專利名稱：制備補(bǔ)骨脂素的新的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物，在稠環(huán)系中含有氧原子作為僅有的環(huán)雜原子的化合物的制備方法，具體的是涉及藥用補(bǔ)骨脂素，屬呋喃香豆素類化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
補(bǔ)骨脂素(Psoralen)，存在于中藥補(bǔ)骨脂中，它有很強(qiáng)的光敏特性及其它生理活性，有增加皮膚黑色素的作用。該化合物已被制成藥物制劑應(yīng)用于臨床，主要治療白癜風(fēng)、牛皮癬等皮膚科疾病和前列腺增生癥。近來隨著光敏療法的研究，還發(fā)現(xiàn)該化合物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有抑制作用。
目前，補(bǔ)骨脂素的主要來源是從豆科植物補(bǔ)骨脂(Psoralea corylifolia)中提取。但從天然植物中提取分離補(bǔ)骨脂素受到資源限制，而且含量低，產(chǎn)量有限。國外對(duì)補(bǔ)骨脂素的合成研究起步較早，但大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線冗長，制備全程總收率低，一般為1～4％。國內(nèi)僅有的一篇“補(bǔ)骨脂素(Psoralen)的合成”中草藥通訊1976，No1，p 17，報(bào)道了由間苯二酚為主要起始原料合成補(bǔ)骨脂素的制備方法，其合成步驟雖只有四步，但制備過程中設(shè)備要求高，尤其是需要高壓設(shè)備，生產(chǎn)投入資金大，而且全程的總收率也僅有4％左右，生產(chǎn)成本高。為了能大量生產(chǎn)直接用作藥物制劑的原料，有必要研制一種可適合工業(yè)生產(chǎn)的制備補(bǔ)骨脂素的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種可工業(yè)生產(chǎn)的制備補(bǔ)骨脂素的新的合成方法。
為了實(shí)施本發(fā)明的目的，其采用的技術(shù)方案是以間苯二酚1為原料與鹵代乙酰鹵在路易斯酸(Lewis)催化下經(jīng)付-克(Friedel-Ciafts)反應(yīng)制得6-羥基香豆?jié)M-3-酮，為化合物2，再與乙?；瘎┻M(jìn)行酯化反應(yīng)制得6-乙酰氧基香豆?jié)M-3-酮，為化合物3，接著用克萊門森法鋅汞齊還原或催化通氫進(jìn)行還原反應(yīng)制得6-乙酰氧基香豆?jié)M，為化合物4，再在無水二氯化鋅催化下與丙烯氰進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)制得四氫補(bǔ)骨脂素，為化合物5，最后在惰性溶劑中進(jìn)行脫氫反應(yīng)制得補(bǔ)骨脂素6。本發(fā)明的合成路線為 具體地說本發(fā)明是由間苯二酚為起始原料經(jīng)“五步交互催化法”合成制得補(bǔ)骨脂素。
第一步付-克(Friedel-Ciafts)反應(yīng)制備6-羥基香豆?jié)M-3-酮付-克(Friedel-Ciafts)反應(yīng)制備6-羥基香豆?jié)M-3-酮化合物2，是用間苯二酚為原料，在易斯酸(Lewis)催化下，與鹵代乙酰鹵反應(yīng)制得，一般可在溫度0-100℃間，在惰性介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)，本發(fā)明優(yōu)選的溶劑是1，2-二氯乙烷或硝基苯或二硫化碳，優(yōu)選的鹵代乙酰鹵是氯乙酰氯或氯乙酰溴或溴乙酰溴或溴乙酰氯，易斯酸(Lewis)一般可以用無水三氯化鋁或無水三溴化鋁或四氯化錫或二氯化鋅。最佳的溫度與催化劑是選用無水三氯化鋁催化下在溫度為0～50℃間反應(yīng)，最佳的溶劑是1，2-二氯乙烷，鹵代乙酰鹵是氯乙酰氯。采用最佳反應(yīng)條件所得產(chǎn)物平均收率可達(dá)81.3％。
