專利名稱：雙芳族鏈烷醇的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及聯(lián)苯基衍生物、其制備方法、其用途和含有它們的藥物組合物。
更具體而言，本發(fā)明提供了通式I化合物或其鹽， 其中Y為-CH2CH2-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH＝CH-；或1，2-亞環(huán)丙基；X為亞芳基或C5-6亞雜芳基，任選被1至3個選自鹵素、硝基、C1-10烷基和鹵素取代的C1-6烷基的取代基取代；R1為芳基、芳基-C2-4鏈烯基、雜芳基或雜芳基-C2-4鏈烯基，它們各自被下列基團取代(i)1至3個取代基，所述取代基選自氫、鹵素、氨基、苯基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、C1-10烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基、環(huán)烷基-C1-4烷氧基、C1-10烷氧基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基-亞磺酰基、C1-4烷基-S(O)2NH-、苯基-C1-6烷基或苯基-C1-6烷氧基，在它們的每一個中，基團的任意脂族部分可以為直鏈或支鏈且任選被至多3個選自鹵素、氨基、羥基、氰基或環(huán)烷基的取代基取代，且任選被雙鍵或三鍵或一個或多個C(O)、NR12、S、S(O)、S(O)2或O基團間隔，其中R12為氫或C1-6烷基；且任意的芳族基團可以任選被1至3個選自鹵素、氰基、氨基、C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷基和C1-8烷氧基的取代基取代；和/或(ii)通式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)的基團
其中R6、R7和R8各自獨立地為氫、苯基、C1-10烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C1-10烷硫基、C1-10烷基-磺?；1-10烷基亞磺?；?、苯基-C1-8烷基或苯基-C1-6烷氧基，在它們的每一個中，基團的任意脂族部分可以為直鏈或支鏈且可任選被至多3個鹵素、羥基、環(huán)烷基或C1-4烷氧基取代，且任選被雙鍵或三鍵或一個或多個C(O)、NR12、S、S(O)、S(O)2或O基團間隔，且任意的芳族基團可以任選被1至3個選自鹵素、CF3、C1-8烷基和C1-8烷氧基的取代基取代；R2為氫、鹵素、任選被一個或多個鹵素取代的C1-4烷基；C2-6鏈烯基、C2-6炔基、任選被鹵素取代的環(huán)烷基；任選被羥基取代的芳基或任選在末端碳原子上被OH或通式(h)的殘基取代的C1-4烷基 其中Z為直接鍵、O、S、(CH2)1-2、CF2或NR11，其中R11為H、(C1-4)烷基或鹵素取代的(C1-4)烷基；且R9和R10各自獨立地為H、OH、任選被1至3個鹵素取代的(C1-4)烷基或任選被鹵素取代的(C1-4)烷氧基；條件是R9和R10不均為氫；R3和R4各自獨立地為H或任選被鹵素或?；〈腃1-4烷基；且R5為H、-OH、-O?；?、-NH?；蛉缟纤x的通式(h)的殘基；條件是至少R2含有末端OH或通式(h)的殘基，或R5為OH或通式(h)的殘基。
作為基團和作為其它基團例如鹵素取代的烷基、烷氧基、?；⑼榱蚧?、烷基磺?；屯榛鶃喕酋；慕Y構元素的烷基可以為直鏈或支鏈，例如甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。作為基團和作為其它基團的結構元素的鏈烯基含有一個或多個碳-碳雙鍵且可以為例如乙烯基。任何雙鍵可以為順式-或反式構型。作為基團和作為其它基團和化合物的結構元素的炔基含有至少一個碳-碳三鍵且還可以含有一個或多個C＝C雙鍵且可以為例如丙炔-2-基。被鹵素取代的烷基、鏈烯基、炔基或環(huán)烷基、例如作為R2可以為其中一個或多個H被鹵素、例如Cl或F取代的烷基、鏈烯基、炔基或環(huán)烷基，例如CHCl-CH3或CF3；鹵素取代的烷基、鏈烯基、炔基或環(huán)烷基可以部分鹵化或全鹵化，其中就多鹵化而言，鹵素取代基可以相同或不同。
單獨或作為其它基團的結構元素的任意環(huán)烷基可以含有3至8個碳原子、例如3至7個碳原子、優(yōu)選3至6個碳原子。
?；梢詾闅埢鵕-CO，其中R為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或苯基-C1-4烷基。
鹵素可以為F、Cl或Br，優(yōu)選F或Cl。
芳基指的是例如含有6至10個環(huán)碳原子的單環(huán)或稠合二環(huán)的芳族環(huán)組合。例如芳基可以為萘基、苯基或任選被取代的苯基，優(yōu)選通式(k)的殘基 其中R13、R14和R15各自獨立地為H、鹵素、任選被一個或多個鹵素、羥基或C1-4烷氧基取代或任選被一個氧或被一個或多個氧原子間隔的C1-8烷基；C1-8烷氧基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基亞磺?；⒈交?C1-6烷基、苯基-C1-6烷氧基、任選被鹵素、CF3、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代的苯基。當環(huán)A被單取代時，取代基優(yōu)選位于對位上。
亞芳基指的是來源于芳基的二價基團。例如，用于本申請中的亞芳基可以為亞苯基或亞萘基，優(yōu)選亞苯基，更優(yōu)選1，4-亞苯基。
芳基-C2-4鏈烯基可以為例如苯乙烯基。
雜芳基指的是如本申請中所定義的任選取代的芳基，條件是所示的一個或多個環(huán)碳原子被雜原子、例如1至3個選自N、O或S的雜原子替代且例如每個環(huán)由5至9個環(huán)原子組成。實例包括噻吩基、吡啶基、異噁唑基、苯并噁唑基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基或苯并噁二唑基，優(yōu)選噻吩基或吡啶基。合適的取代基例如為甲基、鹵素或甲?；?。當被取代時，它優(yōu)選被單取代。亞雜芳基指的是如本申請中所定義的雜芳基，條件是環(huán)組合含有二價基團。
本發(fā)明的化合物通常因帶有游離羥基和游離胺基而具有活性。帶有被保護形式的羥基或胺基的化合物形式通常發(fā)揮前體藥物的作用。前體藥物為在施用后通過一種或多種化學或生化轉化而轉化成活性藥物形式的化合物。本發(fā)明的易于在生理條件下轉化成所要求保護的化合物的化合物形式為所要求保護的化合物的前體藥物且處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。前體藥物的實例包括其中羥基被?；上鄬Ψ€(wěn)定的酯如乙酸酯的形式，以及其中胺基被甘氨酸或L-氨基酸如絲氨酸的羧酸基?；商貏e易受常見代謝酶水解影響的酰胺鍵的形式。本發(fā)明的一些分子本身可以為前體藥物，如含有可以通過酶脫磷酸化為羥基的通式(h)的磷酸酯殘基的那些分子。或者，其中R2和/或R5含有游離羥基的本發(fā)明化合物可以通過酶磷酸化成含有通式(h)的磷酸酯殘基的化合物。本發(fā)明還包括任選均衡的酶磷酸化或脫磷酸化的通式I化合物。
通式I化合物可以以游離形式或鹽形式存在，例如與例如無機酸的加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽或硫酸鹽；與有機酸形成的鹽，如乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽或苯磺酸鹽；當基團(h)存在且R9或R10為-OH時，基團(h)也可以以鹽的形式存在，例如銨鹽或與金屬如鈉、鉀、鈣、鋅或鎂形成的鹽或其混合物。水合物或溶劑合物形式的通式I化合物及其鹽也是本發(fā)明的一部分。
當通式I的化合物在分子中具有不對稱中心時，可以得到各種旋光異構體。本發(fā)明還包括對映體、外消旋物、非對映異構體及其混合物。例如，帶有R2、CH2-R5和NR3R4的中心碳原子可以具有R或S構型。優(yōu)選在該中心碳原子上具有R構型的化合物。此外，當通式I的化合物包括幾何異構體時，本發(fā)明包括順式化合物、反式化合物及其混合物。類似的考慮適用于具有不對稱碳原子或如上所述不飽和鍵的原料。
在通式(I)的化合物中，優(yōu)選單獨或以任意次級組合的下列含義1.Y為-CH2-CH2-或-CH(OH)-CH2-，優(yōu)選-CH2-CH2-；2.X為1，4-亞苯基；3.R1為單-或二-取代的苯基或噻吩基，優(yōu)選對位單取代的苯基，例如如下所定義的被基團R15取代的苯基；例如R1為通式(k)的基團 其中R15為直鏈C5-8烷基；C2-8鏈烯基；或直鏈或支鏈C1-8烷氧基，其任選被一個C3-6環(huán)烷基或被任選被至多3個鹵素取代的苯基取代；4.R1為單-或二-取代的苯基或噻吩基，優(yōu)選對位單取代的苯基，例如被如上所定義的通式(a)、(b)或(c)的基團取代；5.R1為被通式(a)的基團單取代的苯基，優(yōu)選呈反式構型；6.在通式(a)的基團中，R6為C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，優(yōu)選直鏈C1-4烷基、環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基；7.在通式(a)的基團中，R7為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基，優(yōu)選直鏈C1-6烷基、乙烯基、烯丙基或丙炔-2-基；8.R2為任選在末端碳原子上被OH或通式(h)的殘基取代的C1-4烷基，優(yōu)選R2為甲基或羥甲基，更優(yōu)選羥甲基；9.至少R3和R4之一為氫，優(yōu)選兩者均為氫；10.R5為氫、-OH、-NHC(O)C1-4烷基或通式(h)的殘基；11.R9或R10各自為-OH；12.Z為O。
