專利名稱：紫檀芪的合成方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種新的紫檀芪的合成方法。
背景技術(shù)：
紫檀芪(Pterostilbene)是一種結(jié)構(gòu)式如下的植物雌激素 紫檀芪廣泛存在于中國廣西省的劍葉龍血樹等多種天然植物中。研究發(fā)現(xiàn)Pterostilbene與白藜蘆醇具有相似的抗氧化性，都可以清除體內(nèi)的自由基。紫檀芪對環(huán)氧化酶COX-1表現(xiàn)有中等的抑制活性，而對COX-2只有很弱的抑制活性。紫檀芪有很強的抗菌消炎作用，其抗真菌活性是白藜蘆醇的5倍以上。此外，紫檀芪還具有抗腫瘤活性，是治療糖尿病藥物Aynrvedic的主要活性成分。紫檀芪還是具有多功能保健作用的白藜蘆醇的前體。
國外只有少量文獻報道紫檀芪的合成及植物提取方法。(Marinella Robert et al.J MedChem.46(2003)3546-3554)文獻報道的紫檀芪的合成是通過Wittig方法來合成，該方法在合成目標化合物時，采用叔丁基二甲基硅氧基(TBDMS)保護4’-位的羥基，最終又要脫除保護，而且Wittig方法易生成順反式混合產(chǎn)物，分離困難，需要進一步轉(zhuǎn)化，過程繁瑣。國內(nèi)僅有少量文獻涉及該化合物的提取(盧文杰等，藥學學報33(1998)755-758)發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種紫檀芪的合成方法，該方法具有污染小，投料少，反應時間短，轉(zhuǎn)化率高，后處理簡單等優(yōu)點。
本發(fā)明采用醛與活潑甲基反應形成反式二苯乙烯骨架結(jié)構(gòu)，然后經(jīng)過還原、重氮化、水解得到目標化合物紫檀芪。本發(fā)明的合成路線如下
本發(fā)明提供的紫檀芪的合成方法包括如下步驟A3，5-二甲氧基苯甲醛、對硝基甲苯及甲醇鈉以10∶10～20∶11～20的摩爾配比溶于甲醇中，在溫度50～60℃下反應40～55小時，重結(jié)晶得3，5-二甲氧基-4’-硝基二苯乙烯；B3，5-二甲氧基-4’-硝基二苯乙烯、水合肼、活性炭及路易斯酸以10∶15～30∶50～100∶1～2的摩爾配比溶于乙醇中，在溫度75～82℃下反應2～5小時，重結(jié)晶得到3，5-二甲氧基-4’-氨基二苯乙烯；C將3，5-二甲氧基-4’-氨基二苯乙烯溶于適量有機溶劑中，加入質(zhì)量濃度為10％～40％的硫酸，攪拌，在冰鹽浴條件下慢慢滴加質(zhì)量濃度為10～30％的亞硝酸鈉溶液，淀粉/碘化鉀溶液檢驗反應終點，制得3，5-二甲氧基-二苯乙烯的重氮鹽；D3，5-二甲氧基-二苯乙烯的重氮鹽水解得到目標化合物紫檀芪。
其中步驟A中各物質(zhì)的配比優(yōu)選為10∶10～13∶11～15。
溫度優(yōu)選54～58℃，反應時間優(yōu)選45～50小時。
步驟B中的溫度優(yōu)選76～80℃，反應時間優(yōu)選3～4小時，水合肼的質(zhì)量濃度一般為40-90％，優(yōu)選40-60％。
路易斯酸可選自六水合三氯化鐵、氯化鋅、三氯化鋁等，優(yōu)選六水合三氯化鐵。
步驟A和B產(chǎn)物重結(jié)晶的溶劑可為乙醇/水，甲醇，丙酮/石油醚，乙酸乙酯/石油醚，其中乙醇/水的體積配比優(yōu)選為5～10∶1。
步驟C中溶解3，5-二甲氧基-4’-氨基二苯乙烯的有機溶劑優(yōu)選為乙酸和乙醇；H2SO4的質(zhì)量濃度優(yōu)選為20-30％。
步驟D中重氮鹽水解液可為質(zhì)量濃度為2-10％的硫酸溶液或者質(zhì)量濃度為2-15％CuSO4溶液，優(yōu)選質(zhì)量濃度為2-8％的CuSO4溶液。
