fā)明可安全且有效的治療腎病。


圖1為本發(fā)明的實(shí)施例及比較例的組合物對腎炎誘發(fā)大鼠模型的藥理學(xué)效果圖。
圖2為本發(fā)明的實(shí)施例及比較例的組合物對腎炎誘發(fā)大鼠模型的藥學(xué)理效果圖。
具體實(shí)施例方式
作為有效成分包含在本發(fā)明增強(qiáng)劑中的前列腺素I衍生物如上述通式(I)所示。
在上述通式(I)所示的化合物中，優(yōu)選以下化合物R1為COOR2，在此，R2為氫或藥理學(xué)上可接受的陽離子。
A為1)-(CH2)m-2)-CH2-CH＝CH-在此，m表示1至3的整數(shù)，Y為氫，B為-X-C(R11)(R12)OR13，在此，R11、R13為氫，X為1)-CH＝CH-2)-C≡C-，R12為1)-Z-Ar2在此Z為價鍵或CtH2t表示的直鏈或支鏈亞烷基、t表示1至6的整數(shù)，Ar2表示苯基、α-萘基、β-萘基以及至少一個氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基，或2)-Z-R3在此Z與上述定義相同，R3表示碳原子數(shù)為3～12的環(huán)烷基，或3)-CuH2u-C≡C-R17在此u為1～7的整數(shù)，CuH2u表示直鏈或支鏈亞烷基，R17表示碳原子數(shù)為1～6的直鏈烷基，通式表示其d體、l體或d1體。
作為更優(yōu)選的化合物，可列舉上述通式(I)所表示的化合物中R1為COOR2，R2為氫或藥理學(xué)上可接受的陽離子，A為-(CH2)m-，在此m表示1至3的整數(shù)，
Y為氫，B為-X-C(R11)(R12)OR13，R11與R13為氫，X為-CH＝CH-，R12為-CuH2u-C≡C-R17，在此u為1～7的整數(shù)，CuH2u表示直鏈或支鏈亞烷基，R17表示碳原子數(shù)為1～6的直鏈烷基，E為氫或-OR18，在此R18表示R2(在此R2與上述定義相同)，通式表示其d體、l體或d1體。
特別是可列舉下式所表示的貝雷普羅(ベラプロスト)或其鹽或酯類化合物，但不限于此。
本發(fā)明中，通式(I)所表示的化合物或其鹽，特別是貝雷普羅鈉，除具有長期穩(wěn)定性外，口服給藥的生物利用度也高。因此腎病患者，特別是慢性腎病患者，因需要長期施用，可特別優(yōu)選使用。
上述通式(I)所表示的4，8-內(nèi)-間-亞苯基前列腺素I2衍生物為公知的化合物，可利用例如特公平1-53672號公報所記載的方法制備。
上述通式(I)所表示的4，8-內(nèi)-間-亞苯基前列腺素I2衍生物可單獨(dú)使用，也可2種或2種以上組合使用。
另外，作為前列腺素I衍生物，也可使用以下化合物伊洛前列素(iroprost)、依前列醇(epoprostenol sodium)、carbacycin、西卡前列素(cicaprost)、依他前列素(eptaprost)、阿前列素(ataprost)、西前列烯(ciprostene)、他前列烯(taprostene)、克林前列素(clinprost)、尼來前列素(nileprost)、那前列烯(naxaprostene)、treprostinil、匹米前列素(pimilprost)、CS-570(明天的新藥2003年4月24日)、TY-11223(明天的新藥2003年4月24日)、TTC909(明天的新藥2003年4月24日)、OP-2507(明天的新藥2003年4月24日)。
另外，也可使用以下前列腺素I衍生物。KP-10614、CH-5084、SC-43350、RS-93427、U-68215、RO-23-6416、CH-169、TEI-9063、AFP-07、サイロプロスト、CS-570、M-19791、Hoe892、R-59274、CG-4203。
也可使用(16S)-15-脫氧-16-羥基-16-甲基-9(O)-亞甲基(methano)-Δ6(9α)-前列腺素I1、9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1甲酯、17(S)，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1甲酯、特開平8-245498號公報所記載的15R-イソカルバサイクリン衍生物、特愿平9-160320號中記載的15R-16-間-甲苯基-17，18，19，20-テトラノルイソカルバサイクリン或其甲酯。
另外，也可使用報道具有與前列腺素I2同樣作用如血小板作用或血管擴(kuò)張作用的化合物沙米索格雷(samixogrel明天的新藥2003年4月24日)、BMY-42239(明天的新藥2003年4月24日)、BMY-45778(明天的新藥2003年4月24日)、ONO-1301(明天的新藥2003年4月24日)以及EP0542203、EP0548959、EP0578847、EP0558062、EP0581187、WO9813356、特開2000-191523、WO02/088084、特許第3245864號中所記載的化合物。
本發(fā)明中作為對象腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑可列舉ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、胃促胰酶抑制藥及腎素抑制藥，特別優(yōu)選ACE抑制劑及血管緊張素II受體拮抗劑。
特別優(yōu)選在臨床上被廣泛使用，顯示了用于腎病的安全性及有效性的藥物。
作為可用于本發(fā)明的ACE抑制劑的具體例，有以下各種低分子化合物，但不限于此。