本發(fā)明還包括通式I化合物的制備方法，該方法包括除去存在于通式II化合物中的可水解基團
其中X、Y、R1和R3如上所定義，R’4為氨基保護基，R’2具有以上關于R2所給出的含義之一，不同的是當末端OH存在于OH取代的C1-4烷基中時為被保護形式，或通式(h)的殘基被通式(h’)的殘基替代，且R’5為R”5，其中R5″為H、被保護形式的-OH或通式(h’)的殘基，條件是至少R’2和R’5之一為被保護形式的OH或通式(h’)的殘基，通式(h’)的殘基為 其中Z如上所述且R’9和R’10各自為可水解基團；和需要時將以游離形式獲得的通式I化合物轉化成所需的鹽形式或反之亦然。
該方法可以按照本領域中公知的方法實施。例如，當通式I的化合物不含通式(h)的殘基和/或基團如R’9和R’10時，可水解基團可以為羥基和氨基保護基。羥基和氨基保護基的實例例如公開在《有機合成中的保護基》(“Protective Groups in Organic Synthesis”)T.W.Greene，J.Wiley & SonsNY，第2版，第7章，1991及其中的參考文獻中，例如芐基、對-甲氧基芐基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、三烷基甲硅烷基、?；?、叔丁氧羰基、芐氧基-羰基、9-芴基甲氧羰基、三氟乙酰基、三甲基甲硅烷基-乙磺?；?。
優(yōu)選R’9和R’10相同且具有例如苯氧基或苯甲酰氧基的含義，或一起形成環(huán)系如1，5-二氫-2，4，3-苯并二氧雜磷雜(benzodioxaphosphepin)。
按照本領域中公知的方法可以便利地除去通式II化合物中的羥基和氨基保護基和/或R’4或R’5，例如通過在例如堿性介質中水解，例如使用氫氧化物如氫氧化鋇。例如如《有機化學雜志》(J.Org.Chem.)，1998，63，2375-2377中所公開的，還可以例如在Pearlman’s催化劑存在下通過氫解進行。當通式II的化合物不含通式(h’)的殘基時，也可以在酸性介質中除去羥基和氨基保護基。
用作原料的通式II化合物及其鹽也是新化合物且構成本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明還包括通式II化合物的制備方法，該方法包括使通式III的化合物與通式IV的化合物偶聯(lián)，其中通式III的結構式如下R1-QIII其中R1如上所定義，Q為硼、硅、鎂、錫、鋰、銅或鋅，其中這些元素各自與一個或多個合適的配體結合，例如羥基、C1-8烷氧基、任選被末端羧基取代的C1-8烷基、鹵素或擬鹵素，例如三氟甲磺酸酯(三氟甲基磺酸酯)、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或氰化物；其中通式IV的結構式如下 其中X、Y、R’2、R3、R’4和R’5如上所述且R20為鹵素，優(yōu)選Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯；上述反應在過渡金屬元素例如鈀、銠或鉑或其鹽的催化下、例如在合適的配體例如膦、羧酸酯或雜環(huán)卡賓存在下進行。
還可以通過使其中R’5為被保護或未被保護形式的羥基的通式II化合物與相應的磷酸化試劑反應而制備其中R’5為通式(h’)的殘基的通式II化合物，所述磷酸化試劑為例如氯磷酸酯(phosphorochloridate)，例如氯磷酸二苯基酯或氯磷酸二芐基酯、磷酸氰基乙基酯；氨基磷酸酯如N-苯基氨基磷酸酯、3-(二乙氨基)-1，5-二氫-2，4，3-苯并二氧雜磷雜等。
許多具有通式I的一般結構的本發(fā)明化合物可以由被保護的氨基丙二酸酯如ii(方案I)合成。該化合物可容易地被含有離去基團(-Q)如溴化物、碘化物或烷基或芳基磺酸酯的烷基化試劑如iii(其中Y’為CH2、CH(OH)或C＝O)烷基化。這些烷基化試劑及其制備方法一般是本領域眾所周知的。這些烷基化的產(chǎn)物為化合物如iv，可以將其還原以制備本發(fā)明的化合物v。這種手段能夠合成具有不同X-R1基團和X與氨基丙二醇之間的連接基的化合物v。
方案I.
使用眾所周知的保護策略(方案I)以區(qū)分兩個羥基基團，化合物如v可用于制備本發(fā)明的其它化合物。例如，可以將v保護為噁唑啉(vi)，保留一個游離羥基用于進一步官能化?？梢詫⒈绢I域眾所周知的方法(烷基化、?；?、氧化、還原和這些步驟的組合)用于將化合物vi的CH2OH基團轉化成不同的R2基團以提供屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的其它化合物，如vii和viii。
備選地，可以將通式ix的化合物通過?；?、例如使芳基官能化來保護(方案II，其中Y’、R6和R7如上所述)。當芳基為如有關ix所示的苯基時，可以使其?；苽浠衔飜，其可以在常規(guī)條件下進行Friedel-Crafts?；苽浠衔锶鐇i。然后可將該?；幕衔锿ㄟ^本領域技術人員眾所周知的步驟進一步轉化成化合物如xii(a)、xii(b)、xii(c)和xii(d)。例如，如以下有關實施例5所述，用烷氧基胺處理而完成向肟(xii(a))的轉化。例如，可以用硼氫化鈉還原得到醇xii(b)；通過催化氫化或使用三乙基硅烷和三氟乙酸可實現(xiàn)進一步還原以除去羥基(制得xii(c))。使用Wittig或Horner-Emmons條件、經(jīng)由Petersen烯化或通過格利雅加成、隨后消去芐醇而烯化形成xii(d)。這類轉化能夠在本發(fā)明化合物的芳基上引入各種取代基。
方案II 制備其中R2不為CH2OH或通式(h)的殘基(本文稱作R”2)的化合物的另一種一般方法以丙二酸酯如xv作為原料，可以用烷基化試劑如iii使其烷基化(方案III，其中Y’如上所述)。這提供了中間體xvi，可將其在本領域公知的條件下選擇性水解而得到xvii。例如，可以將該一般結構的化合物轉化成酰胺或酰疊氮，可以將其用于制備化合物xix。然后還原酯基得到本發(fā)明的化合物xix。該方法能夠獲得其中R2為芳基如2-羥基苯基的化合物。
方案III 制備本發(fā)明化合物的另一種通用方法使用xx，其為已知化合物，可以選擇性地被保護為xxi并氧化得到xxii(方案IV，其中Y’如上所述)?？梢詫⑷﹛xii用于Wittig烯化反應，例如以制備xxiv。該化合物脫保護后可以提供本發(fā)明的化合物xxv。備選地，其可用于合成其它化合物如化合物xxvi，其通過使xxiv的烯烴環(huán)丙烷化、隨后脫保護而制備。
方案IV 來自上述方案的某些化合物用作進一步使X基團官能化的通用中間體(方柔V，其中Y’如上所述)。例如，使化合物如iv、x、xvi和xxiii的羥基和胺基被保護；當這類化合物中的X為含有某些官能基的X’時，可以將它們用于在X上引入新的特征基團。例如，如果X’為溴苯基、溴吡啶基或適合于Suzuki反應和類似的鈀催化的偶聯(lián)反應的類似基團，則可以將X’芳基化而得到本發(fā)明的聯(lián)芳基化合物，例如含有聯(lián)芳基的通式I的化合物如xxvi。
備選地，可將這類溴苯基和類似化合物在鈀催化劑和CO2存在下羧化，該羧基可用于引入特性基團如酰胺基。此外，可將這類溴苯基和類似化合物在鈀催化劑和CO存在下羰基化以便引入醛基。然后可以將該醛用于例如格利雅或Wittig反應以便引入新的烷基或芳基，或例如可以通過與羥基-胺反應而將其轉化成肟。通過本領域眾所周知的方法可將肟如xxix用于產(chǎn)生氧化腈中間體，且它們易于與烯烴和乙炔進行[3+2]環(huán)加成反應而分別制得異噁唑啉和異噁唑。
方案V 此外，使用被保護的中間體如上述的xxiii、通過本領域所公知的方法可容易地將芳環(huán)X轉化成芳基硼酸或芳基三甲基錫類物質，它們可用于Suzuki或Stille類偶聯(lián)反應以制備本發(fā)明的其它聯(lián)芳基化合物。
備選地，在其中X含有硝基作為取代基的原料化合物中，可將該基團還原并烷基化、?；蚧酋；灾苽浔景l(fā)明的其它化合物?？蓪⒁员槐Ｗo形式存在的羥基脫保護并烷基化，或另外對其進行修飾，包括將它們轉化成三氟甲基磺酸酯(“三氟甲磺酸酯”)或可用于鈀催化的置換反應的類似官能基。正如本領域技術人員可以理解的，同樣可以將其它取代基引入中間體如所示出的那些中間體的芳基上，且還可以使用眾所周知的方法將它們轉化成其它基團以提供本發(fā)明的其它化合物。一些這類非常通用的中間體的實例如下所示
特別可用于實施本發(fā)明的某些關鍵中間體是本領域中公知的。例如化合物xxxvi，其制備方法由Kiuche等描述在《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)432946-2961(2000)中。
就本發(fā)明的某些實施方案而言，需要制備其中R2是R”2的化合物作為單獨的對映體。這些可通過本文所述方法得到且可將各單獨的對映體通過如本領域公知的結晶或手性色譜法分離。不過，也可能例如通過手性合成法、使用Schllkopt法合成單獨的對映體。對映體均可以使用該合成途經(jīng)并適當選擇手性輔助基團而制備。通過使手性模板xxxvii依次烷基化，以非對映選擇方式制得化合物xxxviii。通過隨后的轉化、包括水解、還原和保護可以從其中得到手性中間體xli。
就原料的制備而言并未作特別的描述，這些化合物是已知的或可以按照與本領域中公知的方法類似的方式或如下文實施例中所公開而制備。
以下實施例解釋本發(fā)明。
RT＝室溫DCM＝二氯甲烷Bn＝芐基實施例1(R)-2-氨基-4-(4’-丁基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲基-丁-1-醇 a)(R)-4-(4-芐氧基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丁酸乙酯 向(2R，5R)-2-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙基]-3，6-二乙氧基-5-異丙基-2-甲基-2，5-二氫-吡嗪(6.9g，如WO 02/76695中所公開制備，其內(nèi)容引入本文作為參考)在無水二噁烷(170ml)中的溶液中加入105ml 0.5N HCl/水。在使該均勻溶液靜置過夜后，加入乙酸乙酯(300ml)并用水(3×150ml)萃取該混合物。將有機相干燥(MgSO4)并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物溶于DCM并在加入叔丁氧羰基酸酐(5.17g)后靜置過夜。在真空中除去溶劑并通過使用乙醚/己烷(1/5)的色譜法純化粗殘余物(Rf＝0.2，MS(ES+)428.5(M+H)+)。
