專利名稱：作為DPP－IV抑制劑的吡啶并(2,1－a)異喹啉衍生物的制作方法
新吡啶并[2，1-a]異喹啉衍生物本發(fā)明涉及新的吡啶并[2，1-a]異喹啉衍生物、其制備方法及其作為藥物的應用。本發(fā)明特別涉及通式(I)的化合物及其藥物上可接受的鹽 其中R1是低級烷基、芳基、雜芳基或被環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的低級烷基；R2、R3、R4各自獨立為氫、鹵素、羥基、低級烷基、低級烷氧基或低級鏈烯基，其中低級烷基、低級烷氧基和低級鏈烯基可以任選被低級烷氧羰基、芳基或雜環(huán)基取代。
R5是氫、氟、低級烷基或芳基；R6是氫、低級烷基或羥基-低級烷基；或R5和R6與它們所連接的碳原子一起形成5或6元飽和碳環(huán)；R7是氫、氟或低級烷基。
二肽酰肽酶IV(EC.3.4.14.5，下文中縮寫為DPP-IV)參與調(diào)節(jié)幾種激素的活性。DPP-IV特別有效和快速降解胰高血糖素樣肽1(GLP-1)，而這種肽是胰島素產(chǎn)生和分泌的最有效刺激劑之一。抑制DPP-IV可以強化內(nèi)源GLP-1的作用并產(chǎn)生較高的血漿胰島素濃度。在患有葡萄糖耐量降低(impaired glucose tolerance)和2型糖尿病的患者中，較高的血漿胰島素濃度可以緩解危險的血糖過多且由此減輕組織損害的危害。因此，已經(jīng)建議將DPP-IV抑制劑作為治療葡萄糖耐量降低和2型糖尿病的候選藥物(例如VilHauer，WO98/19998)。Buzas等在Lab.Chim.Org.V，F(xiàn)ac.Sci.、Orleans在Fr.Chim.Ther.(1992)，7(5)，404-7中描述了下面實施例41和42的化合物的合成方法，但沒有公開任何醫(yī)療應用。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了極為有效地降低血糖水平的新DPP-IV抑制劑。因此，本發(fā)明的化合物用于治療和/或預防糖尿病、特別是非胰島素依賴性糖尿病和/或葡萄糖耐量降低以及增強正常由DPP-IV失活的肽的作用產(chǎn)生治療有益性的其它疾病。令人意外的是，本發(fā)明的化合物還可以用于治療和/或預防腸疾病(bowl disease)、潰瘍性結(jié)腸炎(Colitis Ulcerosa)、克羅恩病(Morbus Crohn)、肥胖和/或代謝綜合征。此外，本發(fā)明的化合物可以用作利尿藥并用于治療和/或預防高血壓。出人意料的是，本發(fā)明的化合物與本領域中公知的其它DPP-IV抑制劑相比表現(xiàn)出改善的治療和藥理特性，諸如在藥動學和生物利用度方面。
除非另有說明，列出下列定義是為了解釋和定義用于在本文中用于描述本發(fā)明的各種術語的含義和范圍。
在本說明書中，術語″低級″用以指由1-6個、優(yōu)選1-4個碳原子組成的基團。
術語″鹵素″指的是氟、氯、溴和碘，優(yōu)選指的是氯。
術語″烷基″，單獨或與其它基團組合，指的是1-20個碳原子、優(yōu)選1-16個碳原子、更優(yōu)選1-10個碳原子的支鏈或直鏈的一價飽和脂族烴基。
術語″低級烷基″，單獨或與其它基團組合，指的是1-6個碳原子、優(yōu)選1-4個碳原子的支鏈或直鏈一價烷基。該術語進一步以諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基丁基等為典型。
術語″環(huán)烷基″指的是3-6個碳原子的一價碳環(huán)基。該術語進一步以環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基為典型，優(yōu)選環(huán)丙基。
術語″烷氧基″指的是基團R′-O-，其中R′是烷基。術語″低級烷氧基″指的是基團R′-O-，其中R′是低級烷基。低級烷氧基的實例例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基和己氧基，特別優(yōu)選甲氧基。
術語″低級烷氧羰基″指的是基團R′-O-C(O)-，其中R′是低級烷基。
術語″雜環(huán)基″指的是可以任選含有另一個氮原子或氧原子的5-或6-元芳香或飽和N-雜環(huán)殘基，諸如咪唑基、吡唑基、噻唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、嗎啉代、哌嗪子基、哌啶子基或吡咯烷子基，優(yōu)選吡啶基、噻唑基或嗎啉代。這類雜環(huán)可以任選獨立地被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、氰基、疊氮基、氨基、二-低級烷氨基或羥基單取代、二取代或三取代。優(yōu)選的取代基是低級烷基，優(yōu)選甲基。
術語″芳基″指的是芳香一價單碳環(huán)或多碳環(huán)基團，諸如苯基或萘基，優(yōu)選苯基，它們可以任選獨立地被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、氰基、疊氮基、氨基、二-低級烷氨基或羥基單取代、二取代或三取代。
術語″雜芳基″指的是含有1-3個、優(yōu)選1個或2個獨立地選自氮、硫和氧、優(yōu)選氮的雜原子的5-或6-元不飽和芳香一價環(huán)狀基團。雜芳基殘基的實例是吡咯基、吡啶基和嘧啶基，優(yōu)選吡咯基和吡啶基。所述的雜芳基殘基可以獨立地被鹵素、氨基、全氟-低級烷基、低級烷基或低級烷氧基單取代、二取代或三取代。術語″藥物上可接受的鹽″包括通式(I)化合物與對活生物體無毒性的無機酸或有機酸形成的鹽，所述的無機酸或有機酸諸如有鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、水楊酸、對甲苯磺酸等。與酸形成的優(yōu)選鹽是甲酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽和甲磺酸鹽，特別優(yōu)選鹽酸鹽。
本發(fā)明在一個實施方案中涉及如上所述的通式(I)的化合物及其藥物上可接受的鹽，其中R1是低級烷基、芳基或被環(huán)烷基或芳基取代的低級烷基；R2、R3、R4各自獨立為氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基或低級鏈烯基，其中低級烷基、低級烷氧基和低級鏈烯基可以任選被低級烷氧羰基、芳基或雜環(huán)基取代；R5和R6各自獨立為氫、低級烷基、芳基或與它們所連接的碳原子一起形成5或6元飽和碳環(huán)。
本發(fā)明在另一個實施方案中涉及如上所述的通式(I)的化合物，其中R1是低級烷基、苯基或環(huán)烷基-低級烷基；R2、R3、R4各自獨立為氫、羥基、低級烷氧基或被芳基、雜環(huán)基或低級烷氧羰基取代的低級烷氧基。優(yōu)選R2、R3、R4上的芳基殘基是苯基或被二-低級烷氨基或氰基取代的苯基。優(yōu)選R2、R3、R4上的芳基殘基是嗎啉代、吡啶基、噻唑基或被低級烷基取代的噻唑基。優(yōu)選R2、R3、R4上的低級烷氧羰基殘基是乙氧羰基甲氧基。