可列舉依那普利(enalapril maleate)、阿拉普利(alacepril)、地拉普利(delapril)、雷米普利(ramipril)、卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、貝那普利(benazepril hydrochloride)、賴苯普利(libenzapril)、喹普利拉(quinaprilat)、咪唑普利(imidapril hydrochloride)、佐芬普利(zofenopril calcium)、福辛普利(fosinopril sodium)、西拉普利(cilazapril)、替莫普利(temocaprilhydrochloride)、螺普利(spiraprilhydrochloride)、哌道普利(perindopril erbumine)、莫昔普利(moexipril hydrochloride)、群哚普利(trandolapril)、omapatrilat、西羅普利(ceronapril hydrate)、伊屈普利(idrapril)、mixanpril、莫維普利(moveltipril calcium)、倫唑普利(rentiapril)、烏替普利(utibapril)、synecor、螺普利拉(spiraprilat)、扎普利(zabiciprilhydrochloride)、E-4030(DrugData Report，Vol.22，p510，2000)、セラノプリル、地拉普利、prentyl、ラマプリル、佐芬普利、山帕曲拉(sampatrilat)、噴妥普利(pentopril)、賴苯普利(libenzapril)、培哚普利拉(perindoprilat)、螺普利拉(spiraprilat)、BRL-36378(N-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-2-基)-1-(乙氧基羰基)丁基]-L-丙氨酰基(alanyl)-L-脯氨酸)、精氨酸佐芬普利拉(Zofenoprilat arginine)、法西多曲(Fasidotril)、MDL-100240(4S，7S，12bR)-7-[2(S)-(乙?；蛲榛?acetylsulfanyl))-3-苯丙酰氨基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜-4-羧酸、S-21402(N-[2(S)-(巰甲基)-3-(R)-苯丁基]-L-丙氨酸)，Gemopatrilat、AVE-7688(CAS No473289-62-2(4S，7S，12bR)-7-[2(S)-(乙?；蛲榛?-3-甲基丁酰氨基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜-4-羧酸)。
這其中，優(yōu)選依那普利(enalapril maleate)、阿拉普利(alacepril)、地拉普利(delapril)、雷米普利(ramipril)、卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、貝那普利(benazeprilhydrochloride)、賴苯普利(libenzapril)、烏替普利(utibapril)、synecor、螺普利拉(spiraprilat)、扎普利(zabiciprilhydrochloride)、喹普利拉(quinaprilat)、咪唑普利(imidapril hydrochloride)、佐芬普利(zofenopril calcium)、福辛普列鈉(fosinopril sodium)、西拉普利(cilazapril)、替莫普利(temocaprilhydrochloride)、螺普利(spiraprilhydrochloride)、哌道普利(perindoprilerbumine)、西羅普利(ceronapril hydrate)、莫昔普利(moexipril hydrochloride)、群哚普利(trandolapril)、伊屈普利(idrapril)omapatrilat、噴妥普利(pentopril)、賴苯普利(Libenzapril)、培哚普利拉(perindoprilat)、螺普利拉(spiraprilat)、BRL-36378(N-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-2-基)-1-(乙氧基羰基)丁基]-L-丙氨?；?L-脯氨酸)、山帕曲拉(sampatrilat)、精氨酸佐芬普利拉(Zofenoprilatarginine)、法西多曲(Fasidotril)、MDL-100240(4S，7S，12bR)-7-[2(S)-(乙?；蛲榛?-3-苯丙酰氨基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜-4-羧酸、S-21402(N-[2(S)-(巰甲基)-3-(R)-苯丁基]-L-丙氨酸)、Gemopatrilat、AVE-7688((4S，7S，12bR)-7-[2(S)-(乙?；蛲榛?-3-甲基丁酰氨基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜-4-羧酸)。
其中，特別優(yōu)選使用馬來酸依那普利、阿拉普利、地拉普利、雷米普利、卡托普利、賴諾普利、貝那普利、賴苯普利、喹普利拉、咪唑普利、佐芬普利、福辛普利、西拉普利、替莫普利、螺普利、哌道普利、莫昔普利、群哚普利、omapatrilat、西羅普利、烏替普利以及山帕曲拉。
當(dāng)然也可以使用這些化合物的藥理學(xué)上允許的鹽。
這些ACE抑制劑都是公知的，可通過公知的方法制備。
本發(fā)明中，可作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑使用的血管緊張素II受體拮抗劑是指具有競爭性或非競爭性地抑制血管緊張素II與細(xì)胞膜上的血管緊張素II受體特別是其亞型AT1受體的結(jié)合，從而減弱血管緊張素II所誘導(dǎo)的血管收縮作用或血管平滑肌增殖作用，緩和高血壓癥狀的作用的藥物。
本發(fā)明中所使用的具有血管緊張素II受體拮抗作用的化合物可以為肽性，也可以為非肽性，優(yōu)選非肽性的化合物。作為具有血管緊張素II受體拮抗劑作用的化合物，列舉下列化合物，但不僅限于此。例如氯沙坦(losartan)、依普沙坦(eprosartan)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、EXP-3174(Drug DataReport，Vol.14，p396，1992)、佐拉沙坦(zolasartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、依利沙坦(elisartan potassium)、利匹沙坦(ripisartan)、(milfasartan)、福拉沙坦(forasartan)、恩布沙坦(embusartan)、BMS-184698(Drug Data Report，Vol.16，p449，1994)、3-(2’-(四唑-5-基)-1，1’-ビフエン-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、BAY106734(Drug DataReport，Vol.18，p518，1996)、BIBR363(Drug