專(zhuān)利名稱(chēng)：TGFβ的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGFβ)的活性增強(qiáng)相關(guān)的各種疾病的方法。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及用于這些方法的嘧啶和三嗪衍生物。
背景技術(shù)：
轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGFβ)指一總科蛋白質(zhì)，包括如TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3，它們是細(xì)胞生長(zhǎng)和分化、胚胎和骨骼發(fā)育、胞外基質(zhì)形成、造血、免疫和炎癥反應(yīng)的多效性調(diào)節(jié)子(Roberts和Sporn，實(shí)驗(yàn)藥學(xué)手冊(cè)，1990，95419-59；Massague等，Ann.Rev.Cell.Biol.，1990，6597-646)。這一總科的其它成員包括活化素、抑制素、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、和Mullerian抑制物質(zhì)。TGFβ家族的成員啟動(dòng)最終導(dǎo)致調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、控制增殖反應(yīng)、或涉及介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)向外的信號(hào)發(fā)生、細(xì)胞粘附、遷移和細(xì)胞內(nèi)聯(lián)系的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的基因表達(dá)的細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)發(fā)生途徑。
因此，TGFβ細(xì)胞內(nèi)信號(hào)發(fā)生途徑的抑制劑可用于治療纖維增殖性疾病。具體而言，纖維增殖性疾病包括與未調(diào)節(jié)的TGFβ活性和過(guò)量的纖維化相關(guān)的腎病，包括腎小球腎炎(GN)，如腎小球增殖性GN(mesangial proliferative GN)、免疫性GN和新月形GN(crescentic GN)。其它腎病包括糖尿病性腎病、腎間質(zhì)纖維化、接受環(huán)胞菌素的移植患者中的腎纖維化、以及HIV相關(guān)的腎病。膠原血管疾病(collagen vascular disorders)包括漸進(jìn)性全身硬化、多肌炎、硬皮癥、皮肌炎、嗜酸粒細(xì)胞增多性筋膜炎、硬斑病，或其它與雷諾綜合癥的出現(xiàn)相關(guān)的疾病。由過(guò)量TGFβ活性導(dǎo)致的肺纖維化包括成年人的呼吸窘迫綜合癥、COPD、先天性肺纖維化，和通常與自身免疫疾病相關(guān)的間質(zhì)肺纖維化，如全身性紅斑狼瘡和硬皮病，化學(xué)接觸，或過(guò)敏。與纖維增殖性特征相關(guān)的另一種自身免疫性疾病是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
纖維增殖性疾病可以與眼外科手術(shù)過(guò)程相關(guān)。這些過(guò)程包括并發(fā)增殖性玻璃體視網(wǎng)膜癥的視網(wǎng)膜再粘附手術(shù)、實(shí)施了眼內(nèi)晶體移植的白內(nèi)障摘除，以及青光眼導(dǎo)液手術(shù)后的過(guò)程。
本發(fā)明的化合物是嘧啶或三唑的衍生物。PCT出版物WO01/47821描述了作為與各種炎癥疾病相關(guān)的激酶活性的抑制劑的嘧啶和三唑化合物，這些疾病與本文所公開(kāi)的治療纖維增殖性疾病不同。上述PCT出版物僅描述所公開(kāi)化合物治療某些自身免疫性疾病的炎癥方面的用途。此外，所描述的化合物由于嘧啶或三唑核上所要求的取代基而與本文所述的化合物不同，在其它不同中，此出版物中所述的化合物不包括苯基直接連接于嘧啶或三嗪環(huán)的苯基。
發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明涉及治療以TGFβ活性為特征的疾病的方法和化合物。這些疾病最主要包括纖維增殖性疾病。
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物能抑制TGFβ，從而可用于治療由此家族因子的活性介導(dǎo)的各種疾病。本發(fā)明的化合物具有下式結(jié)構(gòu) 及其藥學(xué)上可接受的鹽和前體藥物形式，式中Ar表示含有5-12個(gè)環(huán)原子的任選取代的芳族或任選取代的雜芳族部分，其中，所述雜芳族部分含有一個(gè)或多個(gè)O、S和/或N，條件是該任選取代的Ar不是以下結(jié)構(gòu)的部分 其中，R5是H、烷基(1-6C)、鏈烯基(2-6C)、炔基(2-6C)、含有5-11個(gè)環(huán)原子的芳族或雜芳族部分；
X是NR1、O或S；R1是H、烷基(1-6C)、鏈烯基(2-8C)或炔基(2-8C)；Z表示N或CR4；R3和R4各自獨(dú)立是H或非干擾取代基；各R2獨(dú)立為非干擾取代基；和n是0、1、2、3、4或5。在一個(gè)實(shí)施例中，如果n＞2，且各R2相鄰，則它們可連接形成5-7元含有1-3個(gè)雜原子的非芳環(huán)、雜芳環(huán)或芳環(huán)，其中，各雜原子可獨(dú)立為O、N或S。
在優(yōu)選的實(shí)施例中，Ar表示含有5-9個(gè)環(huán)原子的任選取代的芳族或雜芳族部分，其中，所述雜芳族部分含有一個(gè)或多個(gè)N；或R1是H、烷基(1-8C)、鏈烯基(2-8C)或炔基(2-8C)；或Z表示N或R4；其中，R4是H、烷基(1-10C)、鏈烯基(2-10C)、或炔基(2-10C)、?；?1-10C)、芳基、烷基芳基、芳?；?、O-芳基、O-烷基芳基、O-芳?；R-芳基、NR-烷基芳基、NR-芳?；?，或前述任何基團(tuán)的雜合形式、鹵素、OR、NR2、SR、-SOR、-NRSOR、-NRSO2R、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、-COOR、-SO3R、-CONR2、-SO2NR2、-CN、-CF3、或-NO2，其中各R獨(dú)立為H或烷基(1-10C)或所述烷基的含鹵素或雜原子的形式，它們各自可被任選地取代。優(yōu)選的是，R4是H、烷基(1-10C)、OR、SR或NR2，其中R是H或烷基(1-10C)或是O-芳基；或R3的定義與R4的定義相同，且優(yōu)選的形式類(lèi)似，但R3獨(dú)立體現(xiàn)(independently embodied)；或者各R2獨(dú)立是烷基(1-8C)、鏈烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、?；?1-8C)、芳基、烷基芳基、芳?；?、O-芳基、O-烷基芳基、O-芳酰基、NR-芳基、NR-烷基芳基、NR-芳?；蚯笆鋈魏位鶊F(tuán)的雜合形式、鹵素、OR、NR2、SR、-SOR、-NRSOR、-NRSO2R、-NRSO2R2、-SO2R、-OCOR、-OSO3R、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、-COOR、-SO3R、-CONR2、-SO2NR2、-CN、-CF3、或-NO2，其中各R獨(dú)立為H或低級(jí)烷基(1-4C)。優(yōu)選的是R2為鹵素、烷基(1-6C)、OR、SR或NR2，其中R是H或低級(jí)烷基(1-4C)，更優(yōu)選是鹵素；或n是0-3。
Ar所代表的芳族或雜芳族部分上的任選取代基包括烷基(1-10C)、鏈烯基(2-10C)、炔基(2-10C)、酰基(1-10C)、芳基、烷基芳基、芳?；?、O-芳基、O-烷基芳基、O-芳?；R-芳基、NR-烷基芳基、NR-芳?；?，或前述任何基團(tuán)的雜合形式、鹵素、OR、NR2、SR、-SOR、-NRSOR、-NRSO2R、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、-COOR、-SO3R、-CONR2、-SO2NR2、-CN、-CF3、和/或-NO2，其中各R獨(dú)立為H或低級(jí)烷基(1-4C)。優(yōu)選的取代基包括烷基、OR、NR2、O-烷基芳基和NH-烷基芳基。
通常，取代基中包含的任何烷基、鏈烯基、炔基、?；蚍蓟陨砜扇芜x地被其它取代基取代。這些取代基的性質(zhì)與針對(duì)主要取代基自身所述的那些基團(tuán)類(lèi)似。
本發(fā)明還涉及含有一種或多種式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式作為活性成分的藥學(xué)組合物，以及使用這些化合物和組合物治療纖維增殖性疾病的方法。