b)(R)-2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-4-(4-三氟甲磺酰氧基-苯基)-丁酸乙酯 將(R)-4-(4-芐氧基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丁酸乙酯(2.78g)溶于乙酸乙酯(100ml)并在大氣壓和RT下使用Pd/C(500mg)氫化16小時。用滑石過濾，隨后在真空中除去溶劑而得到無色油狀物(Rf(乙醚/己烷＝1/1)＝0.32，MS(ES+)338.4(M+H)+)。將粗苯酚(2.20g)和吡啶(2.6ml)溶于DCM并冷卻至0℃。滴加三氟甲磺酸酐(1.3ml)并將該混合物在0℃下攪拌30分鐘。在加入水(20ml)和DCM(30ml)后，用0.5N NaOH(15ml)、水(20ml)、1M檸檬酸(2×25ml)和水(20ml)洗滌該混合物。將有機相經(jīng)MgSO4干燥、除去溶劑并通過使用乙醚/己烷(1/2)的色譜法純化粗物質而得到所需產(chǎn)物，為無色油狀物(Rf＝0.44，MS(ES+)470.5(M+H)+)。
c)(R)-2-叔丁氧羰基氨基-4-(4’-丁基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲基-丁酸乙酯 將(R)-2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-4-(4-三氟甲磺酰氧基-苯基)-丁酸乙酯(100mg)、4-丁基硼酸(75mg)和K2CO3(44mg)懸浮于無水甲苯(3ml)中。使氬氣鼓泡通過該混合物10分鐘，加入四三苯膦鈀(5mg)并將該混合物在95℃下和氬氣環(huán)境中攪拌16小時。在冷卻至RT后，加入乙酸乙酯(5ml)并用0.5N NaOH(2ml)、水(2ml)、1M檸檬酸(2×2ml)和水(2ml)洗滌該混合物。將有機相經(jīng)MgSO4干燥、除去溶劑并通過使用乙醚/己烷1/5的色譜法純化粗物質(Rf＝0.14，MS(ES+)454.6(M+H)+)。
d)(R)-2-氨基-4-(4’-丁基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲基-丁-1-醇 向(R)-2-叔丁氧羰基氨基-4-(4’-丁基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲基-丁酸乙酯(22mg)在乙醚中的溶液中加入硼氫化鋰(20mg)。在RT下將該懸液攪拌9小時后，加入乙酸乙酯(5ml)并用水(2ml)、1M檸檬酸(2×2ml)和水(2ml)洗滌該混合物。將有機相經(jīng)MgSO4干燥、除去溶劑并通過使用乙醚/己烷(1/1)的色譜法純化粗物質(Rf＝0.31，MS(ES+)412.6(M+H)+)。將純化的產(chǎn)物溶于含有4M HCl的二噁烷并在室溫下保持16小時。在凍干后，得到所需化合物，為鹽酸鹽形式的白色固體(Rf＝0.48，在DCM/甲醇100/15中，MS(ES+)312.5(M+H)+)。
實施例2(R)-2-氨基-4-(4’-乙烯基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲基-丁-1-醇 按照如實施例1中所公開的步驟獲得標題化合物，但使用適宜的原料例如乙烯基苯基硼酸代替步驟c)中的4-丁基硼酸。得到該化合物，為鹽酸鹽形式的灰白色固體。MS(ES+)282.4(M+H)+。
實施例3磷酸單-{(R)-2-氨基-4-(4’-丁基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲基丁基}酯 按照如WO 02/18395中所公開的步驟將實施例1c)的化合物轉化成相應的磷酸單酯。
實施例4磷酸單-{(R)-2-氨基-4-(4’-乙烯基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲基-丁基}酯 按照如WO 02/18395中所公開的步驟將(R)-2-叔丁氧羰基氨基-4-(4’-乙烯基-聯(lián)苯基-4-基)-2-甲基-丁酸乙酯轉化成相應的磷酸單酯。
實施例51-[4’-(3-氨基-4-羥基-3-羥甲基-丁基)-聯(lián)苯-4-基]-乙酮-O-烯丙基-肟
步驟A2-乙酰氨基-2-(2-聯(lián)苯-4-基-2-氧代-乙基)丙二酸二乙酯將氫化鈉(15mmol)加入到無水乙醇(50mL)中。向該所得乙醇鈉溶液中一次性加入2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(15mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后加入4’-苯基-2-溴苯乙酮(10mmol)在乙醇(10mL)中的溶液并將所得混合物在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮后，將殘余物溶于EtOAc和水。將有機相用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。在除去溶劑后，通過使用EtOAc/己烷(1/3)的柱色譜法純化粗物質而得到所需產(chǎn)物，為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝8.6Hz，2H)，7.68(d，J＝8.6Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(m，3H)，7.13(s，1H)，4.28(m，6H)，1.98(s，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，6H)；MS(ES+)412.2(M+1)+。
步驟B乙酸4-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-聯(lián)苯-4-基-丁酯向2-乙酰氨基-2-(2-聯(lián)苯-4-基-2-氧代-乙基)-丙二酸二乙酯(5mmol)在95％EtOH(50mL)中的溶液中逐份加入NaBH4(25mmol)。在室溫下攪拌3小時后，用飽和NH4Cl使反應猝滅。在減壓下除去EtOH后，用EtOAc萃取水溶液。將有機相用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。在濃縮后，將殘余物溶于無水CH2Cl2(25mL)。然后加入Ac2O(30mmol)和吡啶(60mmol)。在室溫下攪拌12小時后，將其依次用1N HCl、飽和NaHCO3和鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。在除去溶劑后，通過使用EtOAc/己烷(1/1)的柱色譜法純化粗物質而得到所需產(chǎn)物，為白色固體。MS(ES+)456.2(M+1)+。
步驟C乙酸2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-聯(lián)苯-4-基-丁酯將乙酸4-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-聯(lián)苯-4-基-丁酯(5mmol)溶于EtOH(50mL)并在大氣壓和室溫下使用10％Pd-C(10％)氫化12小時。在過濾并濃縮后，得到粗產(chǎn)物，為白色固體，且不經(jīng)進一步純化而用于下一步驟。MS(ES+)398.2(M+1)+。
步驟D乙酸2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-(4’-乙?；?lián)苯基-4-基)-丁酯向AlCl3(16mmol)在DCE(20mL)中的懸液中一次性加入AcCl(8mmol)。在室溫下攪拌30分鐘后，向該溶液中加入乙酸2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-聯(lián)苯-4-基-丁酯(2mmol)在DCE(5mL)中的溶液。再經(jīng)過30分鐘后，將該混合物傾入冰冷的1N NaOH并用DCM萃取。將有機相用1N HCl、鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。在濃縮后，通過使用EtOAc/己烷(2/1)的柱色譜法純化粗物質而得到所需產(chǎn)物，為白色固體。MS(ES+)439.2(M+1)+。
步驟E1-[4’-(3-氨基-4-羥基-3-羥甲基-丁基)-聯(lián)苯-4-基]乙酮-O-烯丙基-肟向1-[4’-(3-氨基-4-羥基-3-羥甲基-丁基)-聯(lián)苯-4-基]乙酮-O-烯丙基-肟(0.2mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入O-烯丙基烷氧基胺鹽酸鹽(0.24mmol)和Et3N(0.23mmol)。在室溫下攪拌12小時后，將其濃縮并將殘余物溶于DCM，用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮后，將粗產(chǎn)物溶于THF(1mL)并用2N LiOH水溶液(0.5mL)處理。將所得混合物在回流下攪拌1小時并用H2O(10mL)稀釋。然后用EtOAc(3×5mL)萃取并將合并的有機相用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮后，用LC-MS純化粗產(chǎn)物而得到所需產(chǎn)物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝8.6Hz，2H)，7.68(d，J＝8.6Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(m，3H)，7.13(s，1H)，4.28(m，6H)，1.98(s，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，6H)；MS(ES+)369.2(M+1)+。
