專利名稱：制備辛伐他汀的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備辛伐他汀(simvastatin)的方法，所述方法包括用無(wú)機(jī)堿和仲醇或叔醇使洛伐他汀脫?；频枚純?nèi)酯，并使其連續(xù)地以縮酮或縮醛保護(hù)基團(tuán)選擇性保護(hù)、?；腿コＷo(hù)—內(nèi)酯化。已知辛伐他汀是可用作HMG-CoA還原酶的抑制劑的化合物。
背景技術(shù)：
已知的制備辛伐他汀的方法有(1)包括用氫氧化鋰水解洛伐他汀，內(nèi)酯化制得二醇內(nèi)酯，用TBDS選擇性硅烷化、酰化和脫硅烷化的方法(USP 4444784)，(2)洛伐他汀鉀鹽直接甲基化的方法(USP 4582915)，和(3)洛伐他汀單烷基酰胺直接甲基化的方法(USP 4820850)。
上述的方法(1)要求高溫和長(zhǎng)時(shí)間的水解反應(yīng)，因此收率和生產(chǎn)率都較低。而且，選擇性硅烷化和隨后的步驟的反應(yīng)選擇性不足，不能達(dá)到要求的總收率。方法(2)中，原料洛伐他汀部分不反應(yīng)，因而需要復(fù)雜的提純過(guò)程。方法(3)中，反應(yīng)必須在極低的溫度下進(jìn)行。因此，這些方法都需要改進(jìn)，以用于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)。
發(fā)明概述本發(fā)明的發(fā)明人研究了高效制備辛伐他汀的方法，不必使用高成本的試劑，并可以在相對(duì)溫和條件下進(jìn)行，獲得一種新穎的方法，包括用無(wú)機(jī)堿和仲醇或叔醇使洛伐他汀脫酰基，使制得的二醇內(nèi)酯用縮酮或縮醛保護(hù)基團(tuán)選擇性保護(hù)、?；兔摫Ｗo(hù)—內(nèi)酯化，可制得辛伐他汀。因此完成本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及制備下式的辛伐他汀的方法
所述方法包括用無(wú)機(jī)堿和仲醇或叔醇處理式(1)的洛伐他汀，制得式(2)的三醇酸 連續(xù)酸化和內(nèi)酯化三醇酸(2)，制得式(3)的二醇內(nèi)酯；
用酸和式(RO)2CR1R2的化合物處理三醇酸(2)或二醇內(nèi)酯(3)；其中，R代表1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；R1和R2彼此可以相同或不同，各自代表氫、1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、或可有一個(gè)取代基的芳基或芳烷基，或R1和R2在自由端偶合形成一個(gè)環(huán)，制得式(4)的三醇酸衍生物； 其中R、R1、R2按照上面的定義，用2，2-二甲基丁酰氯處理三醇酸衍生物(4)，制得式(5)的辛伐他汀衍生物； 其中R、R1、R2按照上面的定義；用質(zhì)子溶劑和酸處理辛伐他汀衍生物(5)，制得式(6)的辛伐他汀。
本發(fā)明還涉及制備二醇內(nèi)酯(3)的方法，所述方法包括用無(wú)機(jī)堿和仲醇或叔醇處理洛伐他汀(1)，制得三醇酸(2)，連續(xù)酸化和內(nèi)酯化三醇酸(2)，制得二醇內(nèi)酯(3)。
本發(fā)明還涉及制備三醇酸衍生物(4)的方法，所述方法包括用酸和式(RO)2CR1R2的化合物處理三醇酸(2)，制得三醇酸衍生物(4)，其中R、R1、R2分別按照上面的定義。
本發(fā)明還涉及制備辛伐他汀衍生物(5)的方法，所述方法包括用2，2-二甲基丁酰氯處理三醇酸衍生物(4)，制得式(5)的辛伐他汀衍生物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及處理辛伐他汀衍生物(5)的方法，所述方法包括用質(zhì)子溶劑和酸處理辛伐他汀衍生物(5)，制得式(6)的辛伐他汀。
最后，本發(fā)明涉及三醇酸衍生物(4)和辛伐他汀衍生物(5)。
下面詳細(xì)描述本發(fā)明。
上式(1)的洛伐他汀是本發(fā)明的原料，采用發(fā)酵法，使用屬于Aspergillus屬的微生物菌株，可制得洛伐他汀(USP 4444784)。