本發(fā)明實(shí)施方式式(1)化合物可用于治療以TGFβ超活性為特癥的疾病?！耙栽鰪?qiáng)的TGFβ活性為特征”的疾病包括其中TGFβ合成受到刺激、這樣TGFβ以增加量存在的疾病，或其中TGFβ潛在蛋白被不需要地激活或轉(zhuǎn)化成活性TGFβ蛋白的疾病，或其中TGFβ受體被上調(diào)的疾病，或其中TGFβ蛋白與疾病位點(diǎn)中的細(xì)胞或胞外基質(zhì)的結(jié)合增強(qiáng)的疾病。因此，在任一種情況下，“增強(qiáng)的活性”指不論何種原因?qū)е碌腡GFβ的作用不當(dāng)?shù)母叩娜魏渭膊　?br> 在本文中，“TGFβ”指包括TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3以及該家族已知的或逐漸被本領(lǐng)域所熟知的成員(如抑制素、骨形態(tài)發(fā)生蛋白等)的超家族。這些家族成員中的一個(gè)或多個(gè)可能會(huì)在用本發(fā)明化合物改善或預(yù)防的各種疾病中增強(qiáng)。
本發(fā)明化合物用于本發(fā)明的化合物是嘧啶或三唑的衍生物，在對(duì)應(yīng)于嘧啶的2-和4-位上包含強(qiáng)制性取代基。通常，嘧啶核是優(yōu)選的，雖然三唑核如下文所述也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。這些化合物還可包含非干擾性取代基。
在本文中，“非干擾性取代基”是保持式(1)化合物抑制TGFβ活性的能力定性上完整的取代基。因此，該取代基可改變抑制的程度，但只要式(1)化合物保留抑制TGFβ活性的能力，該取代基將被歸類(lèi)為“非干擾性的”。
本文中，術(shù)語(yǔ)“烷基”、“鏈烯基”和“炔基”包括直鏈、支鏈或環(huán)狀單價(jià)取代基，當(dāng)它們未被取代時(shí)僅含有C+H。例子包括甲基、乙基、異丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基乙基、2-丙烯基、3-丁炔基等。通常，烷基、鏈烯基和炔基取代基含有1-10C(烷基)或2-10C(鏈烯基或炔基)。優(yōu)選的是，它們含有1-6C(烷基)或2-6C(鏈烯基或炔基)。
雜烷基、雜鏈烯基和雜炔基的定義與上面的定義類(lèi)似，但它們可在骨架殘基中含有1-3個(gè)O、S或N雜原子或它們的組合。
在本文中，“?；卑ㄍ榛?、鏈烯基、炔基的定義，雜?；ㄏ嚓P(guān)的雜合形式，它們各自可通過(guò)羰基偶聯(lián)于其它殘基。
“芳族”部分或“芳基”部分指單環(huán)或稠合的二環(huán)部分，如苯基或萘基；“雜芳族”也指單環(huán)或稠合的二環(huán)系統(tǒng)，它含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子。5元環(huán)以及6元環(huán)都可包含雜原子。因此，典型的芳族/雜芳族系統(tǒng)包括吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、異喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基等。由于理論上可能存在互變異構(gòu)體，因此，鄰苯二酰亞氨基也被認(rèn)為是芳族的，鄰苯二酰亞氨基取代的烷基和鄰苯二酰亞氨基取代的烷氧基是R3和R4的優(yōu)選實(shí)施方式。此定義包括整個(gè)環(huán)系統(tǒng)的電子分布具有芳香性特征的任何單環(huán)或稠合的二環(huán)系統(tǒng)。通常，環(huán)系統(tǒng)含有5-12個(gè)環(huán)原子。
類(lèi)似地，“芳基烷基”和“雜芳基烷基”指通過(guò)碳鏈(包括取代或未取代的、飽和或未飽和的碳鏈，通常是1-8C)或其雜合形式偶聯(lián)于另一殘基的芳族或雜芳族系統(tǒng)。這些碳鏈還可包含羰基，從而使得它們能提供作為?；螂s?；糠值娜〈?br> 通常，取代基中包含的任何烷基、鏈烯基、炔基、?；蚍蓟扇芜x地被其它取代基取代。這些取代基的性質(zhì)與針對(duì)主要取代基自身所述的那些基團(tuán)類(lèi)似。因此，當(dāng)例如R4的一個(gè)例子是烷基時(shí)，在符合化學(xué)常識(shí)且不破壞烷基自身的大小限制的情況下(例如，烷基取代的烷基或鏈烯基取代的烷基將簡(jiǎn)單地?cái)U(kuò)展到這些基團(tuán)的碳原子數(shù)的上限)，該烷基可任選地被R4定義中的其它余下的取代基取代。但是，芳基、氨基、烷氧基等取代的烷基也將包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明化合物的特征由式(1)定義，在這些取代基不干擾該基本結(jié)構(gòu)的所述生物學(xué)活性的情況下，這些取代基的性質(zhì)較不重要。
R2、R3和R4中的非干擾性取代基包括但不限于烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、-RCO、-COOR、-SO2R、NRSOR、NRSO2R、-SO3R、-CONR2、-SO2NR2，其中各R獨(dú)立是H或烷基(1-8C)、-CN、-CF3和NO2，等等。R3和R4還可以是H。R3和R4的優(yōu)選例子是H；烷基(1-10C)或其含有雜原子的形式，各自可任選地被取代，優(yōu)選(1-4C)烷基；烷氧基(1-8C)；?；０被环佳趸?、芳烷基氧基，尤其是其中芳基是鄰苯二酰亞氨基；以及烷基或芳烷基胺。R2的優(yōu)選實(shí)施例包括低級(jí)烷基、烷氧基以及鹵素，優(yōu)選鹵素。本文所定義的鹵素包括氟、氯、溴和碘。氟和氯是優(yōu)選的。
較佳的是，R1是H或低級(jí)烷基(1-4C)，更佳的是H。
較佳的是，Ar是任選取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、吲哚基、2-嘧啶基或4-嘧啶基、噠嗪基、苯并三唑基或苯并咪唑基。更佳的是，Ar是苯基、吡啶基或嘧啶基。這些取代基各自可任選地被選自以下的基團(tuán)取代如烷基、鏈烯基、芳基、O-芳基、O-芳酰基、NR-芳基、N-烷基芳基、NR-芳酰基、鹵素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、和/或-SO2NR2，其中各R獨(dú)立是H或烷基(1-8C)，和/或被-CN、-CF3和/或NO2取代。這些定義中的烷基、鏈烯基、炔基和芳基部分還可進(jìn)一步被類(lèi)似的取代基取代。但是，任選取代的Ar不是 式中，R5是H、烷基(1-6C)、鏈烯基(2-6C)、炔基(2-6C)、含有5-11個(gè)環(huán)原子的芳族或雜芳族部分，其中所述雜芳族部分含有一個(gè)或多個(gè)O、S和/或N。因此，當(dāng)Ar是4-吡啶基時(shí)，該吡啶基的2位或6位不是-NHR5取代基。
Ar上優(yōu)選的取代基包括烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、OR、SR、NR2和/或芳基氨基、芳烷基氨基(包括被一個(gè)以上芳基取代的烷基氨基)，其中R是H或烷基(1-4C)。如上所述，包括在取代基內(nèi)的任何芳基或烷基自身可類(lèi)似地被取代。這些取代基可占據(jù)環(huán)上所有可利用的位置，優(yōu)選是1-2個(gè)位置，更優(yōu)選是僅1個(gè)位置。
任何芳族部分，包括式(1)中所述的那些，尤其是苯基部分，都可包含兩個(gè)取代基，當(dāng)它們連在一起時(shí)，可形成5-7元碳環(huán)或雜脂族環(huán)。類(lèi)似地，R4可橋接于R3，形成5-7元碳環(huán)或雜環(huán)。
式(1)化合物可以它們的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式提供，包括無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸、氫溴酸或磷酸的鹽，或者有機(jī)酸如乙酸、酒石酸、琥珀酸、苯甲酸、水楊酸等的鹽。如果在式(1)化合物上存在羧基部分，則該化合物還可以具有藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子的鹽提供。
式(1)化合物還可以“前體藥物”的形式提供，在給予個(gè)體時(shí)釋放出式(1)化合物。設(shè)計(jì)前體藥物是本領(lǐng)域周知的，并且取決于式(1)化合物中包含的取代基。例如，含有巰基的取代基可偶聯(lián)到載體上，使該化合物無(wú)生物學(xué)活性，直到被內(nèi)源性酶(如被靶向個(gè)體中特定的受體或位置的酶)去除。
在式(1)的任何取代基含有手性中心的任何情況下，如一些化合物確實(shí)存在的那樣，式(1)化合物包括所有立體異構(gòu)體形式，包括分離的立體異構(gòu)體以及這些立體異構(gòu)體形式的混合物。