通過重復實施例5中所述步驟、使用適宜的原料得到下列如表I中鑒定的通式I的化合物。
表I
實施例352-氨基-2-[2-(4’-己基-聯(lián)苯-4-基)-乙基]丙烷-1，3-二醇 步驟A乙酸2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-(4’-己基-聯(lián)苯-4-基)-丁酯向乙酸2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-(4’-己?；?聯(lián)苯-4-基)-丁酯(按照方案1制備)(1mmol)在三氟乙酸(10mL)中的溶液中加入三乙基硅烷(2.5mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮后，將殘余物溶于DCM并將有機溶液用飽和NaHCO3和鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮后，通過使用EtOAc/己烷(1/1)的柱色譜法純化粗產(chǎn)物而得到所需化合物，為白色固體。MS(ES+)482.3(M+1)+。
步驟B2-氨基-2-[2-(4’-己基聯(lián)苯-4-基)-乙基]丙烷-1，3-二醇將乙酸2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-(4’-己基-聯(lián)苯-4-基)-丁酯(0.2mmol)溶于THF(1mL)并用2N LiOH水溶液(0.5mL)處理。將所得混合物在回流下攪拌1小時并用H2O(10mL)稀釋。然后用EtOAc(3×5mL)萃取并將合并的有機相用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮后，用LC-MS純化粗產(chǎn)物而得到所需產(chǎn)物，為白色固體。MS(ES+)356.2(M+1)+。
通過重復實施例35中所述步驟、使用適宜的原料得到下列如表II中鑒定的通式I的化合物。
表II 實施例402-氨基-2-{2-[4’-(5-丙基-異噁唑-3-基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-丙烷-1，3-二醇
步驟A4-[2-(4-溴苯基)乙烯基]-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基-4，5-二氫噁唑向(4-溴芐基)三苯基-溴化鏻(6mmol)在干THF(25mL)中的懸液中逐份加入NaH(6mmol)。在室溫下攪拌30分鐘后，一次性加入4-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基-4，5-二氫噁唑-4-醛(按照方案3、使用本領域眾所周知的化學方法制備)(5mmol)在THF(10mL)中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌12小時。濃縮后，用EtOAc/己烷(1/5)(100mL)處理殘余物并過濾固體。將濾液用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮后，通過使用EtOAc/己烷(1/5)的柱色譜法純化粗產(chǎn)物而得到所需產(chǎn)物，為無色油狀物。
MS(ES+)410.1(M+1)+。
步驟B4-[2-(4-溴苯基)乙基]-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基-4，5-二氫噁唑將4-[2-(4-溴苯基)乙烯基]-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基-4，5-二氫噁唑(3mmol)溶于乙醇(15mL)并在大氣壓下和三(三苯膦)氯化銠(I)(10％)存在下氫化。將該混合物在40℃下攪拌12小時。過濾并濃縮后，得到粗產(chǎn)物，為無色油狀物，不經(jīng)進一步純化而將其直接用于下一步驟。
MS(ES+)412.1(M+1)+。
a)步驟C4-{2-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基-4，5-二氫噁唑-4-基]乙基}-聯(lián)苯基-4-醛將4-[2-(4-溴苯基)乙基]-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基-4，5-二氫噁唑(2mmol)、4-甲酰基苯基硼酸(2.4mmol)、Pd(PPh3)4(0.2mmol)和Na2CO3(9.6mmol)在甲苯(5mL)、EtOH(1.5mL)和H2O(5mL)中的混合物在90℃下攪拌5小時。將其用H2O(15mL)和EtOAc(15mL)稀釋并將有機相用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮后，通過使用EtOAc/己烷(1/4)的柱色譜法純化粗產(chǎn)物而得到所需產(chǎn)物，為白色固體。MS(ES+)438.2(M+1)+。
b)步驟D乙酸2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-(4’-甲?；?lián)苯-4-基)丁酯向4-{2-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基-4，5-二氫噁唑-4-基]乙基}-聯(lián)苯基-4-醛(2mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入1N HCl水溶液(5mL)。將該混合物回流2小時。冷卻至室溫后，將其用飽和Na2CO3中和并用EtOAc(20×3)萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮后，將殘余物溶于干DCM(10mL)并用Ac2O(8mmol)和吡啶(16mmol)處理。在室溫下攪拌12小時后，將該溶液用1N HCl和鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮后，通過使用EtOAc/己烷(1/1)的柱色譜法純化粗產(chǎn)物而得到所需產(chǎn)物，為白色固體。MS(ES+)426.2(M+1)+。
c)步驟E乙酸2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-[4’-(羥基亞氨基甲基)聯(lián)苯-4-基]丁酯向乙酸2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-(4’-甲?；?聯(lián)苯-4-基)丁酯(1mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入NH2OH·HCl(1.2mmol)和Et3N(1.1mmol)。將該混合物在室溫下攪拌12小時。濃縮后，將殘余物溶于DCM(20mL)并用H2O和鹽水洗滌。濃縮后，不經(jīng)進一步純化而將粗產(chǎn)物用于下一步驟。MS(ES+)441.2(M+1)+。
d)步驟F乙酸2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-[4’-(5-丙基-異噁唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]丁酯將乙酸2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-[4’-(羥基亞氨基-甲基)聯(lián)苯-4-基]丁酯(0.2mmol)、NaOCl(2mmol)、Et3N(3mmol)和戊炔(40mmol)在DCM(4mL)和H2O(1mL)中的混合物在室溫下攪拌12小時。將其用DCM(5mL)和H2O(10mL)稀釋并將有機相用鹽水洗滌且經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮后，通過使用EtOAc/己烷(1/1)的柱色譜法純化粗產(chǎn)物而得到所需產(chǎn)物，為白色固體。MS(ES+)507.2(M+1)+。
e)步驟G2-氨基-2-{2-[4’-(5-丙基-異噁唑-3-基)-聯(lián)苯-4-基]乙基}丙烷-1，3-二醇將乙酸2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-[4’-(5-丙基-異噁唑-3-基)-聯(lián)苯-4-基]丁酯(0.1mmol)溶于THF(1mL)并用2N LiOH水溶液(0.5mL)處理。將所得混合物在回流下攪拌1小時并用H2O(10mL)稀釋，然后用EtOAc(3×5mL)萃取并將合并的有機相用鹽水洗滌且經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮后，用LC-MS純化粗產(chǎn)物而得到所需產(chǎn)物，為白色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，7.33(d，J＝8.2Hz，2H)，3.53(q，J＝11.0Hz，4H)，2.81(t，J＝7.4Hz，2H)，2.71(m，2H)，1.79(m，4H)，1.04(t，J＝7.4Hz，3H).MS(ES+)381.2(M+1)+.