具體操作是將路易斯酸(Lewis)溶于溶劑中，置于冰浴，再加入間苯二酚和1，2-二氯乙烷，攪拌，緩慢滴加鹵代乙酰鹵。保持溫度0-5℃，攪拌100分鐘。然后升溫至25℃左右，維持?jǐn)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物邊攪拌邊慢慢倒入鹽酸冰水中，充分?jǐn)嚢?，轉(zhuǎn)入分液漏斗中，分出有機(jī)相。然后用1∶1的濃鹽酸∶水250ml洗盡有機(jī)相中的AlCl3，再用水洗，無水Na2SO4干燥，過濾，回收溶劑后得6-羥基香豆?jié)M-3-酮。熔點(diǎn)226.5-229℃。
第二步酯化反應(yīng)制備6-乙酰氧基香豆?jié)M-3-酮3是用6-羥基香豆?jié)M-3-酮為原料在溶劑中與乙?；瘎┓磻?yīng)制得，所用的乙酰化劑優(yōu)選為乙酰氯、乙酸酐或乙酸，在乙酸乙酯溶劑中回流3～6小時(shí)，最佳的是采用乙酰氯為乙酰化劑，在乙酸乙酯溶劑中回流5小時(shí)，所得產(chǎn)品收率可達(dá)77.6％左右。
具體操作是在燒瓶中，加入6-羥基香豆?jié)M-3-酮、乙?；瘎⑷軇┖髷嚢?，加熱升溫回流3～6小時(shí)，反應(yīng)畢，回收溶劑，有塊狀黃色固體物析出。轉(zhuǎn)移至燒杯，用適量水搗碎，抽濾，水洗多次，得黃色固體物。用環(huán)己烷重結(jié)晶，得有光澤的片狀黃色結(jié)晶物，過濾，干燥，得6-乙酰氧基香豆?jié)M-3-酮。熔點(diǎn)78-79℃。
第三步還原反應(yīng)制備6-乙酰氧基香豆?jié)M化合物46-乙酰氧基香豆?jié)M-3-酮可用兩種方法進(jìn)行還原反應(yīng)。a.催化還原法催化氫化是將原料溶解在溶劑中，加入催化劑后通入氫氣進(jìn)行反應(yīng)，常用的催化劑有Reany-Ni、5-10％Pd-C。本發(fā)明優(yōu)選5～10％的鈀炭，對(duì)于芐位羥基脫除，鈀炭比Reany-Ni具有更高的反應(yīng)活性與收率，更溫和的反應(yīng)條件。用冰醋酸作溶劑，常壓下通氫10～15小時(shí)。平均收率可達(dá)89.4％。
具體操作是將6-乙酰氧基香豆?jié)M-3-酮，加入冰乙酸中，使溶解，投入反應(yīng)釜中，再加入催化劑，常壓通入氫氣。升溫至55～70℃，攪拌，使吸氫飽和，約10～14h。反應(yīng)畢，過濾。蒸除乙酸。將剩余的固體物用水轉(zhuǎn)移至燒杯中。再加入飽和碳酸氫鈉溶液，調(diào)PH至7。用乙醚萃取三次，合并萃取液，水洗，無水硫酸鎂干燥，回收乙醚。得針狀微黃固體物6-乙酰氧基香豆?jié)M，熔點(diǎn)69.5-71.5℃。
b、克萊門森法鋅汞齊還原法具體是在錐形瓶中，加入6-乙酰氧基香豆?jié)M-3-酮，溶于溶劑中，優(yōu)選的溶劑是乙醇，再加入新制備的光亮的鋅-汞齊，滴入稀鹽酸，加熱.回流10～15小時(shí)，反應(yīng)畢，過濾，濾液回收溶劑。濃縮物加水適量，再加入飽和碳酸氫鈉溶液，調(diào)PH至7。用乙醚萃取三次，合并萃取液，水洗，無水硫酸鎂干燥后，回收盡乙醚，得針狀微黃固體物6-乙酰氧基香豆?jié)M。熔點(diǎn)69.5-71.5℃，收率可達(dá)89.1％。
鋅汞齊的制備將無砷金屬鋅于三口瓶中，加入HgCl2粉末和水2ml，震搖片刻，滴加1∶1鹽酸10滴，超聲五分鐘，靜置片刻，傾去上清液，得光亮的鋅汞齊。
第四步環(huán)合反應(yīng)制備四氫補(bǔ)骨脂素5是用6-乙酰氧基香豆?jié)M為原料在無水二氯化鋅催化下與丙烯氰進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)制得四氫補(bǔ)骨脂素。優(yōu)選的反應(yīng)條件是在在無水乙醚溶劑中，在0～5℃下通氯化氫氣體2～4小時(shí)。產(chǎn)品收率可達(dá)61.9％。
