專利名稱：5－溴苯酞的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，涉及一種5-溴苯酞的合成方法。
背景技術(shù)：
5-溴苯酞是合成抗抑郁藥物西酞普蘭的重要中間體，但國(guó)內(nèi)外以5-溴苯酞為目標(biāo)產(chǎn)物的合成文獻(xiàn)報(bào)道很少。浙江工業(yè)大學(xué)碩士學(xué)位論文(2002)——二碘化釤、金屬鐿促進(jìn)的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)在有機(jī)合成中的應(yīng)用及5-溴苯酞的合成研究報(bào)道了以苯酐和碳銨為原料，經(jīng)?；磻?yīng)、發(fā)煙硝酸和發(fā)煙硫酸混酸法硝化反應(yīng)，并經(jīng)還原劑R1、R2還原，以及重氮化及Sandmeyer反應(yīng)制備5-溴苯酞。該方法合成路線長(zhǎng)，且還原反應(yīng)采用金屬還原，成本高，“三廢”大。

發(fā)明內(nèi)容
我們采用以鄰苯二甲酰亞胺為起始原料，經(jīng)硝化、硝基還原、羰基還原、重氮化—溴化反應(yīng)過程制得。
1、硝化 2、硝基還原
3、羰基還原 4、重氮化—溴化 有機(jī)化合物分子中的原子或基團(tuán)被硝基取代的反應(yīng)稱為硝化反應(yīng)，硝化反應(yīng)是常見的有機(jī)反應(yīng)，硝化的方法也很多，但大致可以分為兩大類，即直接硝化法和間接硝化法?？紤]到原料來源及成本因素，工業(yè)上一般采用直接硝化法，即以濃硫酸或發(fā)煙硫酸作溶劑，以發(fā)煙硝酸作硝化劑的混酸硝化法(J、chem、soc、1931，79-82)?？紤]到工藝的操作安全性及“三廢”排放的因素，我們采用以濃硫酸作溶劑，以發(fā)煙硝酸作硝化試劑的混酸硝化法。
影響硝化反應(yīng)的主要因素有溶劑、硝酸的用量、反應(yīng)溫度、加料方式等。根據(jù)硝化反應(yīng)的特點(diǎn)及成本因素，反應(yīng)所用溶劑用濃硫酸比較合適。硝酸與鄰苯二甲酰亞胺的摩爾比范圍是1.1～4.0∶1.0，一般為1.2～3.0∶1.0，最好為1.5～1.8∶1.0。硝化反應(yīng)的反應(yīng)溫度范圍為0～100℃，一般為10～60℃，最好為20～30℃。加料方式可以采用用濃硫酸將鄰苯二甲酰亞胺溶解，再滴加濃硫酸和硝酸混和液的方式，也可以采用滴加鄰苯二甲酰亞胺濃硫酸溶液的方式。
4-硝基鄰苯二甲酰亞胺轉(zhuǎn)化為4-氨基鄰苯二甲酰亞胺的方法有氯化亞錫還原法(Kanazawa Daiguku Yakugakubu Kenkyu Nempo 1957，(7)6-7)，硫氫化鈉還原法(DD239790，1986，10，8)和亞硫酸氫鈉還原法(DD239791，1986，10，8)，但這些還原方法要么存在原料昂貴，要么存在收率低、產(chǎn)品質(zhì)量差、“三廢”排放大等缺點(diǎn)，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的之一在于尋找一條原料成本低、收率高、“三廢”排放少的適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的硝基還原方法。
經(jīng)過仔細(xì)研究，我們發(fā)現(xiàn)采用鐵粉還原和加氫還原都可以高收率、高選擇性地將4-硝基鄰苯二甲酰亞胺轉(zhuǎn)化為4-氨基鄰苯二甲酰亞胺。
鐵粉還原反應(yīng)可在水相中進(jìn)行，鐵粉必須和一種或幾種酸及一種銨鹽配合使用，這些酸包括鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸；這些銨鹽包括氯化銨、硫酸銨、磷酸銨、醋酸銨。反應(yīng)溫度通常0～100℃，一般30～90℃，最好50～80℃。
加氫還原在有機(jī)溶劑及有機(jī)溶劑和水的混和溶劑中進(jìn)行，這些有機(jī)溶劑包括DMF、甲醇、乙醇、甲醇/水；反應(yīng)的催化劑是骨架鎳或鈀/炭；反應(yīng)溫度通常為20～100℃，一般30～80℃，最好40～60℃；反應(yīng)壓力通常0.1～3.0MPa，一般為0.3～2.0MPa，最好為0.4～1.0MPa。