本發(fā)明的新穎方法包括用無(wú)機(jī)堿和仲醇或叔醇使洛伐他汀(1)脫?；?，使脫?；幕衔飪?nèi)酯化，制得二醇內(nèi)酯(3)，用縮酮或縮醛保護(hù)基選擇性保護(hù)，?；腿ケＷo(hù)—內(nèi)酯化，能以高效率制得式(6)的辛伐他汀。
按照下面所述實(shí)施本發(fā)明的方法。
首先，用無(wú)機(jī)堿和仲醇或叔醇處理洛伐他汀(1)，制得三醇酸(2)。具體而言，洛伐他汀(1)在仲醇或叔醇溶劑存在下，與無(wú)機(jī)堿在惰性氣氛如氮?dú)庵蟹磻?yīng)，得到三醇酸(2)。反應(yīng)溫度為60-100℃，反應(yīng)時(shí)間為1-60小時(shí)。
上述仲醇或叔醇較好的是其烴部分為有3-8個(gè)碳原子的烷基的仲醇或叔醇。對(duì)所述醇沒(méi)有特別的限制，但包括仲醇如異丙醇、仲丁醇和環(huán)己醇，叔醇如叔丁醇。優(yōu)選其中的異丙醇或叔丁醇。
對(duì)上述無(wú)機(jī)堿沒(méi)有特別的限制，但包括堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿金屬醇鹽如叔丁醇鉀、異丙醇鈉等。更好的是氫氧化鉀。通常無(wú)機(jī)堿使用比例為洛伐他汀(1)的1-10摩爾當(dāng)量。
然后，酸化和內(nèi)酯化三醇酸(2)，制得二醇內(nèi)酯(3)。具體而言，通過(guò)上面的處理獲得的反應(yīng)混合物于減壓下濃縮，殘余物用無(wú)機(jī)酸如鹽酸和硫酸酸化，并用有機(jī)溶劑萃取。減壓下濃縮萃取液，得到酸化的三醇酸(2)。通過(guò)在回流下，于有機(jī)溶劑中加熱，這種酸化的三醇酸(2)被內(nèi)酯化，使反應(yīng)產(chǎn)物從有機(jī)溶劑中結(jié)晶。過(guò)濾該系統(tǒng)后干燥，制得二醇內(nèi)酯(3)。通常三醇酸(2)最好不分離，而使其以酸化反應(yīng)混合物的濃縮物形式進(jìn)行內(nèi)酯化反應(yīng)。
對(duì)用于回流的有機(jī)溶劑沒(méi)有特別的限制，但包括甲苯、己烷、乙酸乙酯和乙酸異丙酯。對(duì)用于結(jié)晶的有機(jī)溶劑沒(méi)有限制，但可包括甲苯、己烷、乙酸乙酯和乙酸異丙酯。
之后，三醇酸(2)或二醇內(nèi)酯(3)用酸和縮酮或縮醛在有機(jī)溶劑中處理，得到三醇酸衍生物(4)。反應(yīng)溫度為20-60℃，反應(yīng)時(shí)間為1-10小時(shí)。
所述縮酮或縮醛的通式(RO)2CR1R2指二烷氧基縮酮或縮醛。上式中，R代表有1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等，較好的是甲基。R1和R2可相同或不同，各表示氫；有1～8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等；有一個(gè)取代基的芳基，如苯基、對(duì)氯苯基等；芳烷基如芐基、對(duì)氯芐基等，或R1和R2在自由端偶合形成一個(gè)環(huán)。較好的R1和R2分別代表一個(gè)甲基。理論上，縮酮或縮醛的使用比例，相對(duì)于二醇內(nèi)酯(3)為等摩爾當(dāng)量，但實(shí)際的比例為1-10摩爾當(dāng)量。
上述酸可以是例如對(duì)甲苯磺酸、甲烷磺酸、樟腦磺酸、三氟乙酸、鹽酸或硫酸，這些酸用作酸催化劑。酸的用量為相對(duì)于二醇內(nèi)酯(3)的0.01-1摩爾當(dāng)量。
上述有機(jī)溶劑應(yīng)該是不會(huì)對(duì)該反應(yīng)有不利影響的溶劑，但對(duì)其沒(méi)有特別的限制，包括如二氯甲烷、丙酮、甲苯、己烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚等。
反應(yīng)后，通常用堿如吡啶中和反應(yīng)混合物，并在減壓下濃縮，從而制得三醇酸衍生物(4)。