本發(fā)明化合物的合成可采用各種合成途徑來(lái)生產(chǎn)本發(fā)明的化合物。通常，可使用本領(lǐng)域已知的反應(yīng)來(lái)合成這些化合物。以下顯示的反應(yīng)方案1是一種有用的方法，尤其是對(duì)于含有腈取代基的實(shí)施例(當(dāng)然，它也可被水解成相應(yīng)的羧酸或被還原成胺)。此方案在實(shí)施例4中闡述。如圖所示，在此方法以及可供選擇的方法中，可獲得嘧啶環(huán)被鹵化的中間物，然后用芳基胺置換該鹵化物。在這第一個(gè)闡述性方法中，嘧啶環(huán)在合成方案中產(chǎn)生，在標(biāo)記為a的反應(yīng)中得到化合物?；衔?、2和3都根據(jù)此方案制得。
方案1
在以下顯示的用于制備大多數(shù)闡述性化合物的反應(yīng)方案2中，通過(guò)使酰氨基部分環(huán)化而獲得嘧啶環(huán)，同樣地，用芳基酰胺置換該嘧啶環(huán)生的鹵素基團(tuán)，從而在步驟b中獲得本發(fā)明的化合物。如接著的步驟b1、b2和b3所示，還可在所產(chǎn)生的本發(fā)明化合物上進(jìn)行進(jìn)一步的取代。表1中的化合物9、10、12、15、17、18、19、21-26、31-40、57、58、61、64、65、67和69-73是根據(jù)此一般方案制得的。
方案2 以下顯示的反應(yīng)方案3和4提供合成嘧啶核以及進(jìn)一步取代的其它途徑。根據(jù)方案3所述的一般方法制備化合物14，根據(jù)方案4中所述的一般方法制備化合物7和11。
方案3
方案4 方案5 此方案通常用于合成表1中的化合物61、64、69、71和72。
方案6
此方案通常用于合成表1中的化合物18、37、38、39、67和73。
方案7 此方案通?？捎糜谥苽浼籽趸奏ぁ＠?，此方案可用于合成表1中的化合物61、64、69、71、72、74-81、83-106、109、111和112。
方案8 注“cat”＝催化劑，“aq”＝水溶液(下文同)此方案通常可用于制備異丙基嘧啶。此方案通常可用于合成表1中的化合物113、115、116、121、124-129和139。
方案9 此方案可用于制備環(huán)丙基嘧啶。例如，它可用于合成表1中的化合物117-119、122和130-134。
方案10
此方案通常可用于制備環(huán)丁基嘧啶。例如，它可用于合成表1中的化合物136-138。
方案11 此方案通常用于合成表1中的化合物135。
方案12
此方案通常用于合成表1中的化合物107、108和110。
方案13a 方案13b
方案13a和13b通?？捎糜谥苽淦S氧基嘧啶。例如，方案13a可用于合成化合物148-152、157和158。方案13b可用于合成化合物140-147和153-156。
方案14
此方案通常可用于合成叔丁基嘧啶。例如，此方案可用于合成表1中的化合物159和160。
給藥和應(yīng)用本發(fā)明化合物可用于治療與纖維增殖相關(guān)的疾病。因此，式(1)化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物可用于制備預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物(包括人)的以TGFβ過(guò)多活性為特征的疾病用的藥劑。
可利用TGFβ抑制活性來(lái)治療纖維增殖性疾病、膠原血管疾病、與纖維增殖病癥相關(guān)的眼部疾病，排出過(guò)量的瘢疤形成(scarring)，治療神經(jīng)疾病和其它靶向TGFβ抑制劑的疾病，以及預(yù)防引起和伴隨著冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)后產(chǎn)生的再狹窄的過(guò)量瘢疤形成、梗死和漸進(jìn)性心力衰竭后出現(xiàn)的心臟纖維化，以及預(yù)防高血壓性血管病變、和包括外科手術(shù)傷口和創(chuàng)傷性破口在內(nèi)的傷口愈合過(guò)程中的疤痕疙瘩形成或肥大性疤痕。
以TGFβ生產(chǎn)為特征的神經(jīng)學(xué)疾病包括創(chuàng)傷和細(xì)胞低氧損傷后的CNS損傷、阿爾茨海默氏病和帕金森綜合癥。
作為潛在的TGFβ抑制劑的臨床目標(biāo)的其它疾病包括骨髓纖維變性、由放療引起的組織變厚、鼻息肉病、息肉手術(shù)、肝硬化和骨質(zhì)疏松癥。
受益于TGFβ抑制的疾病包括心血管疾病，如充血性心力衰竭、膨脹性心肌病、心肌炎，或與動(dòng)脈硬化、血管重建術(shù)相關(guān)的血管狹窄，或外科手術(shù)切口或機(jī)械損傷；與纖維化和/或硬化相關(guān)的腎病，包括所有原因?qū)е碌哪I小球腎炎、糖尿病性腎病，以及所有原因?qū)е碌哪I間質(zhì)纖維化，包括高血壓、藥物(如環(huán)胞菌素)暴露導(dǎo)致的并發(fā)癥，HIV相關(guān)的腎病、移植性腎病、慢性輸尿管阻塞；與過(guò)量結(jié)疤和漸進(jìn)性硬化相關(guān)的肝病，包括各種原因?qū)е碌母斡不?、膽管疾病，以及歸因于感染(如肝炎病毒或寄生蟲(chóng))的肝功能紊亂；與肺纖維化相關(guān)的、導(dǎo)致氣體交換損失或有效吸入或呼出肺中氣體的能力喪失的綜合癥，包括成年人的呼吸窘迫綜合癥、先天性肺纖維化，或由于感染或毒性劑(如吸煙、化學(xué)物質(zhì)、過(guò)敏原)或自身免疫性疾病導(dǎo)致的肺纖維化；各種慢性或持續(xù)性膠原血管疾病，包括漸進(jìn)性全身硬化、多肌炎、硬皮病、皮肌炎、筋膜炎或雷諾綜合癥，或關(guān)節(jié)炎如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；與纖維增殖性狀態(tài)相關(guān)的眼部疾病，包括任何原因?qū)е碌脑鲋承圆Ａw視網(wǎng)膜癥、或與眼外科手術(shù)如視網(wǎng)膜再粘附、白內(nèi)障摘除或任何形式的導(dǎo)液過(guò)程(drainage procedure)相關(guān)的纖維化；在創(chuàng)傷或外科手術(shù)的傷口愈合過(guò)程中皮膚中過(guò)量的或肥大的疤塊的形成；與慢性炎癥相關(guān)的胃腸道疾病，如局限性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎，或創(chuàng)傷或外科手術(shù)傷口引起的粘附形成，息肉病或息肉外科手術(shù)后的狀態(tài)；與子宮內(nèi)膜異位、卵巢疾病、腹膜透析或外科手術(shù)傷口相關(guān)的腹膜的長(zhǎng)期結(jié)疤；以TGFβ生產(chǎn)為特征或?qū)GFβ的敏感性增加的神經(jīng)疾病，包括創(chuàng)傷后或細(xì)胞低氧損傷后的狀態(tài)、阿爾茨海默氏病和帕金森綜合癥；涉及足以阻止運(yùn)動(dòng)或產(chǎn)生疼痛的疤塊的關(guān)節(jié)疾病，疤塊機(jī)械或外科手術(shù)損傷后的狀態(tài)、骨關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；癌癥。
TGFβ對(duì)免疫和炎癥系統(tǒng)的調(diào)節(jié)(Wahl等，Immunol.Today(1989)10258-61)包括刺激白細(xì)胞的募集、細(xì)胞因子的生產(chǎn)以及淋巴細(xì)胞效應(yīng)子的功能，和抑制T細(xì)胞亞類(lèi)增殖、B細(xì)胞增殖、抗體形成和單核細(xì)胞呼吸性爆發(fā)(monocytic respiratory burst)。TGFβ是胞外基質(zhì)蛋白過(guò)量生產(chǎn)的刺激子，包括粘連蛋白和膠原蛋白。它還抑制降解這些蛋白質(zhì)的酶的生產(chǎn)。它的凈效應(yīng)是纖維組織的積累，而這正是纖維增殖性疾病的特點(diǎn)。
TGFβ作為同型二聚體是活性的，但它在細(xì)胞中以成熟的同型二聚體和原區(qū)域(proregion)的滅活潛在復(fù)合物(稱(chēng)為潛在相關(guān)蛋白，LAP)的形式合成和分泌。這些蛋白質(zhì)通過(guò)非共價(jià)相互作用相互結(jié)合(Lyons和Moses，Eur.J.Biochem.(1990)187467)。LAP通常通過(guò)二硫鍵連接于分離的基因產(chǎn)物，稱(chēng)為潛在TGFβ結(jié)合蛋白或LTBP’s。這些潛在形式為成熟細(xì)胞因子提供穩(wěn)定性，并為使其靶向胞外基質(zhì)和細(xì)胞表面提供工具(Lawrence，Eur.Cytokine Network(1996)7363-74)。該潛在復(fù)合物的激活出現(xiàn)在它從細(xì)胞中分泌出來(lái)之后，且據(jù)信這種激活源于蛋白酶(如纖溶酶)對(duì)LAP的作用(Munger等，Kidney Intl.(1997)511376-82)，血小板反應(yīng)蛋白-1結(jié)合(Crawford等，Cell(1998)931159-70)，以及結(jié)合于整聯(lián)蛋白v6(Munger等，Cell(1999)319-28)。
除了αvβ外，還有各種細(xì)胞表面蛋白/受體，它們轉(zhuǎn)導(dǎo)由活性TGFβ配體與其受體的結(jié)合引發(fā)的信號(hào)。這些蛋白/受體包括I、II、III、IV和V型。IV型僅存在于腦下垂體中，而其它到處存在。三種同工型對(duì)I型和II型受體的結(jié)合親合力不同，這樣，與結(jié)合TGFβ2相比，這兩種受體能更緊密地結(jié)合TGFβ1和TGFβ3(Massague，Cell(1992)691067-70)。