通過重復實施例40中所述步驟、使用適宜的原料得到下列如表III中鑒定的通式I的化合物。
表III 通過重復上述合適的步驟、使用適宜的原料得到下列如表IV、V和VI中鑒定的通式I的化合物。
表IV
表V
表VI

例如，正如在體外和體內(nèi)試驗中所證實的，游離形式或藥學上可接受的鹽形式的通式I化合物表現(xiàn)出有價值的藥理特性，例如淋巴細胞再循環(huán)調(diào)節(jié)或抗血管生成特性并由此表明可用于治療。
A.體外可以在下列試驗中測定通式I化合物與單個人S1P受體的結合親合性將人S1P受體瞬時轉染入HEK293細胞克隆EDG受體和Gi蛋白，混合等量的EDG受體、Gi-α、Gi-β和Gi-γ的4種cDNA，并通過使用磷酸鈣沉淀法用于轉染HEK293細胞單層(M.Wigler等，《細胞》(Cell.)1977；11；223和DS.Im等《分子藥理學》(Mol.Pharmacol.)2000；57；753)。簡單而言，將含有25μg DNA和0.25M CaCl2的DNA混合物加入到HEPES-緩沖的2mM Na2HPO4中。用25mM氯奎對HEK293細胞的亞匯合單層進行中毒處理，然后將DNA沉淀加于細胞。4小時后，用磷酸緩沖鹽水洗滌該單層且再加入培養(yǎng)基(90％ 1∶1 Dulbecco改進的必需培養(yǎng)基(DMEM)F-12+10％胎牛血清)。在添加DNA后48-72小時，通過刮取冰上的含10％蔗糖的HME緩沖液(按mM計20 HEPES、5MgCl2、1 EDTA，pH 7.4)而收集細胞并使用Dounce均化器破碎。在以800xg離心后，用不含蔗糖的HME稀釋上清液并以100,000xg離心1小時。重新均化所得沉淀并以100,000xg再離心1小時。將這種粗制膜沉淀重新懸浮于含有蔗糖的HME中、等分并通過浸入液氮中驟凍。將該膜保存在70℃下。通過Bradford蛋白質試驗以分光光度法測定蛋白質濃度。
使用S1P受體/HEK293膜制品的GTPγS結合試驗如DS.Im等《分子藥理學》(Mol.Pharmacol.)2000；57753所述進行GTPγS結合實驗。在GTP結合緩沖液(按mM計50 HEPES、100NaCl、10MgCl2，pH 7.5)中、使用25μg來自瞬時轉染的HEK293細胞的膜制品測定配體介導的GTPγS與G-蛋白的結合。在10μM GDP和0.1nM[35S]GTPγS(1200Ci/mmol)存在下將配體加入到膜上并在30℃下溫育30分鐘。使用Brandel收集儀(Gaithersburg，MD)從未結合的GTPγS中分離結合的GTPγS并用液體閃爍計數(shù)器計數(shù)。
在這些試驗中，其中R2或R5為通式(h)的殘基的通式I化合物在亞微摩爾范圍內(nèi)具有與S1P受體的結合親合性。
B.體外抗腫瘤活性使用最初分離自乳腺癌中的小鼠乳腺癌細胞系，例如JygMC(A)。在進行操作前在新制培養(yǎng)基中將細胞數(shù)量調(diào)整至5×105以接種。將細胞與含有2.5mM胸苷、但不含F(xiàn)CS的新制培養(yǎng)基一起溫育12小時，然后用PBS洗滌兩次，隨后添加含有10％FCS的新制培養(yǎng)基且另外再溫育12小時。此后將細胞與含有2.5mM胸苷、但不含F(xiàn)CS的新制培養(yǎng)基一起溫育12小時。為了釋放細胞，將細胞用PBS洗滌兩次并重新接種于含有10％FCS的新制培養(yǎng)基中。同步化后，將細胞或細胞與不同濃度的通式I的化合物一起溫育3、6、9、12、18或24小時。在用0.2％EDTA處理后收集細胞，用冰冷的70％乙醇溶液固定、用250μg/ml的RNaseA(1-A型Sigma Chem.Co.)在37℃下水解30分鐘并用10mg/ml的碘化丙錠染色20分鐘。在溫育期后，通過Coulter計數(shù)器對細胞進行計數(shù)和SRB比色試驗兩種方法測定細胞數(shù)量。在這些條件下，通式I化合物在10-12至10-6M的濃度范圍內(nèi)抑制腫瘤細胞增殖。
C.體外S1P-介導的HUVEC遷移試驗使用纖連蛋白包被的Fluoro-Blok 24-多孔Insert Plate(8μm孔徑，F(xiàn)alcon #351147)而非24-孔板中的單個插入物(insert)進行遷移試驗。如上所述制備細胞和測試化合物并預溫育，然后將100μl加入到所述InsertPlate的各個適宜的孔中。將300μl EBM-2+不含S1P的2％活性炭-脫色的培養(yǎng)基加入到標記為無刺激(-)的孔的底部并將300μl含有S1P(500nM)的培養(yǎng)基加入到標記為有刺激(+)的孔的底部。然后將平板在37℃、5％CO2下溫育4小時。
鈣黃綠素AM 50μg/瓶(Molecular Probe#C3100)如下制備首先向小瓶中加入20μl DMSO，然后將12.5ml HBSS(每平板)溫熱至37℃并向小瓶中加入150μl。然后將小瓶中的內(nèi)含物轉回到剩余的HBSS中而制成終濃度為4μg/ml的鈣黃綠素AM。
從培養(yǎng)箱內(nèi)取出Fluoro-Blok平板并分離上部Insert Plate且“輕彈”以除去粘著在插入物上的過量培養(yǎng)基。然后將Insert Plate轉入含有500μl/孔的4μg/ml鈣黃綠素AM的新制24-孔平板。隨后將平板在37℃、5％CO2下溫育1.5小時。
溫育后，在Cytofluor II上以485nm激發(fā)和530nm發(fā)射讀取平板。插入物中的Fluoro-Blok包被僅允許對已經(jīng)遷移至底部的細胞進行計數(shù)。將數(shù)據(jù)轉移至Excel用于計算，使用SigmaPlot生成圖形并用SigmaStat進行顯著性檢驗(t-檢驗)。
D.體內(nèi)血液淋巴細胞消耗通過管飼法經(jīng)口服向大鼠施用通式I的化合物或載體。在前一天和給藥后2、6、24、48和72小時取尾部血液用于血液學監(jiān)測，在前一天時得到個體基線值。在本試驗中，當通式I的化合物以0.03至3mg/kg的劑量施用時消耗外周血淋巴細胞。例如，在分別施用0.8mg/kg和0.2mg/kg劑量的實施例2和9的化合物6小時后，它們使外周血淋巴細胞消耗了50％以上。
E.體內(nèi)用于循環(huán)淋巴細胞測定和心臟作用評價的篩選試驗循環(huán)淋巴細胞的測定將化合物溶于DMSO并進一步用去離子水稀釋。在異氟烷短暫麻醉下通過腹膜內(nèi)(IP)注射對小鼠(C57bl/6雄性，6-10周齡)施用20μg化合物(用200μl水、4％DMSO稀釋)。包括200μl水、4％DMSO和FTY720(10μg)作為陰性對照和陽性對照。
在異氟烷短暫麻醉下施用藥物后18小時從后眼窩竇(retro-orbitalsinus)采血。將全血樣品用于血液學分析。使用自動分析儀(Hemavet 3700)測定外周淋巴細胞計數(shù)。用熒光染料綴合的特異性抗體染色外周血淋巴細胞亞群并使用熒光活化細胞分類器(Facscalibur)進行分析。將2只小鼠用于評價所篩選的每種化合物的淋巴細胞消耗活性。
心臟作用評價使用AnonyMOUSE ECG記錄系統(tǒng)監(jiān)測化合物對心臟功能的作用。在施用化合物前后對清醒小鼠(C57bl/6雄性，6-10周齡)記錄ECG。經(jīng)IP注射進一步用200μl水和15％ DMSO稀釋的90μg化合物。將4只小鼠用于評價每種化合物對心率的作用。
F.體內(nèi)抗血管生成活性將含有0.5ml 0.8％ w/v瓊脂(含有20U/ml肝素)中的(i)鞘氨醇-1-磷酸(5μM/室)或(ii)人VEGF(1μg/室)的多孔室經(jīng)皮下植入小鼠肋腹。S1P或VEGF誘導室周圍血管化組織的生長。這種響應是劑量依賴性的且可通過測定組織的重量和血液含量進行定量。從植入所述室前4-6小時開始每天一次口服或靜脈內(nèi)給予通式I的化合物處理小鼠并持續(xù)4天。最后一次劑量后24小時處死動物以測定血管化組織。測定室周圍血管化組織的重量和血液含量。與單獨用載體處理的動物相比，用通式I的化合物處理的動物表現(xiàn)出血管化組織的重量和/或血液含量下降。當以約0.3至約3mg/kg的劑量施用時，通式I的化合物具有抗血管生成作用。
因此，通式I的化合物可用于治療和/或預防由淋巴細胞相互作用介導的、例如移植中的疾病或疾患，如急性或慢性細胞、組織或器官同種異體移植物或異種移植物排斥或移植物功能延遲；移植物抗宿主??；自身免疫疾病，例如類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、I型或II型糖尿病和與之相關的疾患、脈管炎、惡性貧血、舍格倫綜合征、葡萄膜炎、銀屑病、格雷夫斯眼病、斑形脫發(fā)及其它；過敏性疾病，例如過敏性哮喘、特應性皮炎、過敏性鼻炎/結膜炎、過敏性接觸性皮炎；任選基于異常反應的炎性疾病，例如炎性腸病、局限性回腸炎或潰瘍性結腸炎、內(nèi)源性哮喘、炎性肺損傷、炎性肝損傷、炎性腎小球損傷、動脈粥樣硬化、骨關節(jié)炎、刺激性接觸性皮炎和其它濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介導的疾患的皮膚表現(xiàn)、炎性眼病、角膜結膜炎、心肌炎或肝炎；缺血/再灌注損傷，例如心肌梗死、中風、腸缺血、腎衰竭或出血性休克、外傷性休克、T細胞淋巴瘤或T細胞白血??；感染性疾病，例如中毒性休克(例如超抗原誘發(fā)的)、敗血癥性休克、成人呼吸窘迫綜合征或病毒性感染，例如AIDS、病毒性肝炎、慢性細菌性感染；或老年性癡呆。細胞、組織或實體器官移植物的實例包括例如胰島、干細胞、骨髓、角膜組織、神經(jīng)元組織、心臟、肺、聯(lián)合心肺、腎、肝、腸、胰腺、氣管或食道。在上述應用中，所需的劑量當然隨施用方式、所治療的特定病癥和所需的作用而改變。