在有機(jī)堿和叔胺存在下，三醇酸衍生物(4)與2，2-二甲基丁酰氯進(jìn)一步反應(yīng)，制得辛伐他汀衍生物(5)。反應(yīng)溫度為40-120℃，反應(yīng)時(shí)間為1-100小時(shí)。
對(duì)上述有機(jī)堿沒(méi)有特別的限制，但包括吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶和4-甲基吡啶。對(duì)上述叔胺沒(méi)有特別的限制，但包括4-二甲基氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶等。以三醇酸衍生物(4)為基準(zhǔn)，這些物質(zhì)的用量分別為10-60摩爾和0.01-1摩爾。
由此獲得的反應(yīng)混合物于減壓下濃縮，加入有機(jī)溶劑如乙酸乙酯，用一種酸洗滌，最后在減壓下濃縮，制得辛伐他汀衍生物(5)。
最后，這種辛伐他汀衍生物(5)用酸催化劑和質(zhì)子溶劑，較好是少量水，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行處理，使其轉(zhuǎn)化為辛伐他汀(6)。反應(yīng)溫度是20-60℃，反應(yīng)時(shí)間為1-10小時(shí)。
對(duì)上述酸催化劑沒(méi)有特別的限制，但包括鹽酸、硫酸、甲烷磺酸、樟腦磺酸和三氟乙酸。酸催化劑的使用比例為每摩爾辛伐他汀衍生物(5)0.01-1摩爾酸催化劑。
水的用量(以體積—體積基準(zhǔn))為有機(jī)溶劑的1-100％。
對(duì)上述有機(jī)溶劑沒(méi)有特別的限制，但包括乙腈、THF、甲醇等。
對(duì)上述質(zhì)子溶劑沒(méi)有特別的限制。因此，不僅有水，還有甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等。
制得的反應(yīng)混合物于減壓下濃縮，殘余物從有機(jī)溶劑如環(huán)己烷中結(jié)晶，過(guò)濾和干燥后，制得辛伐他汀(6)。
實(shí)施本發(fā)明的最佳模式下面的實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明了本發(fā)明，但應(yīng)理解這些實(shí)施例不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
下面實(shí)施例(實(shí)施例7、8和9)中，使用高效液相色譜，在下面的條件下(設(shè)定參數(shù)A)，定性和定量測(cè)定三醇酸(2)和/或二醇內(nèi)酯(3)。
設(shè)定參數(shù)A儀器 LC-10A，Shimadzu Corporation柱 ODS柱，Nakalai-Tesque，Cosmosil 5C18-AR-300洗脫液 乙腈/0.1％磷酸(水溶液)＝100/50(v/v)流速 1.5ml/min檢測(cè) 238nm(UV檢測(cè)器)溫度 45℃源自三醇酸的式(3)、(4)、(5)和(6)的化合物由高效液相色譜在下面條件下(設(shè)定參數(shù)B)定量。
設(shè)定參數(shù)B儀器 LC-10A，Shimadzu Corporation柱 ODS柱，Nakalai-Tesque，Cosmosil 5C18-AR-300洗脫液 乙腈/0.1％磷酸(水溶液)＝150/50(v/v)流速 1.0ml/min檢測(cè) 238nm(UV檢測(cè)器)溫度 45℃
實(shí)施例1制備二醇內(nèi)酯(式(3)的化合物)的方法向300毫升叔丁醇中的KOH(7.92克)溶液中加入8.09克(20毫摩爾)洛伐他汀，氬氣中于室溫下攪拌該混合物30分鐘。然后，升高溫度，攪拌下使混合物回流4小時(shí)。該反應(yīng)混合物減壓下濃縮，加入水，并用磷酸酸化(pH＝3.5)，用乙酸乙酯萃取。萃取液于減壓下濃縮，制得棕色油。將該棕色油溶解在200毫升乙酸異丙酯中，加入65微升(1毫摩爾)甲烷磺酸后，減壓下濃縮至約1/5體積。殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，冷卻至-20℃并攪拌。過(guò)濾制得的漿料，并于真空下干燥，制得白色晶體。