具體操作是在三頸瓶中，加入溶劑無水乙醚，6-乙酰氧基香豆?jié)M、丙烯氰和無水氯化鋅，維持溫度0-5℃，持續(xù)通入HCl氣體至飽和，約需2～4小時(shí)。反應(yīng)畢后，出料、放置一定的時(shí)間，用乙醚萃取。下層的紅色油狀層加水9ml，水浴加熱30分鐘，冷卻。析出淡黃色固體物，用95％乙醇重結(jié)晶兩次，干燥，得無色晶體四氫補(bǔ)骨脂素。熔點(diǎn)152-154℃。
本發(fā)明所用溶劑可以是無水乙醚、無水異丙醚、無水甲基叔丁基醚，優(yōu)選無水乙醚。反應(yīng)放置時(shí)間優(yōu)選24-60小時(shí)，最佳是48小時(shí)，時(shí)間延長，則顏色變深。
第五步脫氫反應(yīng)制備補(bǔ)骨脂素6
是將四氫補(bǔ)骨脂素在惰性溶劑中進(jìn)行脫氫反應(yīng)制得補(bǔ)骨脂素6，方法可以有兩種a.反應(yīng)在惰性溶劑中用5～10％的鈀炭作催化劑，在回流下反應(yīng)3～5小時(shí)。所說的惰性溶劑有二苯醚，三甲苯等，本發(fā)明優(yōu)選為二苯醚，因?yàn)榉悬c(diǎn)高具有更快的脫氫速度。平均收率可達(dá)44.9％。
具體操作是在三頸瓶中，加入四氫補(bǔ)骨脂素，5-10％鈀-碳、惰性溶劑，緩慢加熱至回流，反應(yīng)3～5h后出料過濾，濾液減壓蒸餾除去惰性溶劑。所得固體用甲醇重結(jié)晶兩次，干燥，得無色針晶為補(bǔ)骨脂素。熔點(diǎn)161.5～162℃。
b.反應(yīng)在冰醋酸溶劑中，用二氯二氰對(duì)苯醌(DDQ)作催化劑，在回流下反應(yīng)3～5小時(shí)。
具體操作是在三頸瓶中，加入四氫補(bǔ)骨脂素，二氯二氰對(duì)苯醌(DDQ)，冰醋酸，攪拌回流3～5小時(shí)。反應(yīng)畢，過濾水洗，所得有機(jī)層減壓蒸餾除去溶劑。所得剩余物用甲醇重結(jié)晶，干燥，得無色針晶為補(bǔ)骨脂素。熔點(diǎn)161.5～162.5℃。收率達(dá)45.2％。
方法b采用DDQ(簡稱二氯二氰對(duì)苯，化學(xué)名2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌)作催化劑可以在較低的溫度下脫氫，而得到與鈀炭相近的收率，成本也相對(duì)較低。但DDQ毒性較大，不能回收套用。而方法a采用鈀-碳作催化劑，是可以回收套用，毒性較低，兩者各有利弊。
最終的補(bǔ)骨脂素經(jīng)重結(jié)晶后，經(jīng)IR，NMR圖譜驗(yàn)證，與中藥化學(xué)對(duì)照品手冊(cè)以及中國藥典上的紅外光譜圖一致，確證其結(jié)構(gòu)確為補(bǔ)骨脂素，其含量經(jīng)HPLC分析峰面積歸一化法測定，含量達(dá)99.2％以上。
本發(fā)明所提供的制備補(bǔ)骨脂素的合成方法的優(yōu)點(diǎn)是生產(chǎn)成本低，反應(yīng)條件容易控制，產(chǎn)率高，全程總收率可達(dá)到15％，含量99.2％以上。
下面結(jié)合具體實(shí)施例詳述本發(fā)明的技術(shù)方案具體實(shí)施方案第一步付-克反應(yīng)制備6-羥基香豆?jié)M-3-酮2實(shí)施例1、在500ml三頸瓶中，加入300ml 1、2-二氯乙烷，33.4g無水AlCl3，使全溶。置于0-5℃冰浴中，再加入間苯二酚22g和50ml 1、2-二氯乙烷，攪拌，滴加30ml氯乙酰氯。保持溫度0-5℃，繼續(xù)攪拌100分鐘。然后升溫至25℃，維持?jǐn)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物邊攪拌邊慢慢倒入盛有100ml濃鹽酸和500g碎冰的燒杯中，充分?jǐn)嚢?，轉(zhuǎn)入分液漏斗中，分出有機(jī)相。然后用1∶1濃鹽酸∶水250ml洗盡有機(jī)相中的AlCl3，再用飽和鹽水洗，無水Na2SO4干燥，得6-羥基香豆?jié)M-3-酮24.7g。熔點(diǎn)226.5-229℃。收率81.3％。