本發(fā)明在另一個實施方案中涉及如上所述的通式(I)的化合物，其中R1是低級烷基、苯基、被低級烷基或低級烷氧基取代的苯基或R1是雜芳基、諸如吡咯基和吡啶基或環(huán)烷基-低級烷基；R2、R3、R4各自獨立為氫、羥基、低級烷氧基或被芳基、雜環(huán)基或低級烷氧羰基取代的低級烷氧基；R5是氫，低級烷基或苯基，其被低級烷基、低級烷氧基或鹵素單取代或二取代；R6是氫、低級烷基或羥基-低級烷基；或R5和R6與它們所連接的碳原子一起形成5或6元飽和碳環(huán)；且R7是氫或低級烷基。
在一個實施方案中，殘基R1是低級烷基或被環(huán)烷基、優(yōu)選環(huán)丙基取代的低級烷基。優(yōu)選低級烷基殘基R1是正丙基、正丁基、異丁基、3-甲基丁基和2-乙基丁基，最優(yōu)選正丙基、正丁基和3-甲基丁基。優(yōu)選被環(huán)烷基取代的低級烷基是環(huán)丙基甲基。
在另一個實施方案中，R1是芳基，優(yōu)選苯基。芳基殘基R1可以獨立地被低級烷基、低級烷氧基或羥基、優(yōu)選被低級烷基或低級烷氧基單取代、二取代或三取代。優(yōu)選芳基殘基R1未被取代。
在另一個實施方案中，R1是選自吡啶基、嘧啶基和吡咯基的雜芳基殘基。優(yōu)選的雜芳基殘基R1是吡啶基或吡咯基。所述的雜芳基殘基R1可以獨立地被低級烷基、低級烷氧基或羥基、優(yōu)選被低級烷基或低級烷氧基單取代、二取代或三取代。優(yōu)選雜芳基殘基R1未被取代。
最優(yōu)選R1是低級烷基，優(yōu)選正丁基或未被取代的苯基。
在一個優(yōu)選的實施方案中，殘基R2是低級烷氧基，優(yōu)選甲氧基、氫或羥基。最優(yōu)選殘基R2是甲氧基。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，殘基R3是低級烷氧基，優(yōu)選甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基和異丁氧基；氫；羥基；或低級烷氧基，優(yōu)選甲氧基或乙氧基，它們被芳基、雜環(huán)基或低級烷氧羰基取代。優(yōu)選R3上的芳基取代基是未被取代的苯基或被二-低級烷氨基、優(yōu)選二甲氨基，或氰基單取代的苯基。最優(yōu)選R3上的芳基取代基是未被取代的苯基。
更優(yōu)選殘基R3是低級烷氧基，優(yōu)選甲氧基，氫或羥基。最優(yōu)選殘基R3是甲氧基或羥基，特別優(yōu)選甲氧基。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，殘基R4是低級烷氧基，優(yōu)選甲氧基、氫或羥基。最優(yōu)選殘基R4是氫。
在一個實施方案中，R5是氫、低級烷基、優(yōu)選甲基，或芳基。優(yōu)選芳基殘基R5是未被取代的苯基或獨立地被低級烷基、低級烷氧基或鹵素單取代、二取代或三取代的苯基。最優(yōu)選芳基殘基R5是未被取代的苯基。
在另一個實施方案中，R6是氫、低級烷基、優(yōu)選甲基，或羥基-低級烷基、優(yōu)選2-羥基-乙基。優(yōu)選R6是氫。
在另一個實施方案中，R5和R6是氫或與它們所連接的碳原子一起形成6元飽和碳環(huán)。
在一個實施方案中，R7是氫；在另一個實施方案中，R7是低級烷基，優(yōu)選甲基。
通式(I)的化合物代表本發(fā)明優(yōu)選的實施方案且通式(I)化合物的藥物上可接受的鹽也分別代表本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。
一般通式(I)的優(yōu)選化合物是選自下列化合物組成的組的那些化合物及其藥物上可接受的鹽rac-9，10-二甲氧基-3β-丙基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺；rac-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-丁基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺；rac-3β-環(huán)丙基甲基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺；rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-2，3，4，4a，6，7，8，9，9a，13bβ-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8β-基胺；rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽(chlorohydrate(1∶2))；rac-9，10-二甲氧基-3β-丙基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺二鹽酸鹽；
rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-2，3，4，4a，6，7，8，9，9a，13bβ-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8β-基胺二鹽酸鹽；rac-2β-氨基-3β-丁基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-9-醇二鹽酸鹽；rac-2α-氨基-3β-丁基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-9-醇二鹽酸鹽；rac-2β-氨基-3β-丁基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-9-醇；rac-2α-氨基-3β-丁基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-9-醇；和rac-9，10-二甲氧基-3β-苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺。