4-氨基鄰苯二甲酰亞胺可以通過選擇性羰基還原轉(zhuǎn)化為4-氨基苯酞，但要選擇合適的還原劑和還原方式，如果選擇的還原劑和還原方式不合適，就會(huì)造成反應(yīng)不完全或過度還原，即分子結(jié)構(gòu)中兩個(gè)羰基都被還原。我們采用鋅粉作還原劑，通過還原開環(huán)、排氨、酸化閉環(huán)、中和析出工藝過程順利實(shí)現(xiàn)了上述轉(zhuǎn)化。
還原開環(huán)過程必須在強(qiáng)堿性水溶液中進(jìn)行，反應(yīng)溫度通常-10～50℃，一般-5～30℃，最好0～10℃，鋅粉與4-氨基鄰苯二甲酰亞胺的摩爾比為1～10∶1，一般為2～8∶1，最好為3～6∶1，反應(yīng)時(shí)間0.5～6小時(shí)，一般1～4小時(shí)，最好2～3小時(shí)。排氨溫度30～100℃，一般40～90℃，最好60～80℃，排氨時(shí)間5～20小時(shí)，一般6～18小時(shí)，最好10～15小時(shí)。酸化閉環(huán)反應(yīng)在強(qiáng)酸性條件下進(jìn)行，反應(yīng)溫度30～120℃，一般50～115℃，最好60～110℃。
5-氨基苯酞通過重氮化—溴化(Sandmeyer反應(yīng))可轉(zhuǎn)化為5-溴苯酞，雖此類反應(yīng)在理論上是研究比較多的反應(yīng)，其中的反應(yīng)機(jī)理也比較清楚，但本步反應(yīng)的具體反應(yīng)條件，未見任何文獻(xiàn)報(bào)道。我們采用5-氨基苯酞用鹽酸、硫酸或氫溴酸溶解，然后滴加亞硝酸鈉水溶液進(jìn)行重氮化，反應(yīng)溫度-5～20℃，一般-5～10℃，最好0～5℃。反應(yīng)物摩爾比范圍為酸∶亞硝酸鈉∶5-氨基苯酞＝1.5～8.0∶1.0～1.1∶1.0，一般2.0～6.0∶1.01～1.08∶1.0，最好3.0～5.0∶1.03～1.06∶1.0。
影響溴化反應(yīng)的主要因素有加料方式、反應(yīng)溫度、催化劑溴化亞銅的質(zhì)量和用量等。加料方式采用在溴化亞銅的氫溴酸溶液中分批加入重氮鹽溶液為好；反應(yīng)溫度范圍0～100℃，一般30～90℃，最好60～80℃；催化劑溴化亞銅以新鮮制備效果為好，用量為5-氨基苯酞摩爾數(shù)的0.2～1.0倍，一般0.3～0.8倍，最好0.4～0.6倍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)例1在500ml四口燒瓶中加入260ml 98％濃硫酸和100g(0.68mol)鄰苯二甲酰亞胺，攪拌溶液，在20～25℃滴加59g(85％，0.80mol)硝酸(溶于54ml 98％濃硫酸)，滴畢在20～25℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)6小時(shí)。將反應(yīng)混和物倒入1000ml碎冰中，室溫過濾，水洗至中性，烘干得白色固體92.7g，收率71.0％，mp198～200℃。
實(shí)例2在500ml四口燒瓶中加入22.4g(0.40mol)鐵粉，lg(0.019mol)氯化銨，2ml36％(0.065mol)濃鹽酸，2ml(0.035mol)冰醋酸，100ml水，加熱到40～50℃，分批加入19.2g(0.1mol)4-硝基鄰苯二甲酰亞胺，劇烈攪拌下，升溫到60～70℃，保溫反應(yīng)5小時(shí)，滴加少量飽和碳酸鈉溶液，使體系的PH值為中性，冷卻過濾得固體物，烘干，物料用100～120mlDMF溶解，加熱至70℃左右，攪拌15分鐘，熱過濾，濾液蒸干，過濾，用乙醇洗滌濾餅，得淡黃色固體12.8g，收率79.0％，mp.293～295℃。
實(shí)例3在1000ml高壓釜中加入400ml DMF，自制骨架鎳，19.2g(0.1mol)4-硝基鄰苯二甲酰亞胺，用氫氣置換三次后，充氫氣至0.6Mpa，攪拌升溫至55℃左右反應(yīng)4小時(shí)。停止反應(yīng)，打開釜蓋，抽出料液，蒸干，過濾，用少量乙醇洗滌濾餅，得淡黃色固體15.4g，收率95.0％，m.p.293～295℃。
實(shí)例4在500ml四口燒瓶中加入100g(1.53mol)鋅粉，100g 30％(0.75mol)液堿，200ml水，冷卻至0℃，攪拌下控溫5℃以下分批加入50g(0.309mol)4-氨基苯酞，1～2小時(shí)加完，再攪拌1小時(shí)，加入150ml水，升溫至75～80℃，保溫反應(yīng)12小時(shí)，冷卻過濾，濾液中加入145g 30％(1.19mol)工業(yè)鹽酸，升溫回流1小時(shí)，冷卻至室溫，滴加液堿調(diào)PH至7～8，過濾，水洗，烘干得淡黃色固體39.1g，收率85.0％，mp.193～195℃。