Data Report，Vol.18，p139，1996)、CL329167(2-丁基-6-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-3-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]喹唑啉-4(3H)-酮Drug DataReport，Vol.16，p728，1994)、E4177(3-(2’-羧基聯(lián)苯-4-基甲基)-2-環(huán)丙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶或4’-(2-環(huán)丙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基)聯(lián)苯基-2-羧酸Drug Data Report，Vol.14，p981，1992)、EMD73495、HN65021(Drug Data Report，Vol.16，p914，1994)、HR720(Drug Data Report，Vol.17，p147，1995)、HOE720、LRB081(Drug Data Report，Vol.16，p1002，1994)、SC52458(Drug Data Report，Vol.15，p632，1993)、SL910102、UP2696(Drug Data Report，Vol.16，p1004，1994)、YM358(2，7-二乙基-5-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-5H-吡唑并[1，5-b][1，2，4]三唑鉀鹽-水鹽Drug Data Report，Vol.15，p533，1993)、EMD66397、ME3221(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲氧基]吡啶Drug Data Report，Vol.16，p636，1994)、TAK536(2-乙氧基-1-[2’-(5-氧代-2，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基甲基]苯并咪唑-7-羧酸Drug Data Report，Vol.17，p435，1995)、CGP42112A(Drug Data Report，Vol.12，p794，1990)、CGP49870、CP148130、E4188、EMD66684、EXP9954、FR1153332、GA0050、KT3579(Drug Data Report，Vol.15，p631，1993)、LF70156、LRB057(Drug Data Report，Vol.15，p922，1993)、LY266099、LY301875(Drug Data Report，Vol.16，p538，1994)、PD123177(Drug Data Report，Vol.13，p123，1994)、PD126055(Drug DataReport，Vol.16，p543，1994)、SC51757(Drug Data Report Vol.16，p453，1994)、SC54629(Drug Data Report，Vol.16，p542，1994)、U96849、UK77778、WAY126227(Drug Data Report，Vol.15，p1024，1993)、WK1260(Drug Data Report，Vol.15，p635，1993)、WK1492、YH1498以及YM31472(Drug Data Report，Vol.15，p1024，1993)、還有泊來沙坦(pomisartan)、奧美沙坦水合物(olmesartanhydrate)、KRH-594(2-[[5-乙基-3-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-イリデン]氨基羰基]-1-環(huán)戊羧酸二鉀鹽)、UR-7247(3-異丙基-1-丙基-5-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吡唑-4-羧酸)、EXP-3174(2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸)、L-159282(N-[4’-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基-)聯(lián)苯基-2-磺?；鵠苯甲酰胺)、CL-329167、DuP-532(4-五氟乙基-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸)、ICI-D8731(2-乙基-4-[2’[(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲氧基]喹啉鹽酸鹽)、ICI-D6888(2-乙基-4-[2’-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲氧基]-5，6，7，8-四氫喹啉鹽酸鹽)、CI-996(2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-4-[2-(三氟乙?；?吡咯-1-基]咪唑-5-羧酸)，有時也可使用這些化合物的代謝活性物質(zhì)(坎地沙坦等)。當(dāng)然也可使用這些化合物的藥理學(xué)允許的鹽。
這其中優(yōu)選氯沙坦(losartan)、依普沙坦(eprosartan)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、EXP-3174、佐拉沙坦(zolasartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、依利沙坦鉀(elisartanpotassium)、利匹沙坦(ripisartan)、(milfasartan)、福拉沙坦(forasartan)、恩布沙坦(embusartan)、CL329167、E4177、ME3221、TAK536、泊來沙坦(pomisartan)、奧美沙坦水合物(olmesartanhydrate)、KRH-594、UR-7247、EXP-3174、L-159282、GL-329167、DuP-532、ICI-D8731、ICI-D6888、CI-996，以及有時也優(yōu)選這些化合物的代謝活性物質(zhì)(坎地沙坦等)。當(dāng)然也可使用這些化合物的藥理學(xué)允許的鹽。