與III型受體(β聚糖)相反，IV型受體或內(nèi)溶蛋白(endoglin)具有類(lèi)似的同工型結(jié)合曲線，它同樣好地與所有三種同工型結(jié)合(Wang等，Cell(1991)67797-805；Lopez-Casillas，Cell(1991)67785-95)。V型受體與IGFBP-3結(jié)合，并被認(rèn)為具有與I型和II型受體類(lèi)似的活性激酶結(jié)構(gòu)域。I型和II型受體的克隆證明了細(xì)胞質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的存在(Wrana等，Cell(1992)711003-14；Lin等，Cell(1992)68775-85；Ibid.，711069；Massague，Cell(1992)691067-70)。TGFβ配體與II型受體的胞外結(jié)構(gòu)域的結(jié)合啟動(dòng)了TGFβ信號(hào)發(fā)生途徑(Massague，Ann.Rev.Biochem.(1998)67752-91)。然后，結(jié)合的受體召集I型受體進(jìn)入多聚體膜復(fù)合物中，之后該組成型活性II型受體激酶磷酸化，并激活I(lǐng)型受體激酶。I型受體激酶的功能是將受體相關(guān)的共轉(zhuǎn)錄因子smad-2/3磷酸化，從而將其釋放到細(xì)胞質(zhì)中，再那它與smad-4結(jié)合。這種smad復(fù)合物轉(zhuǎn)移到核中，與DNA-結(jié)合輔因子(如Fast-1)結(jié)合，結(jié)合到特定基因的增強(qiáng)子區(qū)域，并激活轉(zhuǎn)錄。這些基因的表達(dá)導(dǎo)致控制增殖性反應(yīng)的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)子或介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳入傳出、細(xì)胞粘附、遷移和胞內(nèi)通信的胞外基質(zhì)蛋白的合成。
用于本發(fā)明的化合物以及它們的相關(guān)化合物的給藥方式和制劑將取決于疾病的性質(zhì)、疾病的嚴(yán)重程度、帶治療的特定個(gè)體、以及醫(yī)師的判斷；制劑將取決于給藥的方式。由于本發(fā)明的化合物都是小的分子，因此，可通過(guò)使它們與合適的藥學(xué)賦形劑混合以提供片劑、膠囊、糖漿等而方便地通過(guò)口服給予。口服的合適制劑還可包含次要的組分，如緩沖劑、增香劑等。通常，制劑中活性成分的量將占總制劑的5-95％，但可根據(jù)載體而存在大的變化。合適的載體包括蔗糖、果膠、硬脂酸鎂、乳糖、花生油、橄欖油、水等。
還可通過(guò)栓劑或其它透粘膜手段給予用于本發(fā)明的化合物。通常，這類(lèi)制劑將包含促進(jìn)化合物透過(guò)粘膜的賦形劑，如藥學(xué)上可接受的去污劑。
還可局部給予這些化合物，用于治療局部疾病，如牛皮癬，或者這些化合物可存在于打算用于滲透皮膚的制劑中。這些制劑包括洗劑、霜?jiǎng)?、藥膏等，可采用已知的方法配制它們?br> 還可通過(guò)注射給予這些化合物，包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)注射。用于這些用途的典型制劑是等張載體如Hank溶液或Ringer溶液中的液體制劑。
其它制劑包括鼻噴霧劑、脂質(zhì)體制劑、緩釋制劑等，如本領(lǐng)域周知的?？墒褂萌魏魏线m的制劑。本領(lǐng)域已知的制劑的概要可參見(jiàn)Remington’sPharmaceutical Sciences，最新版，Mack Publishing Company，Easton，P.A.。參考此手冊(cè)是本領(lǐng)域的常規(guī)做法。
本發(fā)明化合物的劑量將依賴(lài)于各種因素，這些因素也因人而異。但是，據(jù)認(rèn)為，通常，日口服劑量為0.001-100mg/kg總體重，優(yōu)選0.01-50mg/kg總體重，更優(yōu)選約0.01-10mg/kg總體重。但是，劑量方案將根據(jù)所治療的病癥和醫(yī)師的判斷而有所變化。
應(yīng)注意，式(1)化合物可以單個(gè)的活性成分給予，或者作為此結(jié)構(gòu)式的幾個(gè)實(shí)施例的混合物給予。本發(fā)明的混合物可用作單治療劑，或者可與其它治療劑組合。可用來(lái)與這些化合物組合的藥物包括天然或合成的皮質(zhì)類(lèi)固醇，尤其是強(qiáng)的松及其衍生物；靶向免疫系統(tǒng)的細(xì)胞的單克隆抗體；靶向免疫或非免疫細(xì)胞因子的抗體或可溶性受體或受體融合蛋白；以及細(xì)胞分離、蛋白質(zhì)合成或mRNA轉(zhuǎn)錄或翻譯的小分子抑制劑；或免疫細(xì)胞分化或激活的抑制劑。
如上所述，雖然本發(fā)明的化合物可用于人類(lèi)，但是它們也可用于獸類(lèi)，用于治療動(dòng)物對(duì)象。
下述實(shí)施例為闡述性的，而非限制本發(fā)明。
實(shí)施例1[2-(3-氯苯基)-嘧啶-4-基]吡啶-4-胺的合成A.
在20分鐘內(nèi)將三甲基鋁(10.9mL，在己烷中的2M溶液，21.8mmol)溶液滴加到劇烈攪拌著的(經(jīng)研棒研磨的)氯化銨(1.17g、21.8mmol)在無(wú)水甲苯(7nl)中的冷懸浮液(0℃)。加入時(shí)冒泡。在室溫?cái)嚢杌旌衔?5分鐘。在10分鐘內(nèi)將3-氯芐腈(1.0g，7.2mmol)的無(wú)水甲苯(5mL)溶液滴加到此溶液中。將此溶液加熱到80℃ 12小時(shí)，冷卻，緩慢轉(zhuǎn)移到劇烈攪拌的硅膠(30g)在氯仿(100mL)中的漿料中。在室溫下攪拌該漿料10分鐘，然后過(guò)濾。用甲醇洗滌所得濾餅(3×100mL)，蒸干濾液，得到白色固體，將該固體溶解在10％HCl水溶液(100mL)和乙醚(50mL)中。搖動(dòng)該溶液，棄去有機(jī)層。用飽和的NaOH水溶液將水層堿化到pH為14，用氯仿抽提(3×100mL)。在硫酸鈉上干燥有機(jī)抽提物，蒸發(fā)得到固化的黃色油狀物(813mg，72％)。EIMS154 M+。
或者，可使用二(三甲基甲硅烷基)胺化鋰制備類(lèi)似的中間物 將正丁基鋰(2M，在己烷中，119mL，0.3mmol)滴加到攪拌著的1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(63mL，0.3mmol)在無(wú)水乙醚的0℃溶液中。形成白色的懸浮液，5分鐘內(nèi)將2-氟-5-氯芐腈(21.0g，0.14mmol)加到該懸浮液中。使所得的橙色混合物溫?zé)岬绞覝兀瑪嚢?小時(shí)。將混合物冷卻到0℃，加入3M HCl(水溶液)(240mL)猝滅反應(yīng)。加入水(600mL)前攪拌混合物0.5小時(shí)。棄去紫色的有機(jī)層，用飽和的NaOH(水溶液)將水層堿化成pH為14。用CHCl3抽提水層(5×100mL)，在Na2SO4上干燥有機(jī)層。蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物，為黃色固體(16.2g，73％產(chǎn)率)。
B.
1分鐘內(nèi)將丙炔酸乙酯(983mL，9.70mmol)滴加到3-氯芐脒(1g，6.47mmol)的無(wú)水乙醇(20mL)溶液中。將溶液加熱到60℃，在1小時(shí)內(nèi)滴入氫氧化鉀(640mg，9.70mmol)的無(wú)水乙醇(15ml)溶液。一旦加入，在80℃加熱混合物24小時(shí)，然后冷卻，蒸干。將殘留物溶解在水中，用10％HCl水溶液酸化該溶液至pH為4，之后形成白色沉淀，濾出該沉淀物，真空干燥(742mg，56％)。
C.
將粗的2-(3-氯苯基)-嘧啶-4-酮(197mg，0.9mmol)在磷酰氯(5mL)中的懸浮液加熱回流0.5小時(shí)，然后冷卻和蒸干。色譜法(CHCl3)純化殘留物，得到所需的產(chǎn)物，為白色固體(191mg，89％產(chǎn)率)。EIMS225M+。
D.
室溫下氮?dú)庵?，將Pd2(dba)3(4mg，4.4μmol)加到攪拌著的氯嘧啶(20mg，88.9μmol)在無(wú)水二噁烷(1mL)中的溶液中，然后加入rac-BINAP(4mg，6.6μmol)。將4-氨基吡啶(28mg，0.293mmol)的無(wú)水二噁烷(1mL)溶液滴加到此紫色溶液中，接著加入叔丁氧鈉(29mg，0.293mmol)。將褐色混合物加熱到80℃12小時(shí)，然后冷卻，用硅藻土塞過(guò)濾，以甲醇為洗脫液。蒸發(fā)掉濾液，采用制備性HPLC純化殘留物，得到作為三氟乙酸酯的鹽的產(chǎn)物(4.7mg，17％(。ESMS282M+。
實(shí)施例2
采用下述方法制備化合物31，且下述方法通常也適用于表1中的化合物9、10、12、15、17、18、18、21-26、32-40、57、58、61、64、65、67和69-73的制備。
甲醚的去甲基化A.