本發(fā)明提供了一種新的合成紫檀芪的方法。本發(fā)明提供的紫檀芪的合成方法采用醛與活潑甲基在甲醇鈉存在下反應選擇性的形成反式二苯乙烯骨架結(jié)構(gòu)，可以避免Wittig方法中生成的順反式結(jié)構(gòu)混合物分離純化的困難，同時Wittig方法中原料芐基鹵不穩(wěn)定，易于自身聚合而難以保存，本發(fā)明各步原料及產(chǎn)物都比較穩(wěn)定，使整個反應可有一定的間歇性。本發(fā)明采用低濃度水合肼還原-NO2存在污染小，投料少，反應時間短，轉(zhuǎn)化率高，后處理簡單等優(yōu)點，而且產(chǎn)物可以經(jīng)過環(huán)境友好的溶劑進行重結(jié)晶來純化，從而使整個反應收率提高，成本降低。
最佳實施方式實施例1步驟1稱取1.66克(10.00mmol)3，5-二甲氧基苯甲醛和1.40克(10.02mmol)對硝基甲苯加入到盛有事先制備好的CH3OH/CH3ONa(11.00mmol)的150毫升的三頸圓底燒瓶中，裝上冷凝管及溫度計，加熱，控制溫度使反應液剛好回流，回流48小時。加入適量水，抽慮得黃色固體24.60克。黃色固體經(jīng)過乙醇/水重結(jié)晶得到黃色針狀晶體3，5-二甲氧基-4’-硝基二苯乙烯，收率83％以上。
步驟2稱取2.85克(10.00mmol)3，5-二甲氧基-4’-硝基二苯乙烯，1.5克活性炭，0.10克六水合三氯化鐵加入到100毫升的三頸圓底燒瓶中，加入70毫升的乙醇，加熱至回流，慢慢滴加質(zhì)量濃度為50％的水合肼3.0克(15.00mmol)，滴加完后繼續(xù)回流2小時。過濾，蒸除溶劑，乙醇/水重結(jié)晶得到3，5-二甲氧基-4’-氨基二苯乙烯，收率97％以上。
步驟3稱取1.28克(5.00mmol)3，5-二甲氧基-4’-氨基二苯乙烯加入到100毫升的三頸圓底燒瓶中，加入10毫升乙酸，15毫升質(zhì)量濃度為20％的硫酸，室溫攪拌到固體全溶；冰鹽浴下慢慢滴加亞硝酸鈉的水溶液，淀粉-碘化鉀溶液檢測反應終點；制得的重氮鹽加入到沸騰的質(zhì)量濃度為5％的硫酸銅溶液中，反應液迅速有白色渾濁出現(xiàn)，滴完重氮鹽后片刻停止加熱，冷卻，乙酸乙酯萃取，濃縮，柱層析純化目標產(chǎn)物紫檀芪，收率56％以上。
實施例2步驟1稱取1.66克(10.00mmol)3，5-二甲氧基苯甲醛和1.78克(13.00mmol)對硝基甲苯加入到盛有事先制備好的CH3OH/CH3ONa(15.00mmol)的150毫升的三頸圓底燒瓶中，反應時間40小時，其它操作同實施例1，收率79％。
步驟2同實施例1。
步驟3同實施例1。
實施例3步驟1同實施例1，反應時間52小時，收率84％。
步驟2稱取2.85克(10.00mmol)3，5-二甲氧基-4’-硝基二苯乙烯，1.5克活性炭，0.15克六水合三氯化鐵加入到100毫升的三頸圓底燒瓶中，加入70毫升的乙醇，加熱至回流，慢慢滴加重量濃度為50％的水合肼6.0克(30.00mmol)，滴加完后繼續(xù)回流2小時。丙酮/石油醚重結(jié)晶的3，5-二甲氧基-4’-氨基二苯乙烯，收率95％。
步驟3同實施例1。
實施例4步驟1同實施例1步驟2同實施例1步驟3稱取1.28克(5.00mmol)3，5-二甲氧基-4’-氨基二苯乙烯加入到100毫升的三頸圓底燒瓶中，加入10毫升乙醇，15毫升質(zhì)量濃度為38％的硫酸，室溫攪拌到固體全溶；冰鹽浴下慢慢滴加亞硝酸鈉的水溶液，淀粉-碘化鉀溶液檢測反應終點；制得的重氮鹽加入到沸騰的質(zhì)量濃度為5％的稀硫酸溶液中，反應液迅速有白色渾濁出現(xiàn)，滴完重氮鹽后片刻停止加熱，冷卻，乙酸乙酯萃取，濃縮，柱層析純化目標產(chǎn)物紫檀芪，收率15％以上。