特別優(yōu)選使用氯沙坦(losartan)、依普沙坦(eprosartan)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、佐拉沙坦(zolasartan)、(milfasartan)、福拉沙坦(forasartan)，有時也特別優(yōu)選這些化合物的代謝活性物質(zhì)(坎地沙坦等)以及這些化合物的藥理學(xué)允許的鹽。
非肽型血管緊張素II受體拮抗劑根據(jù)其結(jié)構(gòu)可分為兩大類聯(lián)苯四唑類和非聯(lián)苯四唑類。前者包括氯沙坦、坎地沙坦酯、纈沙坦。后者則包括依普沙坦、佐拉沙坦、替米沙坦。在本發(fā)明中，如實(shí)施例所示，兩類藥物均適用。
這些血管緊張素II受體拮抗劑都為公知的，可利用公知的方法制備。
另外，作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，列舉胃促胰酶抑制藥。胃促胰酶是絲氨酸蛋白酶的一種，因它與ACE一起具有將血管緊張素I轉(zhuǎn)化為具有升壓作用的血管緊張素II的作用，報道胃促胰酶的選擇性抑制藥有可能作為降壓劑。作為低分子的胃促胰酶抑制劑，可列舉3-(2-萘羰基-5-[2-[5-[[(1-苯基-1，2，3，4-四唑基)-5-硫]甲基]]呋喃次甲基(フリルメチリデン)]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮、3-(4-氯苯磺酰基)-1-(4-氯苯基)咪唑烷-2，4-二酮、3-(3-烯丙氧羰甲基苯磺?；?-1-苯基-咪唑烷-2，4-二酮、7-[6-(6-生物素基氨基己?；?氨基己?；鵠氨基-4-氯-3-(2-苯乙氧基)異香豆素等，這些藥物公開在特開2000-95770、WO98/09949、WO93-25547、USP5306824、WO96-4248中。
作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，優(yōu)選使用具有腎素抑制活性的化合物。腎素是由腎臟的鄰腎小球細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)分解酶，在腎素-血管緊張素系統(tǒng)中將血管緊張肽原轉(zhuǎn)化為血管緊張素I。在體內(nèi)血管緊張素I被轉(zhuǎn)化為強(qiáng)升壓物質(zhì)血管緊張素II，因此腎素抑制物質(zhì)可用于高血壓的治療。因此具有腎素抑制活性的低分子化合物有做降壓劑的可能性。作為有腎素抑制活性的低分子化合物的具體例子，可列舉阿利克侖(aliskiren)、雷米克林(remikiren)、以及(2S，3R，4S)-2-((2R)-2-(1-(4-嗎啉基羰基)甲基-N-(1-萘甲基)氨基)羰甲基-4-甲基戊硫基(メチルペンチオニル))氨基-1-環(huán)己基-3，4-二羥基-6-甲基庚烷等特開平5-32602中記載的化合物。
上述腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑可單獨(dú)使用也可兩種以上組合使用。當(dāng)然也可將上述屬于不同類別的2種或2種以上腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑組合使用。
特別是近年來，有ACE抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑同時使時可進(jìn)一步抑制腎病惡化的報道(WO/97/02032)，通過將本發(fā)明的前列腺素I衍生物、與ACE抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑兩者并用，可更加確切地抑制腎病的惡化。
相反，對于已經(jīng)在施用前列腺素I衍生物的腎病患者，施用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑也非常有效。
作為通過本發(fā)明可預(yù)防或治療的腎病，以糖尿病性腎病為首、急性腎小球腎炎以及慢性腎小球腎炎、腎病綜合癥、狼瘡腎炎、間質(zhì)性腎炎、急性腎小管間質(zhì)性腎炎、慢性腎小管間質(zhì)性腎炎、急性腎衰竭以及慢性腎衰竭。另外，對分類為慢性腎小球腎炎的微小腎小球變化性腎炎、局灶性/節(jié)段性腎小球腎炎(巢狀/分節(jié)狀糸球體腎炎)、彌漫性腎小球腎炎、系膜增生性腎小球腎炎、彌漫性毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎炎、新月體性腎炎、彌漫性硬化性腎小球腎炎、IgA腎炎也有效。
另外對于腎素-血管緊張素抑制劑的效果不充分的糖尿病性腎病的顯性期、或血清肌酸酐上升的保存期腎衰竭(保存期腎不全)這類更加惡化的腎病開始給藥后也表現(xiàn)出腎功能降低抑制作用。
以腎過濾功能的最重要指標(biāo)GFR(glomerular filtration rate腎小球?yàn)V過率)為指標(biāo)時最能明確的掌握本發(fā)明的效果。GFR可通過測定肌酸酐或菊粉(イヌリン)的清除率評價。另外，為簡便，也可通過換算式由血中的肌酸酐值推定。
另外，因血中肌酸酐值或BUN(血中尿素氮)的上升與腎的低分子過濾功能的下降相伴隨，可通過血中肌酸酐值或BUN值明確的掌握本發(fā)明的腎病抑制效果。特別是血中肌酸酐值的倒數(shù)隨著時間變化大體上呈直線下降，臨床上通過這一趨勢推定腎功能的下降速度，例如也可用于活性炭制劑在腎衰竭期的藥效評價。(Biomater ArtifCellsImmobilization Biotechnol.1991；19(1)147-66、Am J Kidney Dis.2003 Mar；41(3 Suppl 1)S35-7.)這些通過肌酸酐值的評價方法適于腎病發(fā)展至肌酸酐上升的階段，即腎衰竭特別是保存期腎衰竭的評價。
對于血中肌酸酐值或BUN未上升的更早期的腎病患者的藥效評價，可用被廣泛使用的尿中的蛋白量，特別是對于糖尿病性腎病的評價，也可通過可更早期掌握病情的尿中微量白蛋白判斷本發(fā)明的效果。