此外，通式I的化合物可用于癌癥化療、特別用于實體瘤例如乳腺癌的癌癥化療或作為抗血管生成活性劑。
一般而言，經(jīng)證實以約0.03至2.5mg/kg體重的每日劑量獲得了全身性令人滿意的結果。對較大的哺乳動物、例如人便利地施用指定的約0.5mg至約100mg的每日劑量，例如以每天至多4次的分劑量或以延遲形式施用。合適的口服施用的單位劑型包含約1至50mg活性成分。
通式I的化合物可以通過任意常規(guī)途經(jīng)施用，特別是經(jīng)腸內(nèi)，例如口服，例如以片劑或膠囊形式施用；或經(jīng)腸胃外，例如以注射溶液或混懸劑形式施用；經(jīng)局部，例如以洗劑、凝膠、軟膏劑或霜劑形式施用；或以鼻內(nèi)或栓劑形式施用。可以通過與藥學上可接受的載體或稀釋劑混合而以常規(guī)方式制備包含游離形式或藥學上可接受的鹽形式的通式I化合物以及至少一種藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
例如如上所述可以施用游離形式或藥學上可接受的鹽形式的通式I化合物。這類鹽可以按照常規(guī)方式制備且它們表現(xiàn)出與游離化合物相同的活性。
根據(jù)以上所述，本發(fā)明進一步提供了1.1在需要這種治療的個體中預防或治療由淋巴細胞介導的例如如上所述疾患或疾病的方法，該方法包括向所述個體施用有效量的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽；1.2在需要這種治療的個體中預防或治療例如如上所述的急性或慢性移植物排斥或T-細胞介導的炎癥或自身免疫疾病的方法，該方法包括向所述個體施用有效量的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽；1.3在有需要的個體中抑制或控制血管生成失調(diào)、例如鞘氨醇-1-磷酸(S1P)介導的血管生成的方法，該方法包括向所述個體施用治療有效量的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽；1.4在有需要的個體中預防或治療由新血管生成過程介導或與血管生成失調(diào)有關的疾病的方法，該方法包括向所述個體施用治療有效量的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽；2游離形式或藥學上可接受的鹽形式的通式I的化合物，其用作藥物、例如用于以上1.1至1.4中所述任意方法中。
3藥物組合物，例如用于以上1.1至1.4中所述任意方法中的藥物組合物，包含游離形式或藥學上可接受的鹽形式的通式I化合物以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
4通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，用于制備用于以上1.1至1.4中任意方法中的藥物組合物。
通式I的化合物可以作為單一活性組分施用或例如作為佐劑與其它藥物一起施用，所述其它藥物有例如免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)劑或其它抗炎劑，例如用于治療或預防同種異體移植物或異種移植物急性或慢性排斥或炎癥或自身免疫疾病；或化療劑，例如惡性細胞抗增殖劑。例如，通式I化合物可與下列藥物聯(lián)用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，例如環(huán)孢素A或FK 506；mTOR抑制劑，例如雷帕霉素、40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578或AP23573；具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮質類固醇；環(huán)磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；來氟洛米；咪唑立賓；霉酚酸；霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)；15-脫氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、類似物或衍生物；免疫抑制單克隆抗體，例如白細胞受體的單克隆抗體，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86或其配體；其它免疫調(diào)節(jié)化合物，例如具有至少部分CTLA4胞外結構域或其突變體的重組結合分子，例如至少與非-CTLA4蛋白質序列連接的CTLA4的胞外部分或其突變體，例如CTLA41g(例如命名為ATCC 68629)或其突變體，例如LEA29Y；粘著分子抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；或化療劑。
所謂術語“化療劑”指的是任意的化療劑且包括但不限于i.芳香酶抑制劑；ii.抗雌激素藥、抗雄激素藥(尤其是就前列腺癌而言)或促性腺激素釋放因子激動劑；iii.拓撲異構酶I抑制劑或拓撲異構酶II抑制劑；iv.微管活性劑、烷基化劑、抗腫瘤抗代謝物或鉑化合物；v.靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性或蛋白質或脂質磷酸酶活性的化合物、其它抗血管生成化合物或誘導細胞分化過程的化合物；vi.緩激肽1受體或血管緊張素II拮抗劑；vii.環(huán)加氧酶抑制劑；雙膦酸化合物；組蛋白脫乙酰酶抑制劑；乙酰肝素酶抑制劑(防止硫酸乙酰肝素降解)，例如PI-88；生物響應調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選淋巴因子或干擾素，例如干擾素γ；遍在蛋白化抑制劑；或阻斷編程性細胞死亡途經(jīng)的抑制劑；viii.Ras致癌同種型抑制劑，例如H-Ras、K-Ras或N-Ras；或法尼基轉移酶抑制劑，例如L-744,832或DK8G557；ix.端粒酶抑制劑，例如telomestatin；x.蛋白酶抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、甲硫氨酸氨肽酶抑制劑，例如bengamide或其衍生物；或蛋白體抑制劑，例如PS-341；和/或xi.mTOR抑制劑。
本文所用的術語“芳香酶抑制劑”涉及抑制雌激素產(chǎn)生即底物雄烯二醇和睪酮分別轉化成雌酮和雌二醇。該術語包括但不限于類固醇，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美司坦；且特別是非類固醇，尤其是氨魯米特、羅谷亞胺(roglethimide)、吡魯米特、曲洛司坦、睪內(nèi)酯、酮康唑(ketokonazole)、伏羅唑、法曲唑、阿那曲唑和來曲唑。包含屬于芳香酶抑制劑的化療劑的本發(fā)明的聯(lián)合形式特別可用于治療激素受體陽性腫瘤，例如乳腺腫瘤。
本文所用的術語“抗雌激素藥”指的是在雌激素受體水平上拮抗雌激素作用的化合物。該術語包括但不限于他莫昔芬、氟維司群(fulvestrant)、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬。包含屬于抗雌激素藥的化療劑的本發(fā)明的聯(lián)合形式特別可用于治療雌激素受體陽性腫瘤，例如乳腺腫瘤。
本文所用的術語“抗雄激素藥”指的是能夠抑制雄性激素的生物學作用的任意物質且包括但不限于比卡魯胺。
本文所用的術語“促性腺激素釋放因子激動劑”包括但不限于阿巴瑞克(abarelix)、性瑞林和醋酸性瑞林。
本文所用的術語“拓撲異構酶I抑制劑”包括但不限于拓撲替康、伊立替康、9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿綴合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。
本文所用的術語“拓撲異構體酶II抑制劑”包括但不限于蒽環(huán)霉素(anthracycline)，如阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素、伊達比星和奈莫柔比星(nemorubicin)；蒽醌類的米托蒽醌和洛索蒽醌(losoxantrone)；以及鬼臼毒素類的依托泊苷和替尼泊苷。
術語“微管活性劑”指的是微管穩(wěn)定劑和去穩(wěn)定劑，包括但不限于紫杉烷，例如紫杉醇和多西他賽；長春花生物堿，例如長春堿，尤其是硫酸長春堿；長春新堿，尤其是硫酸長春新堿；和長春烯堿、discodermolides和埃坡霉素(epothilone)及其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物。
本文所用的術語“烷基化劑”包括但不限于白消安、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖或亞硝基脲(BCNU或GliadelTM)。