實(shí)例5在500ml四口燒瓶中加入29.8g(0.2mol)5-氨基苯酞，90ml48％(0.78mol)氫溴酸，冷卻到0℃，攪拌下將含有14.6g(0.21mol)的亞硝酸鈉(溶于74ml水)滴加到上述溶液中，溫度控制在0～5℃，滴畢，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)。攪拌下將重氮鹽溶液分批加入17.3g(0.12mol)溴化亞銅溶于128ml 48％氫溴酸的熱溶液中(70～75℃)，加完后再保溫反應(yīng)2小時(shí)，冷卻過濾，水洗至中性，烘干得淡黃色固體36.2g，收率85.0％，mp.163～165℃。
權(quán)利要求
1.一種5-溴苯酞的合成方法，其特征在于以鄰苯二甲酰亞胺為起始原料，經(jīng)硝化、硝基還原、羰基還原、重氮化—溴化反應(yīng)制得5-溴苯酞。
2.按照權(quán)利要求1所述的合成5-溴苯酞的方法，其特征在于硝化反應(yīng)以濃硫酸作溶液，以發(fā)煙硝酸作硝化試劑；硝酸與鄰苯二甲酰亞胺的摩爾比范圍是1.1～4.0∶1.0，一般為1.2～3.0∶1.0，最好為1.5～1.8∶1.0；反應(yīng)溫度范圍為0～100℃，一般為10～60℃，最好為20～30℃。
3.按照權(quán)利要求1所述的合成5-溴苯酞的方法，其特征在于硝基還原反應(yīng)用鐵粉還原方法及加氫還原方法。鐵粉還原反應(yīng)在水相體系中進(jìn)行，鐵粉必須和一種或幾種酸及一種銨鹽配合使用，這些酸包括鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸；這些銨鹽包括氯化銨、硫酸銨、磷酸銨、醋酸銨。反應(yīng)溫度通常0～100℃，一般30～90℃，最好50～80℃。加氫還原在有機(jī)溶劑及有機(jī)溶劑和水的混和溶劑中進(jìn)行，這些有機(jī)溶劑包括DMF、甲醇、乙醇、甲醇/水；反應(yīng)的催化劑是骨架鎳或鈀/炭；反應(yīng)溫度通常為20～100℃，一般30～80℃，最好40～60℃；反應(yīng)壓力通常0.1～3.0MPa，一般為0.3～2.0MPa，最好為0.4～1.0MPa。
4.按照權(quán)利要求1所述的合成5-溴苯酞的方法，其特征在于羰基還原反應(yīng)采用在強(qiáng)堿性體系中以鋅粉作還原劑，經(jīng)還原開環(huán)、排氨、酸化閉環(huán)、中和析出工藝過程完成。還原開環(huán)反應(yīng)溫度通常-10～50℃，一般-5～30℃，最好0～10℃，鋅粉與4-氨基鄰苯二甲酰亞胺的摩爾比為1～10∶1，一般為2～8∶1，最好為3～6∶1，反應(yīng)時(shí)間0.5～6小時(shí)，一般1～4小時(shí)，最好2～3小時(shí)。排氨溫度30～100℃，一般40～90℃，最好60～80℃，排氨時(shí)間5～20小時(shí)，一般6～18小時(shí)，最好10～15小時(shí)。酸化閉環(huán)反應(yīng)在強(qiáng)酸性條件下進(jìn)行，反應(yīng)溫度30～120℃，一般50～115℃，最好60～110℃。
5.按照權(quán)利要求1所述的合成5-溴苯酞的方法，其特征在于重氮化反應(yīng)所采用的酸為鹽酸、硫酸、氫溴酸，反應(yīng)溫度-5～20℃，一般-5～10℃，最好0～5℃。反應(yīng)物摩爾比范圍為酸∶亞硝酸鈉∶5-氨基苯酞＝1.5～8.0∶1.0～1.1∶1.0，一般2.0～6.0∶1.01～1.08∶1.0，最好3.0～5.0∶1.03～1.06∶1.0。其中溴化反應(yīng)采用在溴化亞銅的氫溴酸溶液中分批加入重氮鹽溶液，反應(yīng)溫度范圍0～100℃，一般30～90℃，最好60～80℃；催化劑溴化亞銅以新鮮制備效果為好，用量為5-氨基苯酞摩爾數(shù)的0.2～1.0倍，一般0.3～0.8倍，最好0.4～0.6倍。
全文摘要
本發(fā)明涉及到抗抑郁藥物西酞普蘭的重要中間體5－溴苯酞的合成，其特征在于以鄰苯二甲酰亞胺為起始原料，經(jīng)硝化、硝基還原、羰基還原、重氮化－溴化等反應(yīng)制得，總收率大于48％。
文檔編號(hào)C07D307/00GK1634906SQ20041009025
公開日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月28日
發(fā)明者王文標(biāo) 申請(qǐng)人:臨海市先鋒化工有限公司