本發(fā)明中作為腎素-血管緊張素抑制劑的用量，優(yōu)選設(shè)定對于不同的患者可得到降壓效果的用量。另一方面，作為前列腺素I衍生物的用量，優(yōu)選使用副作用允許范圍的近可能高的用量。如本發(fā)明所示，兩者并用時，前列腺素I衍生物與腎素-血管緊張素抑制劑兩者顯示了協(xié)同地抑制腎病惡化的效果，因此可以期待以更低用量抑制腎病惡化。
特別是本發(fā)明中前列腺素I衍生物的用量加大時，除有臉面潮紅、發(fā)熱、頭重感、悸動等與血管擴(kuò)張相伴隨的副作用外，還發(fā)現(xiàn)嘔吐、腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀、下頜疼痛等副作用，其高用量的使用被限制時，通過本發(fā)明的效果可減少前列腺素I衍生物的用量。
作為腎素-血管緊張素抑制劑的用量，優(yōu)選顯示血壓下降作用的用量，即使是更低的用量，通過本發(fā)明的相協(xié)同效果，也可設(shè)定更低的用量。
因此，可以期待減輕ACE抑制劑的副作用，即，以干咳為首、過度的血壓下降、眩暈或起立眩暈、高鈣血癥、血管浮腫、臉面或咽喉腫、肝損傷等副作用。另外，對于腎衰竭患者在服藥初始時可見的腎機(jī)能暫時惡化、特別是高鈣血癥的減輕也有效。另外對于作為血管緊張素II受體拮抗劑的副作用而被知曉的、過度的血壓降低引起的起立眩暈、高鈣血癥、血管浮腫、臉面或咽喉腫、肝損傷、腎機(jī)能的暫時惡化的減輕也有效。
本發(fā)明中，作為腎素-血管緊張素抑制劑的用量，成人(體重50kg)口服時，含有效成分的化合物，通常優(yōu)選以1次量(組合物1個單位)為0.01～1000mg，優(yōu)選0.1～100mg的用量每日給藥1～3次其前藥或其鹽。
作為前列腺素I衍生物特別是4，8-內(nèi)-間-亞苯基前列腺素I2的用藥量，通常1次量(組合物1個單位)對于成人為0.01～5000μg左右，優(yōu)選0.1～500μg，優(yōu)選以該用量每日給與1～3次左右。特別是貝雷普羅鈉，人腎衰竭患者的每日用量為0.02～500μg，1日給藥2至4次是適宜的。
作為本發(fā)明的前列腺素I衍生物的制劑，可添加賦形劑，例如淀粉類、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、碳酸鈣、硫酸鈣等，粘合劑，例如淀粉類、糊精、阿拉伯膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等，崩解劑，例如淀粉類、聚乙烯吡咯烷酮、結(jié)晶纖維素等，潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石粉等，著色劑、香料等制成。
本發(fā)明中前列腺素I衍生物和血管緊張素抑制劑可以作為不同的制劑同時、分別或錯開時間施用。為了提高便利性，也可使用含這兩種制劑的試劑盒、或兩種制劑和單劑組合的試劑盒制劑。特別是因前列腺素I衍生物制劑和血管緊張素抑制劑制劑的用法常常不同，施用方法繁雜，可特別優(yōu)選這種試劑盒制品。另外，也可以包含這些藥物各自的顆粒的膠囊劑形式給藥。
當(dāng)然也可根據(jù)各藥物的特性，分別采取緩釋、延遲釋放等控制其釋放的方法。特別是將前列腺素I衍生物做成緩釋制劑，因可更安全地提高前列腺素I衍生物的用量而得到好的結(jié)果。
作為本發(fā)明的給藥形式，可使用各種劑型，具體地，口服時，可列舉片劑、散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、片劑、液體制劑、糖漿劑、膠囊劑、丸劑、噴霧劑等以往被使用的劑型，優(yōu)選片劑、散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、片劑、液體制劑、糖漿劑、膠囊劑。
本發(fā)明制劑也可以滅菌溶液等形式經(jīng)非口服途徑給藥，另外也可使用其他溶質(zhì)，例如足以使溶液等張的氯化鈉或葡萄糖等。本發(fā)明的治療或預(yù)防藥除有上述口服制劑外，也可以應(yīng)用各種注射劑、栓劑等各種非口服制劑等廣泛的給藥途徑?？诜c非口服制劑可按照醫(yī)療領(lǐng)域廣泛采取的常法來使用。
本發(fā)明的藥物不僅適用于人，也可以適用于作為寵物飼養(yǎng)的以哺乳類為首的各種動物。
以下通過實(shí)施例具體說明本發(fā)明。
實(shí)施例1給來源于日本チヤ—ルズリバ—的9周齡WKY大鼠施用兔抗大鼠腎小球基底膜抗血清(NTS，稀釋10倍，3ml/kg)，誘發(fā)腎小球腎炎。2周后進(jìn)行采尿、采血，根據(jù)尿蛋白量、血清肌酸酐值將試驗(yàn)動物分成6組，開始給藥。這時血清肌酸酐值已經(jīng)上升，判斷已可分類為腎衰竭期。根據(jù)血清肌酸酐值評價腎機(jī)能。
1)對照組只給與溶劑，n＝62)BPS100組(比較例)貝雷普羅鈉100μg/kg(BID本用量每日給與2次)，n＝63)BPS300組(比較例)貝雷普羅鈉300μg/kg(BID)，n＝64)坎地沙坦10組(比較例)坎地沙坦酯10mg/kg(OAD本用量每日給與1次)，n＝65)坎地沙坦30組(比較例)坎地沙坦酯30mg/kg(OAD)，n＝66)BPS100+坎地沙坦10組(本發(fā)明)貝雷普羅鈉100μg/kg(BID)+坎地沙坦酯10mg/kg(OAD)，n＝7給藥后每隔一周進(jìn)行采血測定血清肌酸酐值。結(jié)果如圖1所示。
如圖1所示BPS100組、坎地沙坦10組的腎炎惡化抑制效果與對照組相比幾乎沒有差別。另一方面，將兩藥配合使用的BPS100+坎地沙坦10組在給藥后的血清肌酸酐上升大體上完全被抑制。而即使將兩藥的用量增加(坎地沙坦30組、以及BPS300組)，它們的腎病惡化抑制效果與BPS100+坎地沙坦10組相比也弱。
這樣，通過將單劑使用時完全不抑制腎病惡化的低用量的BPS與坎地沙坦酯配合，與這兩種單劑高劑量使用時相比更好地改善了腎衰竭惡化抑制作用。該結(jié)果顯示了2種藥物的配合劑對于本疾病的優(yōu)異療效。
此時，尿中的PGF1α的產(chǎn)生并未因坎地沙坦的給藥而變化，因此確認(rèn)本現(xiàn)象中沒有內(nèi)源性前列腺素I2的產(chǎn)生增加起作用的可能性。另外測定了血漿中的纖維蛋白原濃度，各組之間無顯著性差異。
實(shí)施例2給9周齡WKY大鼠施用兔抗大鼠腎小球基底膜抗血清，誘發(fā)腎炎。施用抗血清2周后將試驗(yàn)動物分成以下4組，開始給藥。
1)對照組0.5％CMC(OAD)+蒸餾水(BID)，n＝62)替米沙坦組(比較例)替米沙坦40mg/kg(OAD)+蒸餾水(BID)，n＝53)BPS組(比較例)0.5％CMC(OAD)+貝雷普羅鈉100μg/kg(BID)，n＝5