權(quán)利要求
1.一種紫檀芪的合成方法，包括如下步驟A3，5-二甲氧基苯甲醛、對硝基甲苯及甲醇鈉以10∶10～20∶11～20的摩爾配比溶于甲醇中，在溫度50～60℃下反應40～55小時，重結(jié)晶得3，5-二甲氧基-4’-硝基二苯乙烯；B3，5-二甲氧基-4’-硝基二苯乙烯、水合肼、活性炭及路易斯酸以10∶15～30∶50～100∶1～2的摩爾配比溶于乙醇中，在溫度75～82℃下反應2～5小時，重結(jié)晶得到3，5-二甲氧基-4’-氨基二苯乙烯；C將3，5-二甲氧基-4’-氨基二苯乙烯溶于有機溶劑中，加入質(zhì)量濃度為10％～40％的硫酸，攪拌，在冰鹽浴條件下慢慢滴加質(zhì)量濃度為10～30％的亞硝酸鈉溶液，淀粉/碘化鉀溶液檢驗反應終點，制得3，5-二甲氧基-二苯乙烯的重氮鹽；D3，5-二甲氧基-二苯乙烯的重氮鹽水解得到目標化合物紫檀芪。
2.權(quán)利要求1的方法，其中步驟A中各物質(zhì)的摩爾比為10∶10～13∶11～15。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟A中溫度為54～58℃，反應時間為45～50小時。
4.權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟B中的溫度為76～80℃，反應時間為3～4小時，水合肼采用質(zhì)量濃度為40-60％的水合肼，路易斯酸選自六水合三氯化鐵、氯化鋅、三氯化鋁。
5.權(quán)利要求4的方法，其中路易斯酸為六水合三氯化鐵。
6.權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟A和B產(chǎn)物重結(jié)晶的溶劑選自乙醇/水，甲醇，丙酮/石油醚，乙酸乙酯/石油醚。
7.權(quán)利要求6的方法，其中乙醇/水的體積配比為5～10∶1。
8.權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟C中溶解3，5-二甲氧基-4’-氨基二苯乙烯的有機溶劑選自乙酸和乙醇；H2SO4的質(zhì)量濃度為20-30％。
9.權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟D中重氮鹽水解液為質(zhì)量濃度為2-10％的硫酸溶液或者質(zhì)量濃度為2-15％的CuSO4溶液。
10.權(quán)利要求9的方法，其中步驟D中重氮鹽水解液為質(zhì)量濃度為2-8％的CuSO4溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及紫檀芪的合成方法，包括如下步驟3，5－二甲氧基苯甲醛、對硝基甲苯及甲醇鈉反應制得3，5－二甲氧基－4’－硝基二苯乙烯；再與水合肼、活性炭及路易斯酸反應得到3，5－二甲氧基－4－氨基二苯乙烯，然后溶于適量有機溶劑中，加入硫酸，攪拌，在冰鹽浴條件下慢慢滴加質(zhì)量濃度為10～30％的亞硝酸鈉溶液，制得3，5－二甲氧基－二苯乙烯的重氮鹽；3，5－二甲氧基－二苯乙烯的重氮鹽水解得到目標化合物。該方法具有污染小，投料少，反應時間短，轉(zhuǎn)化率高，后處理簡單、成本降低等優(yōu)點。
文檔編號C07C41/00GK1539805SQ20031011188
公開日2004年10月27日 申請日期2003年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月24日
發(fā)明者鄒永, 張學景, 林慧貞, 鄒 永 申請人:中國科學院廣州化學研究所