鑒別該產(chǎn)物為標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2制備2，2-二甲基-6(R)-(2-(8(S)-羥基-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S))乙基)-4(R)-(甲氧基羰基)甲基-1，3-二噁烷(式(4)的化合物)的方法在25毫升二氯甲烷的二醇內(nèi)酯(1.62克，5毫摩爾)溶液中加入3.69毫升(30毫摩爾)2，2-二甲氧基丙烷和48毫克(0.25毫摩爾)對(duì)甲苯磺酸，氬氣中于室溫下攪拌混合物1小時(shí)。用吡啶中和該反應(yīng)混合物，于減壓下濃縮，由硅膠柱色譜提純濃縮物，得到一透明油。鑒別該產(chǎn)物為標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3，400MHz)δ0.89(d，3H)，1.1-1.9(m，16H)，1.2(d，3H)，2.2-2.6(m，5H)，3.65(s，3H)，3.85(m，1H)，4.2(m，1H)，4.3(m，1H)，5.5(bt，1H)，5.78(dd，1H)，6.0(d，1H)實(shí)施例3制備2，2-二甲基-6(R)-(2-(8(S)-(2，2-二甲基丁酰氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S))乙基)-4(R)-(甲氧基羰基)甲基-1，3-二噁烷(式(5)的化合物)的方法在16.2毫升(40毫摩爾)吡啶中的2，2-二甲基-6(R)-(2-(8(S)-羥基-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S))乙基)-4(R)-(甲氧基羰基)甲基-1，3-二噁烷(1.96克，5毫摩爾)溶液中，加入122毫克(1毫摩爾)4-二甲基氨基吡啶和2.69克(20毫摩爾)2，2-二甲基丁酰氯，于100℃攪拌該混合物6小時(shí)。減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，并加入乙酸乙酯。有機(jī)層用10％檸檬酸水溶液洗滌，并于減壓下濃縮。殘余物由硅膠柱色譜提純，得到一透明油。經(jīng)鑒別該產(chǎn)物為標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3，400MHz)δ0.88(t，3H)，0.89(d，3H)，1.08(d，3H)，1.11(s，3H)，1.12(s，3H)，1.2-1.7(m，11H)，1.35(s，3H)，1.45(s，3H)，1.88-2.6(m，5H)，3.65(s，3H)，3.7(m，1H)，4.3(m，1H)，5.3(m，1H)，5.5(bt，1H)，5.78(dd，1H)，6.0(d，1H)實(shí)施例4制備辛伐他汀(式(6)的化合物)的方法在45毫升乙腈中的2，2-二甲基-6(R)-(2-(8(S)-(2，2-二甲基丁酰氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S))乙基)-4(R)-(甲氧基羰基)甲基-1，3-二噁烷(2.45克，5毫摩爾)溶液中，加入5毫升1N鹽酸，混合物于室溫下攪拌4小時(shí)。減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，用環(huán)己烷萃取，萃取液通過(guò)濃縮后結(jié)晶。過(guò)濾制得的漿料，并于真空下干燥，得到白色結(jié)晶。經(jīng)鑒別該產(chǎn)物為標(biāo)題化合物。
實(shí)施例5制備二醇內(nèi)酯(式(3)的化合物)的方法向100毫升異丙醇中的KOH(7.92克)溶液中加入8.09克(20毫摩爾)洛伐他汀，氬氣中于室溫下攪拌該混合物30分鐘。升高溫度，在回流溫度下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。該反應(yīng)混合物減壓下濃縮，殘余物中加入水，并用磷酸酸化(pH＝3.5)，用200毫升乙酸異丙酯萃取。在萃取液中加入65微升(1毫摩爾)甲烷磺酸，混合物于減壓下濃縮至約1/5體積。殘余物用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，使其在-20℃結(jié)晶。隨后過(guò)濾并且于真空下干燥，制得白色結(jié)晶。經(jīng)鑒別該產(chǎn)物為標(biāo)題化合物。