將碘化鋰(4g)加到攪拌著的2-(2-氟-5-氯苯基)-4-(3’-甲基-4-氨基吡啶-4-基)-5-甲氧基嘧啶(596mg，1.73mmol)的無(wú)水吡啶(50mL)室溫溶液中。將該混合物加熱到130℃，總共3天。蒸發(fā)該混合物，采用制備性HPLC純化殘留物，得到作為三氟乙酸酯的鹽的產(chǎn)物，為奶酪狀固體(400mg，70％得率)。ESMS331 MH+。
羥基基團(tuán)的烷基化B.
將細(xì)磨的K2CO3(42mg，0.30mmol)加到攪拌著的2-(2-氟-5-氯苯基)-4-(3’-甲基-4-氨基吡啶-4-基)-5-羥基嘧啶(50mg，0.15mmol)的無(wú)水DMF(5mL)的室溫溶液中，接著加入2-碘丙烷(31mg，0.18mmol)。將溶液加熱到50℃12小時(shí)，然后蒸發(fā)。采用徑向色譜法(5％MeOH在CHCl3中)純化殘留物，得到游離堿，然后用HCl(g)/Et2O將該堿轉(zhuǎn)化HCl鹽。凍干，得到所需的產(chǎn)物，為白色固體(34mg，55％得率)。ESMS373MH+。
實(shí)施例3氰基取代的化合物的合成采用下述方法合成化合物1、2和3。
A.
將二甲胺的THF溶液(2M，3.5mL，7.0mmol)加到攪拌著的2-[二(甲硫基)亞甲基]丙二腈(1g，5.9mmol)在無(wú)水二噁烷的室溫溶液中。室溫?cái)嚢杌旌衔?2小時(shí)，然后蒸干，得到固化的黃色油狀物(1.01g粗產(chǎn)物)。此物質(zhì)足夠純，可在接著的反應(yīng)中使用。EIMS167M+。
將2-氟苯甲酰胺(817mg，5.9mmol)加到攪拌著的粗的2-[二(甲硫基)亞甲基]丙二腈在無(wú)水DMF(30mL)和無(wú)水甲苯(30mL)的室溫溶液中。分批加入氫化鈉(在礦物油中的60％懸液，470mg，11.7mmol)。室溫?cái)嚢杌旌衔?2小時(shí)，然后將其倒入冰冷的水中，用1M HCl水溶液酸化至pH為4-5。分離兩層，用EtOAc抽提水層(3×50mL)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)抽提物，然后在MgSO4上干燥。蒸干，得到橙色油狀物。將該油狀物溶解在無(wú)水甲醇(60mL)，加熱回流12小時(shí)，然后蒸干。色譜法純化所產(chǎn)生的橙色固體(1∶1的CHCl3∶EtOAc)，得到純的產(chǎn)物，為淡黃色固體(629mg，3步的得率為42％)。EIMS261M+。
C.
將N，N-二甲基苯胺(235mg，1.9mmol)加到2-(2-氟苯基)-5-氰基-6-二甲基氨基-嘧啶-4-酮(500mg，1.9mmol)的磷酰氯(20mL)懸浮液中。使固體溶解，加熱回流溶液4小時(shí)，然后冷卻、蒸干。色譜法(1∶1的CHCl3∶EtOAc)純化褐色的殘留物，得到所需的產(chǎn)物，為奶酪狀固體(226mg，43)。EIMS276 M+。
D.
將4-氨基吡啶(152mg，1.6mmol)和三乙胺(82mg，0.8mmol)加到攪拌著的2-(2-氟苯基)-4-氯-5-氰基-6-二甲基氨基嘧啶(223mg，0.8mmol)的無(wú)水DMF(4mL)室溫溶液中。加熱回流溶液12小時(shí)，然后冷卻、蒸干。在CHCl3(30mL)和1N NaOH水溶液(30mL)中搖動(dòng)殘留物。分離出各層，進(jìn)一步用CHCl3抽提水層(3×30mL)。在MgSO4上干燥合并的有機(jī)抽提物，蒸干得到褐色油狀固體。色譜法純化(10％MeOH在CHCl3中)，得到所需的游離堿，用HCl/Et2O將其轉(zhuǎn)化成HCl鹽，后者為白色固體(46mg，17％得率)。EIMS，334 M+。
實(shí)施例4化合物48的合成 氮?dú)庀聦⒍f烷(10mL)、4-溴吡啶鹽酸(4.7g，24.3mmol)、2-氯-4-氨基-5-甲基嘧啶(2.0g，16.2mmol，Toronto Research)、叔丁氧鈉(4.6g，48.6mmol)、BINAP(760mg，1.21mmol)和乙酸鈀(III)(181mg，0.81mmol)裝到烘箱干燥過(guò)的封管中。將該管放到90℃的油浴中，加熱18小時(shí)。然后使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用二氯甲烷(10mL)稀釋?zhuān)霉柙逋吝^(guò)濾，濃縮。采用硅膠柱色譜法純化所得粗產(chǎn)物(5％MeOH-DCM)，得到500mg(15％)所需產(chǎn)物。LCMS221MH+。
氮?dú)庀聦⒁译?3mL)、水(1mL)、2-氯-4-(4-吡啶基氨基)-嘧啶(46mg，0.20mmol)、3-氟苯基硼酸(85mg，0.612mmol)、碳酸鉀(112mg，0.81mmol)和Pd(PPh3)4(14mg，0.02mmol)裝到烘箱干燥過(guò)的封管中。將該管放到90℃的油浴中，加熱18小時(shí)。然后使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯(10mL)稀釋?zhuān)霉柙逋吝^(guò)濾，濃縮。采用制備性TLC(3％MeOH-DCM)純化所得粗產(chǎn)物，得到25mg(52％)所需產(chǎn)物。LCMS281 MH+。
實(shí)施例5化合物63的合成此方法通常用于合成表1中的化合物62、63、66和68。
將NIS(5.5g，24mmol)一次加到嘧啶酮(3.65g，16mmol)的無(wú)水氯仿溶液中，將該反應(yīng)混合物加熱到60℃過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，使其在氯仿和水中分配。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮，采用快速柱色譜法純化殘留物，得到所需的產(chǎn)物(4.82g，84％得率)，為奶酪狀著色固體。ESMS350(M+)。
回流情況下攪拌嘧啶(2g，5.71mmol)的含有2滴DMF的SOCl2(5ml)懸浮液5小時(shí)。然后將溶液冷卻到室溫，減壓下濃縮，得到固體，將該固體溶解在無(wú)水二氯甲烷中。將該溶液冷卻到0℃，加熱冰，接著加入飽和NaHCO3。分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，真空蒸干，得到粗的白色固體，該固體無(wú)需進(jìn)一步純化。ESMS368(M+)。
將Pd2(dba)3(85mg，0.07mmol)加到上述氯化亞胺(500mg，1.42mmol)的二噁烷(5ml)懸浮液中，接著加入BINAP(66mg，0.11mmol)、4-氨基-3-甲基吡啶(230mg，2.13mmol)和NaOtBu(273mg，2.84mmol)。90℃加熱該反應(yīng)混合物15小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用硅藻土過(guò)濾，用快速柱色譜法純化所得的物質(zhì)，得到奶酪狀著色固體(152mg，24％得率)。ESMS440(M+)。
實(shí)施例6化合物80的制備 3的制備N(xiāo)2下將氯代亞胺化合物1(5g，18.3mmol，1當(dāng)量)、Pd2(dba)3(670mg，0.7mmol，0.04當(dāng)量)和BINAP(684mg，1.1mmol，0.06當(dāng)量)懸浮在二噁烷(280mL)中。以中等速度加入胺2(3.07g，20.2mmol，1.1當(dāng)量)的二噁烷(90mL)溶液/懸浮液，接著加入Cs2CO3(11.9g，36.5mmol，2當(dāng)量)。然后在N2中將混合物加熱到95℃18小時(shí)。然后用硅藻土過(guò)濾該溫?zé)岬姆磻?yīng)混合物，用乙酸乙酯(100mL)洗滌該硅藻土片，然后真空濃縮濾液到約100mL體積(不干燥)。過(guò)濾懸浮液，用乙酸乙酯洗滌固體，真空干燥。獲得產(chǎn)物3，為奶酪狀固體，4.92g，69％得率，純的產(chǎn)物。
4的制備將酯3(1.6g，4.1mmol)、NaOH(1.5-1.8當(dāng)量，0.3g，7.5mmol)、水(5mL)和二噁烷(50mL)的懸浮液加到65℃0.5小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻到室溫，加入1MHCl，直到pH為4。過(guò)濾懸浮液，用水洗滌。40℃真空干燥產(chǎn)物4過(guò)夜，1.1g，71％產(chǎn)率(奶酪狀固體)。
5的制備(化合物80)N2下，在75℃加熱酸4(1g，2.67mmol)和CDI(0.865mg，5.33mmol，2.0當(dāng)量)的無(wú)水DMF(20mL)懸浮液0.5-2小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻到室溫，加入環(huán)丙胺(0.3mL，4.1mmol，1.5當(dāng)量)和三乙胺(0.4ml，2.67mmol)。攪拌反應(yīng)物18小時(shí)。然后過(guò)濾反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯洗滌固體。獲得純的產(chǎn)物，為白色固體，0.71g，65％得率。