4)替米沙坦+BPS組(本發(fā)明)替米沙坦40mg/kg(OAD)+貝雷普羅鈉100μg/kg(BID)，n＝6。
如表1所示BPS組的腎衰竭惡化抑制效果與對照組相比幾乎沒有差別。替米沙坦組與替米沙坦+BPS組均可抑制腎衰竭惡化，替米沙坦+BPS組的抑制作用較強(qiáng)。給藥結(jié)束一周后再次測定血清肌酸酐值，發(fā)現(xiàn)與替米沙坦組的腎衰竭惡化了相比，替米沙坦+BPS組的血清肌酸酐值大體上被抑制至正常動物程度。如此，并用組在給藥結(jié)束后血清肌酸酐值不上升反而下降，說明了并用有極高的療效。
表1

平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差實(shí)施例3給9周齡WKY大鼠施用兔抗大鼠腎小球基底膜抗血清，誘發(fā)腎炎。施用抗血清2周后將試驗(yàn)動物分成以下4組，開始給藥。
1)對照組0.5％CMC(BID)+蒸餾水(BID)，n＝62)氯沙坦組(比較例)氯沙坦30mg/kg(BID)+蒸餾水(BID)，n＝53)BPS組(比較例)0.5％CMC(BID)+貝雷普羅鈉100μg/kg(BID)，n＝64)氯沙坦+BPS組(本發(fā)明)氯沙坦30mg/kg(BID)+貝雷普羅鈉100μg/kg(BID)，n＝5腎炎誘發(fā)6周后測定血清肌酸酐值，評價腎衰竭的惡化程度。如表2所示，該用量的氯沙坦組、BPS組對于腎衰竭的惡化抑制效果與對照組相比無差異。另一方面，將兩藥配合使用的氯沙坦+BPS組與對照組相比顯著腎衰竭的惡化(p＜0.05)。這樣，通過將單種藥物使用無效的量的BPS與ARB的氯沙坦并用，得到了顯著的腎衰竭惡化抑制效果。
表2

平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差*p＜0.05與對照組比較(t檢驗(yàn))實(shí)施例4給9周齡WKY大鼠施用兔抗大鼠腎小球基底膜抗血清，誘發(fā)腎炎。施用抗血清2周后將試驗(yàn)動物分成以下4組，開始給藥。
1)對照組0.5％CMC(OAD)+蒸餾水(BID)，n＝62)依那普利組(比較例)馬來酸依那普利10mg/kg(OAD)+蒸餾水(BID)，n＝53)BPS組(比較例)0.5％CMC(OAD)+貝雷普羅鈉100μg/kg(BID)，n＝64)依那普利+BPS組(本發(fā)明)馬來酸依那普利10mg/kg(OAD)+貝雷普羅鈉100μg/kg(BID)，n＝6開始給藥后每隔1周進(jìn)行采血，測定血清肌酸酐值。以開始給藥至給藥5周的血清肌酸酐值的倒數(shù)為縱軸，時間為橫軸作圖，以漸近線的斜率作為每個個體腎衰竭的惡化速度。結(jié)果如表3所示。
如表3所示，該用量的依那普利組、BPS組對于腎衰竭的惡化抑制效果與對照組相比無差異。另一方面，將兩藥配合使用的依那普利+BPS組與對照組相比顯著抑制腎衰竭的惡化(p＜0.05)。這樣，通過將單種藥物使用無效的量的BPS與ACE抑制劑的依那普利并用，得到了顯著的腎衰竭惡化抑制效果。
表3

平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差*p＜0.05與對照組比較(t檢驗(yàn))實(shí)施例5給9周齡WKY大鼠施用兔抗大鼠腎小球基底膜抗血清，誘發(fā)腎炎。投與抗血清2周后將試驗(yàn)動物分成以下4組，開始給藥。
1)對照組0.5％CMC(OAD)+蒸餾水(BID)，n＝62)賴諾普利組(比較例)賴諾普利10mg/kg(OAD)+蒸餾水(BID)，n＝53)BPS組(比較例)0.5％CMC(OAD)+貝雷普羅鈉100μg/kg(BID)，n＝54)賴諾普利+BPS組(本發(fā)明)賴諾普利10mg/kg(OAD)+貝雷普羅鈉100μg/kg(BID)，n＝6開始給藥后每隔1周進(jìn)行采血，測定血清肌酸酐值。以開始給藥至給藥5周的血清肌酸酐值的倒數(shù)為縱軸，時間為橫軸作圖，以漸近線的斜率作為每個個體腎衰竭的惡化速度。結(jié)果如表4所示。
如表4所示，賴諾普利組、BPS組對于腎衰竭的惡化抑制效果與對照組相比幾乎無差異。另一方面，將兩藥配合使用的賴諾普利+BPS組與對照組相比顯著抑制腎衰竭的惡化(p＜0.05)。
表4

平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差*p＜0.05與對照組比較(Wilcoxon檢驗(yàn))實(shí)施例6給9周齡WKY大鼠施用兔抗大鼠腎小球基底膜抗血清，誘發(fā)腎炎。給與抗血清2周后將試驗(yàn)動物分成以下4組，開始給藥。
1)對照組0.5％CMC(OAD)+蒸餾水(BID)，n＝62)哌道普利組(比較例)哌道普利10mg/kg(OAD)+蒸餾水(BID)，n＝63)BPS組(比較例)0.5％CMC(OAD)+貝雷普羅鈉100μg/kg(BID)，n＝64)哌道普利+BPS組(本發(fā)明)哌道普利10mg/kg(OAD)+貝雷普羅鈉100μg/kg(BID)，n＝6開始給藥后每隔1周進(jìn)行采血，測定血清肌酸酐值。以開始給藥至給藥6周的血清肌酸酐值的倒數(shù)為縱軸，時間為橫軸作圖，以漸近線的斜率作為每個個體腎衰竭的惡化速度。結(jié)果如表5所示。
如表5所示，哌道普利組、BPS組對于腎衰竭的惡化抑制效果與對照組相比無抑制傾向。另一方面，將兩藥配合使用的哌道普利+BPS組對于腎衰竭的惡化抑制效果與對照組相比有強(qiáng)的抑制傾向。
表5

實(shí)施例7給9周齡WKY大鼠施用兔抗大鼠腎小球基底膜抗血清，誘發(fā)腎炎。投與抗血清2周后將試驗(yàn)動物分成以下4組，開始給藥。
1)對照組0.5％CMC(OAD)+蒸餾水(BID)，n＝112)坎地沙坦組(比較例)坎地沙坦酯10mg/kg(OAD)+蒸餾水(BID)，n＝113)BPS組(比較例)0.5％CMC(OAD)+貝雷普羅鈉100μg/kg(BID)，n＝114)坎地沙坦+BPS組(本發(fā)明)坎地沙坦酯10mg/kg(OAD)+貝雷普羅鈉100μg/kg(BID)，n＝12如圖2所示，本給藥量的坎地沙坦組、BPS組的死亡率與對照組相比無差異。另一方面，將兩藥配合使用的坎地沙坦+BPS組的存活率與對照組相比有顯著改善(p＜0.05)。這樣，通過將單種藥物使用無效的量的ARB的坎地沙坦與BPS并用，對腎衰竭的死亡有顯著的改善效果。
權(quán)利要求