實(shí)施例6制備辛伐他汀(式(6)的化合物)的方法在25毫升二氯甲烷中的二醇內(nèi)酯(5毫摩爾，實(shí)施例5中制得)白色結(jié)晶的溶液中，加入3.69毫升(30毫摩爾)2，2-二甲氧基丙烷和48毫克(0.25毫摩爾)對(duì)甲苯磺酸，在氬氣中于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。該反應(yīng)混合物中加入吡啶，于減壓下濃縮。
上面制得的殘余物在16.2毫升(40毫摩爾)吡啶的溶液中，加入122毫克(1毫摩爾)4-二甲基氨基吡啶和2.69克(20毫摩爾)2，2-二甲基丁酰氯，該混合物在100℃攪拌6小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)混合物，殘余物中加入乙酸乙酯。有機(jī)層用10％檸檬酸水溶液洗滌，并于減壓下濃縮。
由此制得的殘余物在45毫升乙腈中的溶液中，加入5毫升1N鹽酸，于室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。反應(yīng)混合物于減壓下濃縮，用環(huán)己烷萃取，通過(guò)濃縮使萃取液結(jié)晶。制得的漿料過(guò)濾并于真空下干燥，得到白色結(jié)晶。經(jīng)鑒別該產(chǎn)物為標(biāo)題化合物。
實(shí)施例7制備2，2-二甲基-6(R)-(2-(8(S)-羥基-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S))乙基)-4(R)-(甲氧基羰基)甲基-1，3-二噁烷(式(4)的化合物)的方法使用2-丙醇代替實(shí)施例1中使用的脫酰基反應(yīng)溶劑，在與實(shí)施例1相同的條件下使8.09克(20毫摩爾)洛伐他汀脫?；?，并用磷酸酸化，制得一水溶液。使用甲苯作為萃取溶劑，萃取溶液中的三醇酸產(chǎn)物。減壓下濃縮該甲苯萃取液(305克)至約1/3體積，以除去伴隨的水。然后，加入190毫克(1毫摩爾)對(duì)甲苯磺酸，之后再加入12.5克(120毫摩爾)2，2-二甲氧基丙烷。氮?dú)庵杏谑覝叵聰嚢柚频玫幕旌衔?小時(shí)。反應(yīng)開(kāi)始1小時(shí)后，反應(yīng)混合物取樣，并由HPLC分析，確定形成的目標(biāo)三醇酸衍生物(式(4)的化合物)的收率不小于90％。用吡啶中和該反應(yīng)混合物，加入水，攪拌萃取對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓鹽，副產(chǎn)物甲醇和丙酮進(jìn)入水相。分離出的甲苯溶液減壓下濃縮，除去伴隨的水和殘余的二甲氧基丙烷，得到目標(biāo)三醇酸衍生物(式(4)的化合物)的甲苯溶液(80.1克)。
實(shí)施例8制備2，2-二甲基-6(R)-(2-(8(S)-(2，2-二甲基丁酰氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S))乙基)-4(R)-(甲氧基羰基)甲基-1，3-二噁烷(式(5)的化合物)的方法在實(shí)施例7中制得的三醇酸衍生物(式(4)化合物)的甲苯溶液(40.0克)中，加入15.8克(200毫摩爾)吡啶。加入122毫克(1毫摩爾)4-二甲基氨基吡啶和5.38克(40毫摩爾)2，2-二甲基丁酰氯，在氮?dú)庵杏?00℃攪拌該混合物6小時(shí)。開(kāi)始反應(yīng)6小時(shí)后，由HPLC定量一部分反應(yīng)混合物，確定形成目標(biāo)辛伐他汀衍生物(式(5)化合物)的轉(zhuǎn)化率不小于70％。反應(yīng)8小時(shí)后，在反應(yīng)混合物中加入水，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)，將殘余的酰氯分解為羧酸。分離水溶液，除去包括羧酸和吡啶的水溶性雜質(zhì)。用水進(jìn)一步洗滌有機(jī)溶液3次，得到42克目標(biāo)混合物(式(5)化合物)的甲苯溶液，其殘余吡啶含量不超過(guò)1％。