實(shí)施例7化合物123的制備 -20℃，將正丁基鋰(2.5M己烷，48mL，120mmol)滴加到二異丙胺(15.4ml，110mmol)的30ml四氫呋喃(anh.)溶液中。0℃攪拌該溶液40分鐘。然后將混合物冷卻到-78℃，滴加入異戊酸乙酯(13.0g，100mmol)。在-78℃攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。然后加入甲酸乙酯(7.41g，100mmol)，將反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，同時(shí)攪拌1小時(shí)。將5-氯-2-氟芐脒(17.0g，100mmol)溶解在四氫呋喃(40ml)中，并在10分鐘內(nèi)將其加到反應(yīng)混合物中，接著回流18小時(shí)。真空下除去溶劑，將殘留物懸浮在氯仿(150mg)和水(150ml)中。分離出堿性水相，過(guò)濾，除去一些沉淀物。用冰冷的乙酸將濾液酸化至pH為5，然后用乙酸乙酯抽提(2×250ml)，用飽和的氯化鈉洗滌合并的抽提物，用硫酸鈉(無(wú)水)干燥，除去溶劑，得到3.43g產(chǎn)物。
將2-(5-氯-2-氟苯基)-5-異丙基嘧啶-4-酮(3.43g，12.86mmol)懸浮在亞硫酰氯(15ml，205mmol)中，加入3滴DMF。將該混合物加熱到80℃30分鐘，真空除去過(guò)量的亞硫酰氯。用冰(50mL)和氯仿(50mL)處理殘留物。將產(chǎn)物抽提到氯仿層中，用10％碳酸鈉(冷)洗滌氯仿層，用硫酸鈉(anh.)干燥該氯仿層。除去溶劑，得到3.32g產(chǎn)物。
在8毫升二噁烷(and)中混合BINAP(233mg，0.375mmol)和乙酸鈀(II)(56.1mg，0.25mmol)，加熱5分鐘，接著加入2-(5-氯-2-氟苯基)-4-氯-5-異丙基嘧啶(1.42g，5mmol)、4-氨基-3-吡啶羧酸甲酯(912mg，6mmol)和碳酸銫(2.28g，7.0mmol)。將該混合物加熱至90℃過(guò)夜。真空下除去二噁烷，用乙酸乙酯(20mL)研磨固體殘留物，過(guò)濾，得到767mg產(chǎn)物，該產(chǎn)物含有碳酸銫，不需進(jìn)一步產(chǎn)物即可在下一步中直接使用。
將該酯(630mg，1.57mmol)懸浮在10nl甲醇中，用4毫升2.0M NaOH水溶液處理。回流混合物30分鐘，然后使反應(yīng)混合物冷卻，真空蒸干，除去甲醇。用6M HCl酸化反應(yīng)溶液(pH5)，過(guò)濾，得道產(chǎn)物，180mg。
將該酸(193mg，0.5mmol)懸浮在DMF(anh.6ml)，用羰基二咪唑(162mg，1.0mmol)處理，加熱到60℃2小時(shí)。加入環(huán)丙胺(114mg，2.0mmol)，室溫下攪拌過(guò)夜該溶液。過(guò)濾混合物，將濾液HPLC純化。分離得到34mg產(chǎn)物。
實(shí)施例8化合物112的制備 7的制備將2.2g(7.0mmol)碳酸銫、0.056g(0.25mmol)Pd(Ac)2、0.233g(0.44mmol)BINAP和912g(6.0mmol)4-氨基-3-甲酯吡啶加到1.42g(5.0mmol)的(6)中。加入10ml無(wú)水1-4-二噁烷，加熱混合物到90℃過(guò)夜。減壓除去二噁烷，用乙酸乙酯洗滌所得物質(zhì)。
8的制備
將0.35g(1.24mmol)的(7)加到8毫升甲醇和3毫升1M的NaOH溶液中。加熱混合物到70℃2小時(shí)，然后冷卻，用1M HCl酸化至pH為5。真空過(guò)濾收集產(chǎn)物，用少量水洗滌，真空烘箱中干燥。
9的制備向0.223g(0.589mmol)的8加入0.19g(0.18mmol)的N，N’-羰基二咪唑中。用4毫升無(wú)水DMF處理該混合物，并加熱到70℃2小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻到室溫，加入0.168g(2.9mmol)的環(huán)丙胺，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物過(guò)夜。然后過(guò)濾反應(yīng)物，采用制備性HPLC純化。
實(shí)施例9化合物136的制備 10的制備在0℃攪拌環(huán)丁基甲醇(25g，0.290mmol)和甲磺酰氯(3.25g，0.290mmol)的混合物，同時(shí)在2.5小時(shí)內(nèi)滴加入吡啶。將反應(yīng)混合物保持在0℃過(guò)夜，然后將其與150ml冰冷的10％HCl混合。用乙醚抽提該混合物(3×125mL)。用水洗滌混合的抽提物(2×20mL)，接著用飽和的碳酸氫鈉(30mL)。用無(wú)水硫酸鈉干燥抽提物，減壓除去溶劑，得到35.58g產(chǎn)物。
11的制備將甲磺酸環(huán)丁基甲酯(35.38g，0.215mmol)溶解到250毫升80％乙醇/水中，并用氰化鉀(25.25g，0.388，1.8當(dāng)量)處理，過(guò)夜回流反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物倒入200毫升水中，用乙醚抽提(2×100ml)，然后用飽和的氯化鈉(～50ml)洗滌。用硫酸鈉(anh.)干燥醚。使該暗褐色溶液通過(guò)florisil(～10cm I.D.×15cm)兩次，除去褐色物質(zhì)。除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，通過(guò)真空蒸餾進(jìn)-步純化該產(chǎn)物，得到9.5g產(chǎn)物。
12的制備攪拌氫氧化鈉(40g)在50毫升水中的冰冷浴，同時(shí)緩慢加入30％過(guò)氧化氫溶液(50毫升)，維持冷的溫度。緩慢加入環(huán)丁基乙腈(9.5g，0.10mmol)，攪拌溶液30分鐘，然后加熱回流2天。冷卻反應(yīng)混合物，用50毫升氯仿抽提，除去未反應(yīng)的腈。用濃HCl酸化水層至pH為2，用氯仿抽提冷的混合物(3×150ml)。用硫酸鎂(anh.)干燥氯仿抽提物。蒸干溶劑，得到8.63g產(chǎn)物。
13的制備將環(huán)丁基乙酸(8.63g，75.6mmol)溶解在含有2滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷中，室溫下30分鐘內(nèi)滴加草酰氯(45ml，2M二氯甲烷)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物3小時(shí)，然后除去溶劑，得到8.6g產(chǎn)物。
14的制備將環(huán)丁基乙酰氯(8.6g，64.8mmol)滴加到攪拌著的吡啶(10.48ml，129.6mmol)在甲醇(105ml)中的溶液中。室溫下過(guò)夜攪拌該溶液。真空除去大多數(shù)過(guò)量的甲醇。將溶液倒到150毫升水上，用乙醚抽提(3×125ml)。用25毫升10％HCl、水(25ml)和飽和的碳酸氫鈉(25ml)、水(25ml)、飽和氯化鈉(25ml)洗滌合并的抽提物。在無(wú)水硫酸鈉上干燥醚，除去溶劑，得到5.90產(chǎn)物。
15的制備-20℃，將正丁基鋰(2.5M己烷，22ml，55.23mmol)滴加到二異丙胺(7.15ml，50.63mmol)在20毫升無(wú)水四氫呋喃溶液中。0℃攪拌該溶液40分鐘，冷卻該反應(yīng)混合物到-78℃，滴加入環(huán)丁基乙酸甲酯(5.9g，46.03mmol)，-78℃攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。加入甲酸乙酯(3.71ml，46.03mmol)，將反應(yīng)混合物溫?zé)岬?10℃1小時(shí)，然后溫?zé)岬绞覝?小時(shí)。將5-氯-2-氟芐脒(7.94g，46.03mmol)溶解在20毫升四氫呋喃中，在10分鐘內(nèi)將此溶液加到上述反應(yīng)混合物中，然后回流過(guò)夜。真空除去大多數(shù)的四氫呋喃，在200毫升水中獲取殘留物。用乙醚洗滌水溶液(2×75ml)，除去暗色。用冰冷的乙酸酸化水相，將其pH調(diào)為5。產(chǎn)物從此溶液中沉淀。濾出固體，用水洗滌，真空干燥，得到3.77g產(chǎn)物(29％得率)。
16的制備將2-(5-氯-2-氟)-5-環(huán)丁基嘧啶-4-酮(3.75g，13.5mmol)懸浮在亞硫酰氯(15ml，205mmol)中，加入2滴二甲基甲酰胺，加熱該混合物到80℃30分鐘。此時(shí)起始物質(zhì)完全溶解。真空除去過(guò)量的亞硫酰氯，將殘留物倒到冰水上，用氯仿抽提，用10％碳酸鈉洗滌氯仿層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到3.98g產(chǎn)物(99％)。
17的制備在二噁烷中混合2-(5-氯-2-氟)-4-氯-5-環(huán)丁基嘧啶(1.48g，5mmol)、碳酸銫(2.28g，7mmol)乙酸鈀(II)(56.1mg，0.25mmol)、BINAP(233mg，0.375mmol)和4-氨基吡啶-3-羧酸甲酯(912mg，6mmol)，并加熱到80℃過(guò)夜。真空除去溶劑，用乙酸乙酯研磨殘留物，濾出固體，用乙酸乙酯洗滌，得到4.20g固體，估計(jì)含有1.92g產(chǎn)物，余下的為碳酸銫。不需進(jìn)一步純化即可使用此物質(zhì)。
18的制備將VIII(4.20g，估計(jì)含有1.92g起始物質(zhì)+碳酸銫)懸浮在10毫升甲醇和10毫升1M氫氧化鈉中?；亓魅芤?小時(shí)，然后冷卻該混合物，真空除去甲醇，用1M HCl酸化水溶液至pH為4，濾出固體，用水洗滌，真空烘箱中干燥后得到1.30g產(chǎn)物。
19的制備將IX(130mg，0.326mmol)懸浮在二甲基甲酰胺(8ml)中。將Pybop(254mg，0.489mmol)、三乙胺(49ml，0.359mmol)和2M甲胺/THF(815ml，1.63mmol)加到前述溶液中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物3小時(shí)。用0.45微米濾紙過(guò)濾反應(yīng)混合物，然后進(jìn)行HPLC純化，得到61mg產(chǎn)物。