實(shí)施例2、在250ml三頸瓶中，加入80ml硝基苯，13.4g無水AlCl3使全溶。再加入間苯二酚8.8g和硝基苯20ml，攪拌，升溫至50℃時(shí)開始滴加8ml氯乙酰氯。保持溫度55℃，繼續(xù)攪拌80分鐘。將反應(yīng)混合物邊攪拌邊慢慢倒入盛有10ml濃鹽酸和80g碎冰的燒杯中，充分?jǐn)嚢?，轉(zhuǎn)入分液漏斗中，分出有機(jī)相。然后用1∶1濃鹽酸∶水200ml洗盡有機(jī)相中的AlCl3.用1mol lNaOH溶液500ml提取。合并堿提液。加入濃鹽酸酸化至PH為2。靜置，有色固體物析出。抽濾，反復(fù)水洗，干燥，得6-羥基香豆?jié)M-3-酮9.5g。熔點(diǎn)226.5-228.5℃。收率79.2％。
實(shí)施例3、在250ml三頸瓶中，加入80ml硝基苯，13.6g無水ZnCl2使全溶。再加入間苯二酚8.8g和硝基苯20ml，攪拌，升溫至50℃時(shí)開始滴加15.8g氯乙酰溴。保持溫度95-100℃，繼續(xù)攪拌60分鐘。將反應(yīng)混合物邊攪拌邊慢慢倒入盛有10ml濃鹽酸和80g碎冰的燒杯中，充分?jǐn)嚢?，轉(zhuǎn)入分液漏斗中，分出有機(jī)相。然后用1∶1濃鹽酸∶水200ml洗盡有機(jī)相中的AlCl2。用1mol lNaOH溶液500ml提取。合并堿提液。加入濃鹽酸酸化至PH為2。靜置，有固體物析出。抽濾，水洗，干燥，得6-羥基香豆?jié)M-3-酮7.8g。熔點(diǎn)226.5-228.5℃。收率65％。
實(shí)施例4、在500ml三頸瓶中，加入200ml二硫化碳，38.0g無水AlBr3，攪拌。再加入間苯二酚17.6g和二硫化碳8ml，攪拌，0℃時(shí)開始滴加16ml氯乙酰氯。室溫反應(yīng)30分鐘，再回流90分鐘。將反應(yīng)混合物邊攪拌邊慢慢倒入盛有20ml濃鹽酸和200g碎冰的燒杯中，充分?jǐn)嚢瑁D(zhuǎn)入分液漏斗中，分出有機(jī)相。然后用1∶1濃鹽酸∶水400ml洗盡有機(jī)相中的AlBr3.用1mollNaOH溶液800ml提取，合并堿提液，加入濃鹽酸酸化調(diào)至PH為2，靜置，析出固體物，抽濾，反復(fù)水洗，干燥，得6-羥基香豆?jié)M-3-酮17.5g。熔點(diǎn)225-227℃。收率73％。
實(shí)施例5、在5L三頸瓶中，加入1600ml二氯乙烷，268g無水SnCl4，使全溶。再加入間苯二酚176g和二氯乙烷400ml，攪拌，升溫至50℃時(shí)開始滴加403g溴乙酰溴?；亓鳡顟B(tài)下繼續(xù)攪拌120分鐘。將反應(yīng)混合物倒入盛有200ml濃鹽酸和1600g碎冰的燒杯中，充分?jǐn)嚢?，分出有機(jī)相。然后用1∶1濃鹽酸∶水5000ml洗盡有機(jī)相中的SnCl4.用1mol的NaOH溶液10L提取，合并堿提液，加入濃鹽酸酸化調(diào)至PH為2，靜置，析出固體物，抽濾，反復(fù)水洗，干燥，得6-羥基香豆?jié)M-3-酮185g。熔點(diǎn)226.5-228.5℃。收率77.0％。
第二步酯化反應(yīng)制備6-乙酰氧基香豆?jié)M-3-酮3實(shí)施例1、在2000ml燒瓶中，加入6-羥基香豆?jié)M-3-酮12.0g，再加入60ml乙酸乙酯，24ml乙酰氯，攪拌，加熱回流4小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻?；厥毡M乙酸乙酯，有塊狀黃色固體物析出。轉(zhuǎn)移至燒杯，用適量水搗碎，抽濾，水洗，得黃色固體物。用環(huán)己烷重結(jié)晶，得有光澤的片狀結(jié)晶物，過濾，干燥，得6-乙酰氧基香豆?jié)M11.9g。熔點(diǎn)78-79℃，收率78.3％。