實(shí)施例9制備辛伐他汀(式(6)的化合物)的方法在20克實(shí)施例8制得的辛伐他汀衍生物(式(5)化合物)的甲苯溶液中，加入20毫升1N鹽酸，在氮?dú)庵杏谑覝貏×覕嚢柙摶旌衔铩?0小時(shí)后，由TLC確定所用辛伐他汀衍生物(式(5)化合物)基本上完全消失，加入200毫升甲苯后，分離水層。有機(jī)層用水，再用氯化鈉飽和水溶液洗滌。然后，加入38毫克(0.2毫摩爾)對(duì)甲苯磺酸，通過(guò)在氮?dú)庵械募訜岷突亓?，開(kāi)始內(nèi)酯化反應(yīng)。6小時(shí)后，取出部分反應(yīng)混合物，并通過(guò)HPLC分析。結(jié)果顯示形成目標(biāo)辛伐他汀的轉(zhuǎn)化率不小于95％。冷卻后，攪拌下，反應(yīng)混合物中加入水并用水洗滌，濃縮甲苯直到可分離出辛伐他汀結(jié)晶。注意到結(jié)晶時(shí)，系統(tǒng)冷卻至5℃，通過(guò)吸濾分離漿狀固體，用甲苯洗滌后在50℃真空干燥。干燥后產(chǎn)物的HPLC分析顯示形成93％純度的辛伐他汀。
工業(yè)應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明的方法，能以高效率生產(chǎn)最大用途是作為HMG-CoA的還原酶抑制劑的辛伐他汀。
權(quán)利要求
1.一種制備式(3)的二醇內(nèi)酯的方法； 所述方法包括用無(wú)機(jī)堿和仲醇或叔醇處理式(1)的洛伐他汀，得到式(2)的三醇酸； 連續(xù)酸化和內(nèi)酯化式(2)的三醇酸，制得式(3)的二醇內(nèi)酯。
2.如權(quán)利要求1所述的制備式(3)二醇內(nèi)酯的方法，其特征還在于所述仲醇或叔醇是異丙醇或叔丁醇。
3.如權(quán)利要求1或2所述的制備式(3)二醇內(nèi)酯的方法，其特征還在于所述無(wú)機(jī)堿是堿金屬氫氧化物或堿金屬醇鹽。
4.如權(quán)利要求3所述的制備式(3)二醇內(nèi)酯的方法，其特征還在于所述堿金屬氫氧化物是氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
5.一種制備式(4)三醇酸衍生物的方法； 其中R代表有1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，R1和R2彼此可以相同或不同，各自代表氫、有1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，或可有一個(gè)取代基的芳基或芳烷基；或R1和R2可以在自由端偶合在一起，形成一個(gè)環(huán)，所述方法包括用酸和式(RO)2CR1R2的化合物處理式(2)的三醇酸或式(3)的二醇內(nèi)酯，制得三醇酸(4)；其中R、R1、R2分別按上面的定義。
全文摘要
一種能在工業(yè)上方便有效地生產(chǎn)辛伐他汀的方法，辛伐他汀可用作HGM－CoA還原酶抑制劑。這種方法包括用無(wú)機(jī)堿和仲醇或叔醇處理，使洛伐他汀脫酰基，從而形成二醇內(nèi)酯，然后，通過(guò)使用縮酮或縮醛保護(hù)基來(lái)選擇性保護(hù)、?；⑷ケＷo(hù)基和內(nèi)酯化二醇內(nèi)酯，從而制得辛伐他汀。
文檔編號(hào)C07D319/06GK1493570SQ0315304
公開(kāi)日2004年5月5日 申請(qǐng)日期1999年12月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月10日
發(fā)明者田岡直明, 井上健二, 二 申請(qǐng)人:鐘淵化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社