實(shí)施例10化合物135的制備 20的制備用己烷洗滌固體金屬鈉片(2.11g，92.0mmol)，將其切成較小的塊。除去己烷，0℃將鈉塊加到攪拌著的N，N-二甲基甘氨酸甲酯(10.78g，92.0mmol，在無(wú)水乙醚(80ml)中)溶液中。將甲酸乙酯(7.4ml，92.0mmol)滴加到此溶液中，室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)物3小時(shí)。該反應(yīng)溶液變成奶酪狀黃色粘稠物。將溶解在100毫升200標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度的乙醇中的5-氯-2-氟芐脒(15.9g，92.0mmol)加到此混合物中，將所得混合物注入反應(yīng)燒瓶中，溫和回流過(guò)夜。然后減壓下除去溶劑，在氯仿中獲取漿液，用水抽提。將水層pH調(diào)節(jié)為7，用氯仿抽提。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)溶劑，濃縮。然后用20％乙酸乙酯己烷洗滌粗產(chǎn)物。產(chǎn)生4.3g產(chǎn)物，得率17.5％。
21的制備
用磷酰氯(2ml，15.7mmol)處理2-(5-氯-2-氟芐基)-5-環(huán)丙基-吡啶酮(0.46g，1.61mmol)，回流2小時(shí)。減壓除去溶劑，將產(chǎn)物抽提到氯仿中，用碳酸氫鈉和冰的飽和溶液洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)溶劑，濃縮。反應(yīng)產(chǎn)物0.43g的產(chǎn)物，95％得率。
22的制備將亞氨酰氯(21)(0.43g，1.5mmol)溶解在5毫升無(wú)水1，4-二噁烷中。將乙酸鈀(0.018g，0.080mmol)、BINAP(0.075g，0.121mmol)和碳酸銫(0.786g，2.41mmol)一次加入5(0.29g，1.9mmol)中?；亓鞣磻?yīng)物3小時(shí)，冷卻，蒸干二噁烷。用乙酸乙酯洗滌粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物中有碳酸銫殘留。沒(méi)有計(jì)算得率。
23的制備將15毫升甲醇和3毫升1M NaOH溶液加到(22)中。將混合物加熱到70℃2小時(shí)，冷卻，然后用1M HCl酸化至pH為4。真空過(guò)濾收集產(chǎn)物，用少量水洗滌，真空烘箱中干燥。從亞氨酰氯(21)得到0.064g(10.3％)的總得率。
24的制備將N，N’-羰基二咪唑(0.054g，0.330mmol)加到23(0.064g，0.166mmol)中。用5毫升無(wú)水DMF處理該混合物，加熱到70℃2小時(shí)。冷卻反應(yīng)物到室溫，加入0.249ml(0.498mmol)甲胺，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物過(guò)夜。然后過(guò)濾反應(yīng)物，用制備性HPLC純化。得到0.0152g物質(zhì)，22.7％得率。
實(shí)施例11化合物108的制備
25的制備將Pd(OAc)2(24.1mg，0.107mmol，0.05當(dāng)量)、BINAP(100mg，0.162mmol，0.075當(dāng)量)、Cs2CO3(1054mg，3.23mmol，1.5當(dāng)量)加到4-氨基-3-硝基吡啶(300mg，2.15mmol，1當(dāng)量)的無(wú)水1，4-二噁烷(25ml)溶液中，接著加入704毫克2-氟-5-氯芐脒1。攪拌反應(yīng)溶液，氮?dú)獗Ｗo(hù)中90℃加熱30天。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用Celite過(guò)濾。真空除去溶劑，得到褐色殘留物25(42％得率)，采用硅膠柱色譜法純化，用MeOH/DCM(10/90)洗脫。
26的制備將Pd/C(10％wt)加到25(400mg，1.06mmol)在新鮮甲醇(20ml)中的溶液中。排空反應(yīng)系統(tǒng)，在1atm壓力下充入氫氣20小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，蒸干濾液，得到粗26(39％得率)。采用柱色譜法在硅膠上純化該粗產(chǎn)物(MeOH/DCM，5/95)。
27的制備將72mg的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺(carbodimide)(72.2mg，0.377mmol，1.3當(dāng)量)加到26(100mg，0.29mmol，1當(dāng)量)的新鮮DCM(10ml)溶液中，接著加入乙酸(13.3mg，0.29mmol，1當(dāng)量)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)溶液8小時(shí)。真空除去溶劑，得到27(99％得率)。
實(shí)施例12化合物150的制備
將5-甲氧基-4-氯嘧啶1(853mg，1.8mmol)和AlCl3(5g，21.9mmol，12當(dāng)量)在二氯甲烷(50mL)中的懸浮液加熱回流48小時(shí)，然后將其倒入1N HCl(50mL)溶液中。用CH2Cl2抽提混合物(5×100mL)，在Na2SO4上干燥抽提物。蒸發(fā)溶劑，接著采用色譜法純化(0-10％MeOH在CH2Cl2中)，得到產(chǎn)物28，為白色固體(772mg，95％)。
將5-羥基-4-氯嘧啶28(50mg，0.19mmol)、4-氟-芐基溴(56mg，0.29mmol，1.5當(dāng)量)和K2CO3(40mg，0.29mmol，1.5當(dāng)量)在無(wú)水DMF(2ml)中的懸浮液加熱到60℃過(guò)夜，接著蒸發(fā)，色譜法純化(CH2CL2)，得到產(chǎn)物29，為奶酪狀固體(43mg，61％得率)。
相繼將Pd2(dba)3(5mg，5mol％)、Rac-BINAP(6mg，7.5mol％)、3-甲基-4-氨基吡啶(15mg，0.14mmopl，1.2當(dāng)量)和NaOtBu(14mg，0.14mmol，1.2當(dāng)量)加到氯嘧啶29(43mg，0.12mmol)在無(wú)水二噁烷(3mL)的溶液中。50℃加熱混合物5小時(shí)，然后冷卻、蒸干。采用HPLC純化粗產(chǎn)物，得到所需產(chǎn)物30，凍干為T(mén)FA鹽(7.4mg)。
實(shí)施例13化合物159的制備
采用與合成5-甲氧基類(lèi)似物相同的條件合成該5-芐氧基類(lèi)似物，但使用芐氧基乙酸甲酯31作為起始材料。
-20℃將正丁基鋰(2.5M己烷，88ml，222mmol)滴加到二異丙胺(20.58g，204mmol)在60毫升四氫呋喃(無(wú)水)中的溶液中。然后將該混合物冷卻到-78℃，滴加入叔丁基乙酸甲酯(24.1g，185mmol)，在-78℃攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。然后加入甲酸乙酯(13.70g，185mmol)，攪拌的同時(shí)使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?8小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入300毫升冰水中。用1M氫氧化鈉抽提有機(jī)層(2×40ml)，并加到水層中。用硫酸酸化水層至pH為5.0，同時(shí)冷卻。用乙醚抽提溶液(5×40ml)，用保護(hù)氯化鈉洗滌合并的乙醚抽提物，用硫酸鈉(無(wú)水)干燥，除去溶劑，得到液體狀產(chǎn)物(11.4g，39％得率)。不需進(jìn)一步純化即可使用此物質(zhì)。
將5-氯-2-氟芐脒(7.39g，42.8mmol)和1-甲?；?叔丁基乙酸甲酯(6.78g，42.8mmol)溶解在乙醇(75ml)中，加熱回流2小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇，將殘留物加入氯仿(300ml)中，用1M氫氧化鈉抽提(4×40ml)。用1M鹽酸酸化合并的水抽提物。用乙酸乙酯抽提產(chǎn)物(3×100ml)，用硫酸鈉(anh.)干燥合并的抽提物，除去溶劑，得到2.02g產(chǎn)物(17％得率)。
將2-(5-氯-2-氟苯基)-5-叔丁基嘧啶-4-酮(2.02g，7.20mmol)懸浮在亞硫酰氯(10ml)中，加入3滴DMF。將該混合物加熱到80℃30分鐘，真空除去過(guò)量的亞硫酰氯。用冰(50ml)和氯仿(50ml)處理殘留物。將產(chǎn)物抽提到氯仿中。用10％碳酸鈉(冷)洗滌氯仿，在硫酸鈉(anh.)上干燥氯仿層。除去溶劑，得到2.00g產(chǎn)物(93％得率)。
在10毫升二噁烷(anh)中混合BINAP(311mg，0.50mmol)和乙酸鈀(II(74mg，0.334mmol)，加熱5分鐘，接著加入2-(5-氯-2-氟苯基)-4-氯-5-叔丁基嘧啶(2.00g，6.68mmol)、4-氨基-3-吡啶羧酸甲酯(1.22g，8.0mmol)和碳酸銫(3.05g，9.38mmol)。將混合物加熱到90℃過(guò)夜。真空除去二噁烷，用乙酸乙酯(20ml)研磨固體殘留物，過(guò)濾得到3.15g產(chǎn)物，該產(chǎn)物含有碳酸銫，可不需進(jìn)一步產(chǎn)物而在下一步驟中直接使用。
將該酯(3.15g)懸浮在10毫升甲醇中，并用4毫升2.0M NaOH(水溶液)處理?；亓髟摶旌衔?小時(shí)，然后冷卻該反應(yīng)混合物，真空蒸干，除去甲醇。用6M HCl酸化水溶液(pH5)，過(guò)濾，得到2.25g產(chǎn)物。