實(shí)施例2、在100ml燒瓶中，加入6-羥基香豆?jié)M-3-酮8.0g，再加入40ml乙酸乙酯，21ml乙酸酐，攪拌，加熱升溫回流3小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻?；厥毡M乙酸乙酯，有塊狀黃色固體物析出。轉(zhuǎn)移至燒杯，用適量水搗碎，抽濾，水洗，得黃色固體物。用環(huán)己烷重結(jié)晶，得有光澤的片狀結(jié)晶物，過濾，干燥，得6-乙酰氧基香豆?jié)M7.1g。熔點(diǎn)78-79℃。收率69.4％。
實(shí)施例3、在200ml燒瓶中，加入6-羥基香豆?jié)M-3-酮16.0g，再加入80ml乙酸乙酯，42ml乙酸酐，攪拌，加熱升溫回流6小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻?；厥毡M乙酸乙酯，有塊狀黃色固體物析出。轉(zhuǎn)移至燒杯，用適量水搗碎，抽濾，水洗，得黃色固體物。用環(huán)己烷重結(jié)晶，得有光澤的片狀結(jié)晶物，過濾，干燥，得6-乙酰氧基香豆?jié)M16.0g。熔點(diǎn)78-79℃。收率77.5％。
第三步還原反應(yīng)制備6-乙酰氧基香豆?jié)M化合物4實(shí)施例1、在200ml錐形瓶中，加入6-乙酰氧基香豆?jié)M-3-酮4.8g，15ml冰乙酸，使溶解，再加入5％鈀-碳0.50g，通入氫氣。升溫至65℃，攪拌，吸氫13h。反應(yīng)畢，過濾。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去濾液的乙酸。將剩余的固體物用水轉(zhuǎn)移至燒杯中。再加入飽和碳酸氫鈉溶液，調(diào)PH至7。用乙醚萃取三次，合并萃取液，水洗，無水硫酸鎂干燥?；厥毡M乙醚。得固體物6-乙酰氧基香豆?jié)M3.95g。熔點(diǎn)69.5-71.5℃，收率89.1％。
實(shí)施例2、在200ml錐形瓶中，加入6-乙酰氧基香豆?jié)M-3-酮3.18g，10ml冰乙酸，溶解，再加入10％鈀-碳0.25g，通入氫氣。升溫至65℃，攪拌，使吸氫10h。反應(yīng)畢，過濾。除去乙酸。將剩余的固體物用水轉(zhuǎn)移至燒杯中。再加入飽和碳酸氫鈉溶液，調(diào)PH至7。用乙醚萃取，合并萃取液，水洗，無水硫酸鎂干燥?；厥找颐?。得固體物6-乙酰氧基香豆?jié)M2.63g。熔點(diǎn)69.5-71.5℃，收率89.2％。
實(shí)施例3、在200ml錐形瓶中，加入6-乙酰氧基香豆?jié)M-3-酮3.18g，50ml無水乙醇，溶解，再加入Raney-Ni0.6g，通入氫氣。升溫至55℃，攪拌，使吸氫15h。反應(yīng)畢，過濾，回收乙醇。將剩余的固體物用水轉(zhuǎn)移至燒杯中。再加入飽和碳酸氫鈉溶液，調(diào)PH至7。用乙醚萃取，合并萃取液，水洗，無水硫酸鎂干燥?；厥找颐选５霉腆w物6-乙酰氧基香豆?jié)M2.05g。熔點(diǎn)69.5-71.5℃，收率69.5％。
實(shí)施例4、在200ml錐形瓶中，加入6-乙酰氧基香豆?jié)M-3-酮6.4g，100ml乙醇，使溶解，再加入新制備的光亮的鋅-汞齊5.8g，升溫至78℃，滴入稀鹽酸45ml.回流12小時(shí)，反應(yīng)畢，過濾，濾液回收溶劑。濃縮物加水適量，再加入飽和碳酸氫鈉溶液，調(diào)PH至7。用乙醚萃取，萃取液，水洗，無水硫酸鎂干燥?；厥找颐?。得固體物6-乙酰氧基香豆?jié)M5.15g。熔點(diǎn)69.5-71.5℃，收率86.8％。