術語“抗腫瘤抗代謝物”包括但不限于5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、阿糖胞苷、氟達拉濱、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤和伊達曲沙。
本文所用的術語“鉑化合物”包括但不限于卡鉑、順鉑和奧沙利鉑。
本文所用的術語“靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性的化合物或其它抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白質酪氨酸激酶和/或絲氨酸和/或蘇氨酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，例如靶向、降低或抑制下列物質活性的化合物受體酪氨酸激酶表皮生長因子族(作為同型二聚體或異二聚體的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)、受體酪氨酸激酶的血管內(nèi)皮生長因子族(VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、成纖維細胞生長因子-受體(FGFR)、胰島素樣生長因子受體1(IGF-1R)、Trk受體酪氨酸激酶族、Axl受體酪氨酸激酶族、Ret受體酪氨酸激酶、Kit/SCFR受體酪氨酸激酶、c-Abl族成員及其基因融合產(chǎn)物(例如BCR-Abl)、蛋白激酶C(PKC)的成員和絲氨酸/蘇氨酸激酶的Raf族、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK或PI(3)激酶族的成員或PI(3)-激酶-相關性激酶族的成員；和/或細胞周期蛋白依賴性激酶族(CDK)的成員和具有另一種例如與蛋白質或脂質激酶抑制無關的活性機制的抗血管生成化合物。
靶向、降低或抑制VEGFR活性的化合物尤其是抑制VEGF受體酪氨酸激酶、抑制VEGF受體或結合VEGF的化合物、蛋白質或抗體且特別是那些一般和特別公開在以下專利中的化合物、蛋白質或單克隆抗體，例如WO 98/35958中的1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其藥學上可接受的鹽，例如琥珀酸鹽，例如WO 00/27820中N-芳基(硫)鄰氨基苯甲酸酰胺衍生物，例如2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或2-[(1-氧化-4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺或WO 00/09495、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP0769947；M.Prewett等在《癌癥研究》(CancerResearch)59(1999)5209-5218、E.Yuan等在《美國國家科學院學報》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)93卷，14765-14770頁，1996年12月、Z.Zhu等在《癌癥研究》(Cancer Res.)58，1998，3209-3214和J.Mordenti等在《毒理病理學》(Toxicologic Pathology)27卷，第1期，14-21頁，1999中所述的那些化合物；WO 00/37502和WO 94/10202中的化合物；M.S.O’Reilly等在《細胞》(Cell)79，1994，315-328中所述的AngiostatinTM；M.S.O’Reilly等在《細胞》(Cell)88，1997，277-285中所述的EndostatinTM；鄰氨基苯甲酸酰胺類；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；或抗-VEGF抗體或抗-VEGF受體抗體，例如RhuMab。
所謂抗體指的是完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少2種完整抗體形成的多特異性抗體以及抗體片段，條件是它們表現(xiàn)出所需的生物活性。
靶向、降低或抑制表皮生長因子受體族活性的化合物尤其是抑制EGF受體酪氨酸激酶族成員、例如EGF受體、ErbB2、ErbB3和ErbB4或結合于EGF或EGF相關性配體或對ErbB和VEGF受體激酶具有雙重抑制作用的化合物、蛋白質或抗體，且特別是一般和特別公開在下列文獻中的那些化合物、蛋白質或單克隆抗體WO 97/02266中例如實施例39的化合物或EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983且尤其是WO 96/30347(例如稱作CP 358774的化合物)、WO96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)或PCT/EP02/08780；例如司徒曼布(HerpetinR)、西妥昔單抗(cetuximab)、Iressa、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3。
靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物尤其是抑制PDGF受體的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼(imatinib)。
靶向、降低或抑制c-Abl族成員及其基因融合產(chǎn)物活性的化合物為例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼、PD180970、AG957或NSC680410。
靶向、降低或抑制蛋白激酶C、Raf、MEK、SRC、JAK、FAK和PDK族成員或PI(3)激酶或PI(3)激酶相關性族成員和/或細胞周期蛋白依賴性激酶族(CDK)成員活性的化合物尤其是那些公開在EP 0296110中的星形孢菌素衍生物，例如米哚妥林(midostaurin)；其它化合物的實例包括例如UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚蟲素1、哌立福辛(Perifosine)、伊莫佛新、RO 318220和RO 320432、GO 6976、Isis 3521或LY333531/LY379196。
其它抗血管生成化合物為例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性的化合物為例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制劑，例如岡田酸(okadaic acid)或其衍生物。
誘導細胞分化過程的化合物為例如視黃酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚。
本文所用的術語環(huán)加氧酶抑制劑包括但不限于例如塞來昔布(CelebrexR)、洛芬昔布(VioxxR)、艾托考昔(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯基乙酸。
本文所用的術語“組蛋白脫乙酰酶抑制劑”包括但不限于MS-27-275、SAHA、pyroxamide、FR-901228或丙戊酸。
本文所用的術語“雙膦酸類化合物″包括但不限于伊替膦酸(etridonic)、氯屈膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊本膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。
本文所用的術語“基質金屬蛋白酶抑制劑”包括但不限于膠原蛋白肽模擬物(peptidomimetic)和非肽模擬物(non-petidomimetic)抑制劑；四環(huán)素衍生物，例如異羥肟酸酯肽模擬物抑制劑巴馬司他及其可生物利用的口服類似物馬馬司他、普啉司他(prinomastat)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211或AAJ996。
本文所用的術語“mTOR抑制劑”包括但不限于雷帕霉素(西羅莫司)或其衍生物，例如32-脫氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32-脫氧-雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S)-二氫-雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S)-二氫-40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素且更優(yōu)選40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素。雷帕霉素衍生物的其它實例包括例如USP 5,362,718中公開的CCI779或40-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素或其藥學上可接受的鹽；例如WO 99/15530中公開的ABT578或40-(四唑基)-雷帕霉素，特別是40-表-(四唑基)-雷帕霉素；或例WO 98/02441和WO 01/14387中公開的雷帕霉素類似物(rapalog)，例如AP23573。