將該酸(100mg，0.25mmol)懸浮在DMF(無(wú)水，3毫升)中，用羰基二咪唑(81mg，0.5mmol)處理，加熱到60℃ 2小時(shí)。加入S(+)-1-氨基-2-丙醇(75mg，1.0mmol)，室溫過(guò)夜攪拌該溶液。過(guò)濾混合物，對(duì)濾液進(jìn)行HPLC純化。分離得到12mg產(chǎn)物。
實(shí)施例14本發(fā)明化合物的活性采用TGFβ R1自動(dòng)磷酸化方案測(cè)試本發(fā)明化合物抑制TGFβ的能力。如下進(jìn)行所述測(cè)試每天新鮮配制化合物稀釋液和試劑。將DMSO原液稀釋兩倍，獲得所需檢測(cè)濃度的各化合物，保持最終的DMSO濃度在檢測(cè)中少于或等于1％。將TGFβR1稀釋4倍，在緩沖液+DTT中得到所需的檢測(cè)濃度。將ATP稀釋到4×反應(yīng)緩沖液中，以60μCi/mL加入γ-33P-ATP。
通過(guò)將10微升酶加到20微升化合物溶液中而進(jìn)行此檢測(cè)。加入10微升ATP混合物啟動(dòng)反應(yīng)。最終的檢測(cè)條件包括10μM ATP、170nM TGFβR1和1M DTT在20mM MOPS中的溶液，pH 7。在室溫培育反應(yīng)物20分鐘。將23微升反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到磷酸纖維素96孔濾板上而終止反應(yīng)，該濾板的各孔已預(yù)先用15微升0.25M H3PO4潤(rùn)濕。5分鐘后，用75mM H3PO4洗滌各孔4次，用95％乙醇洗滌1次。干燥該板，將閃爍混合物加到各孔中，在PackardTopCount微平板閃爍計(jì)數(shù)器中對(duì)各孔計(jì)數(shù)。
本檢測(cè)中，所闡述的化合物的IC50值在0.05-50微摩爾范圍內(nèi)。
表1


































權(quán)利要求
1.下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和前體藥物形式 式中，Ar代表含有5-12個(gè)環(huán)原子的任選取代的芳族或任選取代的雜芳族部分，其中，所述雜芳族部分含有一個(gè)或多個(gè)O、S和/或N，條件是，任選取代的Ar不是 其中，R5是H、烷基(1-6C)、鏈烯基(2-6C)、炔基(2-6C)、含有5-11個(gè)環(huán)原子的芳族或雜芳族部分；X是NRl、O或S；Rl是H、烷基(1-8C)、鏈烯基(2-8C)或炔基(2-8C)；Z表示N或CR4；R3和R4各自獨(dú)立是H或非干擾取代基；各R2獨(dú)立為非干擾取代基；和n是0-5。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R3和R4各自獨(dú)立為H、烷基、鏈烯基、炔基、?；?、芳基、烷基芳基、芳?；?、O-芳基、O-烷基芳基、O-芳?；?、NR-芳基、NR-烷基芳基、NR-芳?；蚯笆鋈魏位鶊F(tuán)的雜合形式、鹵素、OR、NR2、SR、-SOR、-NRSOR、-NRSO2R、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、-COOR、-SO3R、-CONR2、-SO2NR2、-CN、-CF3、或-NO2，其中各R獨(dú)立為H或烷基(1-10C)；其中，R3和/或R4中含有的任何烷基、鏈烯基、炔基、?；蚍蓟鶊F(tuán)可含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，和/或可任選地被進(jìn)一步取代。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，各R2獨(dú)立為烷基、鏈烯基、炔基、酰基、芳基、烷基芳基、芳?；?、O-芳基、O-烷基芳基、O-芳酰基、NR-芳基、NR-烷基芳基、NR-芳?；蚯笆鋈魏位鶊F(tuán)的雜合形式、鹵素、OR、NR2、SR、-SOR、-NRSOR、-NRSO2R、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、-COOR、-SO3R、-CONR2、-SO2NR2、-CN、-CF3、或-NO2，其中各R獨(dú)立為H或低級(jí)烷基(1-4C)，其中，R2中含有的任何烷基、鏈烯基、炔基、?；蚍蓟鶊F(tuán)可含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，和/或可任選地被進(jìn)一步取代。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述芳族部分Ar上的取代基選自烷基、鏈烯基、炔基、?；⒎蓟?、烷基芳基、芳?；?、O-芳基、O-烷基芳基、O-芳?；?、NR-芳基、NR-烷基芳基、NR-芳酰基，或前述任何基團(tuán)的雜合形式、鹵素、OR、NR2、SR、-SOR、-NRSOR、-NRSO2R、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、-COOR、-SO3R、-CONR2、-SO2NR2、-CN、-CF3、和/或-NO2，其中各R獨(dú)立為H或烷基(1-1OC)，其中，取代基中含有的任何烷基、鏈烯基、炔基、?；蚍蓟鶊F(tuán)可含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，和/或可任選地被進(jìn)一步取代。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar是任選取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吲哚基、2-嘧啶基或4-嘧啶基或苯并咪唑基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，n是0-3。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Rl是H或低級(jí)烷基(1-4C)。
8.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R3和R4各自獨(dú)立為H、烷基(1-10C)、OR、SR或NR2，其中R是H或烷基(1-10C)，各自任選地被取代。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，所述任選的取代基是芳族部分或雜芳族部分，各自任選地被取代。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，R3和R4中至少有一個(gè)是H。
11.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，各R2獨(dú)立為烷基、烷氧基或鹵素。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其特征在于，各R2獨(dú)立是鹵素。
13.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，所述芳族部分Ar上的取代基選自烷基、O-芳基、O-烷基芳基、NR-芳基和N-烷基芳基，其中，所述取代基中包含的任何烷基或芳基可任選地被進(jìn)一步取代。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于，所述芳基包含0、1或2個(gè)取代基。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其特征在于，所述芳基包含0或1個(gè)取代基。
16.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R3和R4各自獨(dú)立為H、CN、COOR、OR、SR、NR2、烷基(1-6C)、?；?1-6C)、芳基、芳氧基、芳烷氧基，其中R是H或烷基(1-10C)，所述取代基的任何烷基或芳基部分可進(jìn)一步被前述取代基取代。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是H。
18.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，Ar是任選取代的苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、4-嘧啶基或2-嘧啶基。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其特征在于，Ar是4-吡啶基。
20.一種治療與TGFβ的不需要的活性相關(guān)的疾病的方法，該方法包括向需要該治療的對(duì)象給予有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)組合物。
21.一種藥學(xué)組合物，它含有式(1)化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
全文摘要
某些嘧啶和三唑的適當(dāng)取代形式可用于治療與增強(qiáng)的TGFβ活性相關(guān)的疾病。
文檔編號(hào)C07D409/14GK1694708SQ03824984
公開(kāi)日2005年11月9日 申請(qǐng)日期2003年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月10日
發(fā)明者J·艾克森, S·查克拉瓦蒂, S·杜加, G·麥克恩羅, A·默菲 申請(qǐng)人:西奧斯股份有限公司