第四步環(huán)合反應(yīng)制備四氫補(bǔ)骨脂素5實(shí)施例1、在250ml三頸瓶中，加入6-乙酰氧基香豆?jié)M1.77g，丙烯氰0.65g和無水氯化鋅1.37g，無水乙醚40ml。維持溫度0-5℃，持續(xù)通入HCl氣體3h。然后將反應(yīng)混合物放置48h。加入乙醚25ml，萃取。下層的油狀層加水15ml，水浴加熱30分鐘，冷卻。析出固體物，用95％乙醇重結(jié)晶，干燥，得四氫補(bǔ)骨脂素1.18g。熔點(diǎn)152-154℃，收率62.1％。
實(shí)施例2、在150ml三頸瓶中，加入6-乙酰氧基香豆?jié)M1.18g，丙烯氰0.43g和無水氯化鋅0.91g，無水異丙醚26.7ml。維持溫度0-5℃，持續(xù)通入HCl氣體3h。然后將反應(yīng)混合物放置60h。加入異丙醚16.7ml，萃取。加水9ml，水浴加熱30分鐘，冷卻。析出固體物，用95％乙醇重結(jié)晶，干燥，得四氫補(bǔ)骨脂素0.75g。熔點(diǎn)152-154℃，收率59.5％。
實(shí)施例3、在250ml三頸瓶中，加入6-乙酰氧基香豆?jié)M3.54g，丙烯氰1.29g和無水氯化鋅2.73g，無水甲基叔丁基醚80ml。室溫下通入HCl氣體3h，然后將反應(yīng)放置24h。加入甲基叔丁基醚50ml，萃取，加水27ml，水浴加熱30分鐘，冷卻。析出固體物，用95％乙醇重結(jié)晶，干燥，得四氫補(bǔ)骨脂素2.05g。熔點(diǎn)152-154℃，收率58.0％。
第五步脫氫反應(yīng)制備補(bǔ)骨脂素6
實(shí)施例1、在50ml三頸瓶中，加入四氫補(bǔ)骨脂素1.0g，5％鈀-碳2.0g，二苯醚18g。緩慢加熱至260℃左右，攪拌，回流5h。反應(yīng)畢，過濾。濾液減壓蒸餾除去二苯醚。所得固體物用甲醇重結(jié)晶兩次，干燥，得補(bǔ)骨脂素0.46g。熔點(diǎn)161.5-162.5℃，收率45.9％。
實(shí)施例2、在50ml三頸瓶中，加入四氫補(bǔ)骨脂素0.5g，10％鈀-碳0.8g，三甲苯10ml。加熱至回流，攪拌回流3h。反應(yīng)畢，過濾。濾液蒸除三甲苯。所得固體物用甲醇重結(jié)晶，干燥，得補(bǔ)骨脂素0.20g。熔點(diǎn)161.5-162℃，收率40.8％。
實(shí)施例3、在50ml三頸瓶中，加入四氫補(bǔ)骨脂素1.5g，DDQ7.0g，冰醋酸27g。攪拌加熱至回流4h。反應(yīng)畢，水洗，所得有機(jī)層蒸除二苯醚。所得剩余物用甲醇重結(jié)晶，干燥，得補(bǔ)骨脂素0.68g。熔點(diǎn)161.5-162.5℃，收率45.2％。
權(quán)利要求
1.一種由間苯二酚為主要起始原料制備補(bǔ)骨脂素的合成方法，其特征是以間苯二酚(1)為原料與鹵代乙酰鹵在路易斯酸(Lewis)催化下經(jīng)付-克(Friedel-Ciafts)反應(yīng)制得6-羥基香豆?jié)M-3-酮化合物(2)，再與乙酰化劑進(jìn)行酯化反應(yīng)制得6-乙酰氧基香豆?jié)M-3-酮化合物(3)，接著用鋅克萊門森法鋅汞齊還原或催化通氫進(jìn)行還原反應(yīng)制得6-乙酰氧基香豆?jié)M化合物(4)，再在無水二氯化鋅催化下與丙烯氰進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)制得四氫補(bǔ)骨脂素化合物(5)，最后在惰性溶劑中進(jìn)行脫氫反應(yīng)制得補(bǔ)骨脂素(6)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所說的制備補(bǔ)骨脂素的合成方法，其特征是付-克(Friedel-Ciafts)反應(yīng)制備6-羥基香豆?jié)M-3-酮化合物(2)時(shí)，是在無水三氯化鋁或無水三溴化鋁或四氯化錫或二氯化鋅催化下，溫度為0～100℃間反應(yīng