1.腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的腎病治療或預(yù)防效果增強(qiáng)劑，其含有通式(I)表示的前列腺素I衍生物作為有效成分，通式(I) [式中，R1表示(A)COOR2，這里R2為氫或藥理學(xué)上可接受的陽離子、2)碳原子數(shù)為1～12的直鏈烷基或碳原子數(shù)為3～14的支鏈烷基Z-R3，這里的Z為價鍵、或CtH2t表示的直鏈或支鏈亞烷基，t表示1～6的整數(shù)，R3為碳原子數(shù)為3～12的環(huán)烷基或被1～3個R4取代的碳原子數(shù)為3～12的取代環(huán)烷基，R4為氫或碳原子數(shù)為1～5的烷基、-(CH2CH2O)nCH3，這里n為1～5的整數(shù)，-Z-Ar1，這里Z與上述定義相同，Ar1為苯基、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基或取代苯基(這里的取代基為至少一個氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、苯氧基、對乙酰氨基苯甲酰氨基、-CH＝N-NH-C-(＝O)-NH2、-NH-C(＝O)-Ph、-NH-C(＝O)-CH3或-NH-C(＝O)-NH2)、-CtH2tCOOR4，這里的CtH2t、R4與上述定義相同，-CtH2tN(R4)2，這里的CtH2t、R4與上述定義相同，-CH(R5)-C-(＝O)-R6，在此R5為氫或苯甲?；?，R6為苯基、對溴苯基、對氯苯基、對聯(lián)苯基、對硝基苯基、對苯甲酰氨基苯基、2-萘基、-CpH2p-W-R7，這里W為-CH＝CH-、-CH＝CR7-或-C≡C-，R7為氫、碳原子數(shù)為1～30的直鏈或支鏈烷基或碳原子數(shù)為1～30的芳烷基，p為1～5的整數(shù)，或10)-CH(CH2OR8)2，這里的R8為碳原子數(shù)為1～30的烷基或?；?B)-CH2OH、(C)-C(＝O)N(R9)2，這里R9表示氫、碳原子數(shù)為1～12的直鏈烷基、碳原子數(shù)為3～12的支鏈烷基、碳原子數(shù)為3～12的環(huán)烷基、碳原子數(shù)為4～13的環(huán)烷基亞烷基、苯基、取代苯基(這里的取代基與上述(A)5)中的定義相同)、碳原子數(shù)為7～12的芳烷基或-SO2R10，R10表示碳原子數(shù)為1～10的烷基、碳原子數(shù)為3～12的環(huán)烷基、苯基、取代苯基(這里的取代基與上述(A)5)的定義相同)、碳原子數(shù)為7～12的芳烷基，兩個R9可以相同也可以不同，但當(dāng)一個R9表示-SO2R10時，另一個R9不為-SO2R10，或(D)-CH2OTHP(THP為四氫吡喃基)，A為-(CH2)m-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-O-CH2--CH＝CH-、-O-CH2-或7)-C≡C-，在此，m表示1至3的整數(shù)，Y為氫、碳原子數(shù)為1～4的烷基、氯、溴、氟、甲?；?、甲氧基或硝基，B為-X-C(R11)(R12)OR13，這里R11為氫或碳原子數(shù)為1～4的烷基，R13為氫、碳原子數(shù)為1～14的?；⑻荚訑?shù)為6～15的芳?；⑺臍溥拎?、四氫呋喃基、1-乙氧基乙基或叔丁基，X為-CH2-CH2--CH＝CH-、或-C≡C-R12為碳原子數(shù)為1～12的直鏈烷基、碳原子數(shù)為3～14的支鏈烷基、-Z-Ar2，這里Z與上述定義相同，Ar2為苯基、α-萘基、β-萘基或至少一個氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基，-CtH2tOR14，在此CtH2t與上述定義相同，R14為碳原子數(shù)為1～6的直鏈烷基、碳原子數(shù)為3～6的支鏈烷基、苯基、至少一個氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或被1～4個碳原子數(shù)為1～4的烷基取代的環(huán)戊基或環(huán)己基，-Z-R3、在此R3與上述定義相同，-CtH2t-CH＝(R15)R16，CtH2t與上述定義相同，R15和R16相互獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基或丁基，或6)-CuH2u-C≡C-R17，這里u為1～7的整數(shù)，CuH2u表示直鏈或支鏈亞烷基，R17表示碳原子數(shù)為1～6的直鏈烷基，E為氫或-OR18，在此R18表示碳原子數(shù)為1～12的酰基、碳原子數(shù)為7～15的芳?；騌2(在此R2與上述定義相同)，通式表示d體、1體或d1體。
2.權(quán)利要求1中所述的增強(qiáng)劑，上述通式(I)中，R1為COOR2，這里R2為氫或藥理學(xué)上可接受的陽離子、A為1)-(CH2)m-2)-CH2-CH＝CH-在此，m表示1至3的整數(shù)，Y為氫，B為-X-C(R11)(R12)OR13，這里R11、R13為氫、X為1)-CH＝CH-2)-C≡C-R12為1)-Z-Ar2，這里Z為價鍵，或CtH2t表示的直鏈或支鏈亞烷基、t表示1～6的整數(shù)，Ar2表示苯基、α-萘基、β-萘基、或至少一個氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基，或2)-Z-R3、在此Z與上述定義相同，R3表示碳原子數(shù)3～12的環(huán)烷基，或3)-CuH2u-C≡C-R17在此u為1～7的整數(shù)，CuH2u表示直鏈或支鏈亞烷基，R17表示碳原子數(shù)為1～6的直鏈烷基，通式表示d體、1體或d1體。
3.權(quán)利要求1所述的增強(qiáng)劑，上述通式(I)中，R1為COOR2，這里R2為氫或藥理學(xué)上可接受的陽離子、A為-(CH2)m-，在此，m表示1至3的整數(shù)，Y為氫，B為-X-C(R11)(R12)OR13，這里R11、R13為氫，X為-CH＝CH-，R12為-CuH2u-C≡C-R17，在此u為1～7的整數(shù)，CuH2u表示直鏈或支鏈亞烷基，R17表示碳原子數(shù)為1～6的直鏈烷基，E為氫或-OR18，在此R18表示R2(R2與上述定義相同)，通式表示d體、1體或d1體。
4.權(quán)利要求1所述的增強(qiáng)劑，上述前列腺素I衍生物為貝雷普羅或藥理學(xué)允許的鹽或酯。