如果與其它免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)、抗炎或化療療法聯(lián)合施用通式I的化合物，則共同施用的免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)、抗炎或化療化合物的劑量當然隨所使用的共同藥物的類型、例如它是類固醇還是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、所用的具體藥物、所治療的病癥等的不同而改變。
依據(jù)以上所述，本發(fā)明再一方面提供了5.如上述定義的方法，包括共同施用、例如并行或依次施用治療有效的無毒量的通式I化合物和至少第二種藥物，例如免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)、抗炎或化療藥物，例如如上所述的免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)、抗炎或化療藥物。
6.藥物聯(lián)合形式，例如藥盒，包含a)第一種活性劑，其為本文所公開的游離形式或藥學上可接受的鹽形式的通式I的化合物；和b)至少一種活性助劑(co-agent)，例如免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)、抗炎或化療藥物，例如如上所公開的免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)、抗炎或化療藥物。所述藥盒包括用于其施用的說明書。
本文所用的術語“共同施用”或“聯(lián)合施用”等用以意指向單個患者施用所選擇的治療劑，且用以包括其中活性劑不一定通過相同施用途徑或在同時施用的治療方案。
本文所用的術語“藥物聯(lián)合形式”指的是通過混合或合并一種以上活性成分而得到的且包括固定和不固定的活性成分聯(lián)合形式的產(chǎn)品。術語“固定聯(lián)合形式”指的是以單一實體或劑型同時向患者施用活性組分，例如通式I的化合物和活性助劑。術語“不固定聯(lián)合形式”指的是同時、并行或無具體時間限制依次向患者施用作為單獨實體的各活性成分，例如通式I的化合物和活性助劑，其中這類施用在患者體內(nèi)提供了治療有效水平的2種化合物。后者還適用于雞尾酒療法(cocktail therapy)，例如施用3種或3種以上活性成分。
就給出引用的專利申請或科學出版物的每種情況而言，將涉及化合物的主題引入本申請作為參考。同樣包括其中公開的其藥學上可接受的鹽、相應的外消旋物、非對映異構體、對映體、互變體以及如果存在的話上述公開化合物的相應的晶體變體，例如溶劑合物、水合物和多晶型物。在本發(fā)明的聯(lián)合形式中用作活性成分的化合物可分別如所引述文獻中所述制備和施用。兩種以上如上所述的單獨活性組分的聯(lián)合形式也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，即本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物聯(lián)合形式可以包括三種或三種以上活性成分。此外，第一種活性劑與活性助劑并非相同的成分。
權利要求
1.通式I的化合物或其鹽 其中Y為-CH2CH2-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH＝CH-；或1，2-亞環(huán)丙基；X為亞芳基或C5-6亞雜芳基，任選被1至3個選自鹵素、硝基、C1-10烷基和鹵素-取代的C1-6烷基的取代基取代；R1為芳基、芳基-C2-4鏈烯基、雜芳基或雜芳基-C2-4鏈烯基，它們各自被下列基團取代(i)1至3個取代基，所述取代基選自氫、鹵素、氨基、苯基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、C1-10烷基、環(huán)烷基-C1-4烷基、環(huán)烷基-C1-4烷氧基、C1-10烷氧基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺?；1-10烷基-亞磺?；?、C1-4烷基-S(O)2NH-、苯基-C1-6烷基或苯基-C1-6烷氧基，在它們的每一個中，基團的任意脂族部分可以為直鏈或支鏈且任選被至多3個選自鹵素、氨基、羥基、氰基或環(huán)烷基的取代基取代且任選被雙鍵或三鍵或一個或多個C(O)、NR12、S、S(O)、S(O)2或O基團間隔，其中R12為氫或C1-6烷基；且任意的芳族基團可以任選被1至3個選自鹵素、氰基、氨基、C1-4烷基、鹵素-取代的-C1-4烷基和C1-8烷氧基的取代基取代；和/或(ii)通式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)的基團 其中R6、R7和R8各自獨立地為氫、苯基、C1-10烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C1-10烷硫基、C1-10烷基-磺?；1-10烷基亞磺?；?、苯基-C1-8烷基或苯基-C1-6烷氧基，在它們的每一個中，基團的任意脂族部分可以為直鏈或支鏈且可任選被至多3個鹵素、羥基、環(huán)烷基或C1-4烷氧基取代且任選被雙鍵或三鍵或一個或多個C(O)、NR12、S、S(O)、S(O)2或O基團間隔，且任意的芳族基團可以任選被1至3個選自鹵素、CF3、C1-8烷基和C1-8烷氧基的取代基取代；R2為氫、鹵素、任選被一個或多個鹵素取代的C1-4烷基；C2-6鏈烯基、C2-6炔基或任選被鹵素取代的環(huán)烷基；任選被羥基取代的芳基或任選在末端C原子上被OH或通式(h)的殘基取代的C1-4烷基 其中Z為直接鍵、O、S、(CH2)1-2、CF2或NR11，其中R11為H、(C1-4)烷基或鹵素-取代的(C1-4)烷基；且R9和R10各自獨立地為H、OH、任選被1至3個鹵素取代的(C1-4)烷基或任選被鹵素取代的(C1-4)烷氧基；條件是R9和R10不均為氫；R3和R4各自獨立地為H或任選被鹵素或?；〈腃1-4烷基；且R5為H、-OH、-O酰基、-NH?；蛉缟纤x的通式(h)的殘基；條件是至少R2含有末端OH或通式(h)的殘基或R5為OH或通式(h)的殘基。
2.根據(jù)權利要求1的化合物或其鹽，其中X為1，4-亞苯基；Y為-CH2-CH2-；R1為在對位上被基團R15單取代的苯基，其中R15為直鏈C5-8烷基、C2-8鏈烯基或任選被一個C3-6環(huán)烷基或被任選被至多3個鹵素取代的苯基取代的直鏈或支鏈C1-8烷氧基；或R1為對位單取代的苯基，該苯基被如權利要求1中所定義的通式(a)、(b)或(c)的基團取代；R2為任選在末端碳原子上被OH或如上所定義的通式(h)的殘基取代的C1-4烷基；R3和R4為氫且R5為OH。
3.根據(jù)權利要求1或2的化合物或其鹽，其中R1為在對位上被如上所定義的通式(a)的基團單取代的苯基。
4.根據(jù)權利要求1至3中任一項的化合物或其鹽，其中Z為O。
5.權利要求1至5中任一項的化合物的制備方法，該方法包括除去存在于通式II化合物中的可水解基團 其中X、Y、R1和R3如權利要求1中所定義，R’4為氨基保護基，R’2具有以上有關R2所給出的含義之一，不同的是當末端OH存在于OH-取代的C1-4烷基中時為被保護形式，或通式(h)的殘基被通式(h’)的殘基替代，且R’5為R”5，其中R”5為H、被保護形式的-OH或通式(h’)的殘基，條件是至少R’2和R’5中之一為被保護形式的OH或通式(h’)的殘基，通式(h’)的殘基為 其中Z如上所定義且R’9和R’10各自為可水解基團；和需要時將以游離形式獲得的通式I的化合物轉化成所需的鹽形式或反之亦然。
6.根據(jù)權利要求1至4中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用作藥物。
7.根據(jù)權利要求1至4中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于制備藥物。
8.藥物組合物，包含根據(jù)權利要求1至4中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
9.藥物聯(lián)合形式，包含a)第一種活性劑，其為根據(jù)權利要求1至4中任一項的游離形式或藥學上可接受的鹽形式的化合物，和b)至少一種活性助劑。
10.在個體中預防或治療由淋巴細胞介導的疾患或疾病、預防或治療急性或慢性移植物排斥或T-細胞介導的炎癥或自身免疫疾病、抑制或控制血管生成失調(diào)或預防或治療由新血管生成過程介導或與血管生成失調(diào)相關的疾病的方法，包括向所述有需要的個體施用有效量的根據(jù)權利要求1至4中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及聯(lián)苯基衍生物、其制備方法、其用途和含有它們的藥物組合物。
文檔編號C07D333/20GK1655774SQ03812108
公開日2005年8月17日 申請日期2003年5月26日 優(yōu)先權日2002年5月27日
發(fā)明者Y·范, W·高, N·S·格雷, K·欣特爾丁, S·勒菲弗, Y·米, P·努斯鮑默, S·潘, W·王, F·澤克力, L·B·佩雷斯, K·R·拉蒙塔涅, P·埃特邁爾 申請人:諾瓦提斯公司, Irm責任有限公司