)，所用的溶劑是1，2-二氯乙烷或硝基苯或二硫化碳，所用的鹵代乙酰鹵是氯乙酰氯或氯乙酰溴或溴乙酰溴或溴乙酰氯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所說的制備補(bǔ)骨脂素的合成方法，其特征是付-克(Friedel-Ciafts)反應(yīng)制備6-羥基香豆?jié)M-3酮化合物(2)時(shí)，是在無水三氯化鋁催化下，溫度為0～50℃間反應(yīng)，所用的溶劑是1，2-二氯乙烷，所用的鹵代乙酰鹵是氯乙酰氯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所說的制備補(bǔ)骨脂素的合成方法，其特征是酯化反應(yīng)制備6-乙酰氧基香豆?jié)M-3-酮化合物(3)時(shí)，所用的乙?；瘎┦且阴Ｂ然蛞宜狒蛞宜幔谝宜嵋阴槿軇┲谢亓?～6小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所說的制備補(bǔ)骨脂素的合成方法，其特征是還原反應(yīng)制備6-乙酰氧基香豆?jié)M化合物(4)時(shí)，催化通氫所用的催化劑是5～10％的鈀炭，用冰醋酸作溶劑，常壓下通氫10～15小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所說的制備補(bǔ)骨脂素的合成方法，其特征是還原反應(yīng)制備6-乙酰氧基香豆?jié)M化合物(4)，采用鋅汞齊還原時(shí)是用乙醇作溶劑，加稀鹽酸回流10～15小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所說的制備補(bǔ)骨脂素的合成方法，其特征是環(huán)合反應(yīng)制備四氫補(bǔ)骨脂素化合物(5)時(shí)，是在無水乙醚溶劑中，在0～5℃下通氯化氫氣體2～4小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所說的制備補(bǔ)骨脂素的合成方法，其特征是脫氫反應(yīng)制備補(bǔ)骨脂素(6)時(shí)，所用的惰性溶劑為二苯醚，采用5～10％的鈀炭作催化劑在回流下反應(yīng)3～5小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所說的制備補(bǔ)骨脂素的合成方法，其特征是脫氫反應(yīng)制備補(bǔ)骨脂素(6)時(shí)，用冰醋酸為溶劑，采用二氯二氰對(duì)苯(DDQ)作催化劑在回流下反應(yīng)3～5小時(shí)。
全文摘要
制備補(bǔ)骨脂素的新的合成方法，涉及雜環(huán)化合物，在稠環(huán)系中含有氧原子作為僅有的環(huán)雜原子的化合物的制備方法，具體的是涉及藥用補(bǔ)骨脂素，屬呋喃香豆素類化合物的制備方法。本發(fā)明由間苯二酚為起始原料經(jīng)“五步交互催化法”合成制得補(bǔ)骨脂素，其純度至少為99％，全程收率高達(dá)15％以上。該制備工藝實(shí)用、經(jīng)濟(jì)，具有操作簡便、成本低、純度高的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D493/04GK1546493SQ20031011248
公開日2004年11月17日 申請(qǐng)日期2003年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月8日
發(fā)明者楊得坡, 李楚源, 王來友, 陳矛, 黃世亮, 王德勤 申請(qǐng)人:廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山中藥廠, 中山大學(xué), 廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云