5.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)記載的增強(qiáng)劑，上述腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制物質(zhì)為ACE抑制劑。
6.權(quán)利要求5記載的增強(qiáng)劑，上述ACE抑制劑選自依那普利、阿拉普利、地拉普利、雷米普利、卡托普利、賴諾普利、貝那普利、賴苯普利、喹普利拉、咪唑普利、佐芬普利、福辛普列鈉、西拉普利、替莫普利、螺普利、哌道普利、莫昔普利、群哚普利、西羅普利、烏替普利、omapatrilat、山帕曲拉以及各化合物的藥理學(xué)上允許的鹽。
7.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)記載的增強(qiáng)劑，上述腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制物質(zhì)為具有血管緊張素II受體拮抗作用的化合物。
8.權(quán)利要求7中記載的增強(qiáng)劑，上述具有血管緊張素II受體拮抗作用的化合物選自氯沙坦、依普沙坦、坎地沙坦酯、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦、奧美沙坦酯、EXP-3174、佐拉沙坦、沙普立沙坦、依利沙坦鉀、利匹沙坦、milfasartan、福拉沙坦、恩布沙坦、フオンサルタン、E4177、YM358、ICI-D8731、TAK536、CL329167、泊來沙坦、坎地沙坦以及各化合物的藥理學(xué)允許的鹽。
9.權(quán)利要求8中記載的增強(qiáng)劑，上述具有血管緊張素II受體拮抗作用的化合物為選自氯沙坦、依普沙坦、坎地沙坦酯、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦、奧美沙坦酯、EXP-3174、佐拉沙坦、沙普立沙坦、恩布沙坦、坎地沙坦以及各化合物的藥理學(xué)上允許的鹽。
10.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)記載的增強(qiáng)劑，腎病為糖尿病性腎病、腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎、急性腎衰竭、慢性腎衰竭。
11.權(quán)利要求9中記載的增強(qiáng)劑，腎病為慢性腎衰竭。
12.權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)記載的增強(qiáng)劑，其增強(qiáng)患腎病時通過施用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑而產(chǎn)生的血清肌酸酐的經(jīng)時上升抑制效果。
13.權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)記載的增強(qiáng)劑，其增強(qiáng)通過施用腎素-血管緊張系統(tǒng)抑制劑產(chǎn)生的血清肌酸酐的倒數(shù)的經(jīng)時下降抑制效果。
14.權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)記載的增強(qiáng)劑，其增強(qiáng)患腎病時通過施用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑產(chǎn)生的腎小球?yàn)V過率的經(jīng)時下降抑制效果。
15.腎病治療或預(yù)防劑，其含有權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)記載的增強(qiáng)劑，和腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑作為有效成分。
16.腎病治療或預(yù)防用試劑盒，其分別含有權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)記載的增強(qiáng)劑，和包含腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑作為有效成分的藥物，用于同時或錯開時間施用上述增強(qiáng)劑與腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑。
17.腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的腎病治療或預(yù)防效果增強(qiáng)方法，包括給施用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的患者施用權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)記載的增強(qiáng)劑。
18.腎病的治療或預(yù)防方法，包括施用權(quán)利要求15或16中記載的腎病治療或預(yù)防劑、或腎病治療或預(yù)防用試劑盒中含有的藥物。
19.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)記載的前列腺素I衍生物在制備腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的腎病治療或預(yù)防效果增強(qiáng)劑中的用途。
20.權(quán)利要求19中記載的用途，上述增強(qiáng)劑為權(quán)利要求5至14中任意一項(xiàng)記載的增強(qiáng)劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了坎地沙坦酯等腎素－血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的腎病治療或預(yù)防效果增強(qiáng)劑。該增強(qiáng)劑含有貝雷普羅鈉等特定的前列腺素I衍生物作為有效成分。
文檔編號C07D403/10GK1784235SQ200480012599
公開日2006年6月7日 申請日期2004年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月9日
發(fā)明者車谷元, 田村光孝 申請人:東麗株式會社