一般通式(I)的其它優(yōu)選化合物是選自下列化合物組成的組的那些化合物及其藥物上可接受的鹽rac-9，10-二甲氧基-3β-吡咯-1-基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺；rac-9，10-二甲氧基-3β-對甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺；rac-9，10-二甲氧基-3β-對甲苯基-1，3，4，6，7，11bα-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺；rac-9，10-二甲氧基-3β-(3，4-二甲基-苯基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺二鹽酸鹽；rac-9，10-二甲氧基-3β-(3，4-二甲基-苯基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽；rac-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲氧基-苯基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺二鹽酸鹽；rac-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲氧基-苯基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽；rac-9，10-二甲氧基-3β-吡啶-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺二鹽酸鹽，
rac-9，10-二甲氧基-3β-吡啶-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽；rac-4-(2β-氨基-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-7β-基)-苯酚；rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-6-甲基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺；rac-3β-丁基-7β-(4-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺；rac-3β-丁基-7-α-(4-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺；rac-3β-丁基-7β-(3，4-二甲氧基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺；rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-7，7-二甲基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺；rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-7，7-二甲基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺；rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-2，3，4，4aβ，6，7，8，9，9aα，13bβ-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8β-基胺；rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-2，3，4，4aβ，6，7，8，9，9aα，13bβ-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8α-基胺；rac-3β-丁基-7α-(3，4-二甲氧基-苯基)-9，10-二甲氧基-6α-甲基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺；rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-13b-甲基-2，3，4，4aβ，6，7，8，9，9a，13b-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8β-基胺；rac-9，10-二甲氧基-3α-苯基-1，3，4，6，7，11bα-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺；rac-9，10-二甲氧基-3α-苯基-1，3，4，6，7，11bα-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺；9，10-二甲氧基-3α-苯基-1，3，4，6，7，11bα-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺；
9，10-二甲氧基-3α-苯基-1，3，4，6，7，11bα-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺；9，10-二甲氧基-3β-苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺；9，10-二甲氧基-3β-苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺；(6S)-(2-氨基-3-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-6-基)-甲醇；rac-4-(2β-氨基-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-7-基)-苯酚鹽酸鹽；rac-4-(2β-氨基-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-7β-基)-苯酚鹽酸鹽；rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-6-甲基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺鹽酸鹽；rac-3β-丁基-7β-(4-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺鹽酸鹽；rac-3β-丁基-7α-(4-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺鹽酸鹽；rac-3β-丁基-7β-(3，4-二甲氧基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺鹽酸鹽；rac-3α-丁基-7β-(3，4-二甲氧基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺鹽酸鹽；rac-3β-丁基-7β-(3，4-二甲氧基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺鹽酸鹽；rac-3β-丁基-7α-(3，4-二甲氧基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺鹽酸鹽；rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-7β-(4-甲氧基-苯基)-1，3，4，6，7，11bβ六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺鹽酸鹽；rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-7β-(4-甲氧基-苯基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺鹽酸鹽；
rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-7，7-二甲基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺鹽酸鹽；rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-7，7-二甲基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺鹽酸鹽；rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-2，3，4，4aβ，6，7，8，9，9aα，13bβ-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8β-基胺鹽酸鹽；rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-2，3，4，4aβ，6，7，8，9，9aα13bβ-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8α-基胺鹽酸鹽；rac-3β-丁基-7α-(3，4-二甲氧基-苯基)-9，10-二甲氧基-6α-甲基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-1H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺鹽酸鹽。
一般通式(I)的其它優(yōu)選化合物是選自下列化合物組成的組的那些化合物及其藥物上可接受的鹽rac-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-丁基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺；rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-2，3，4，4a，6，7，8，9，9a，13bβ-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8β-基胺；rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽；rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-2，3，4，4a，6，7，8，9，9a，13bβ-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8β-基胺二鹽酸鹽；rac-2α-氨基-3β-丁基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-9-醇二鹽酸鹽；rac-2α-氨基-3β-丁基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-9-醇；和rac-9，10-二甲氧基-3β-苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺。
一般通式(I)的特別優(yōu)選化合物是選自下列化合物組成的組的那些化合物及其藥物上可接受的鹽rac-9，10-二甲氧基-3β-苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺；
rac-9，10-二甲氧基-3α-苯基-1，3，4，6，7，11bα-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺；rac-9，10-二甲氧基-3α-苯基-1，3，4，6，7，11bα-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺；9，10-二甲氧基-3α-苯基-1，3，4，6，7，11bα-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺；9，10-二甲氧基-3α-苯基-1，3，4，6，7，11bα-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺；9，10-二甲氧基-3β-苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺；和9，10-二甲氧基-3β-苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺。
一般通式(I)的最優(yōu)選化合物是選自下列化合物組成的組的那些化合物及其藥物上可接受的鹽9，10-二甲氧基-3α-苯基-1，3，4，6，7，11bα-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺；9，10-二甲氧基-3α-苯基-1，3，4，6，7，11bα-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺；9，10-二甲氧基-3β-苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺；和9，10-二甲氧基-3β-苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺。
通式(I)的化合物可以帶有一個或多個不對稱碳原子且可以以旋光純對映體或作為外消旋物的形式存在。本發(fā)明包括所有這些形式。
可以理解的是可以在本發(fā)明一般通式(I)化合物的官能基上衍生而得到能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物的衍生物。
本發(fā)明還涉及如上所述的通式(I)化合物的制備方法，該方法包括下列步驟還原通式(II)的肟；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上述所定義；隨后任選轉(zhuǎn)化成其藥物上可接受的鹽。
可以按照本領域中公知的方法對上述通式II的肟進行氫化。例如，可以在約20℃-約80℃的溫度下和有諸如阮內(nèi)鎳、鉑或鈀這樣的催化劑存在的惰性溶劑、諸如乙醇中進行該反應。
通式II化合物上的羥基可以以被保護形式存在，例如作為芐基醚。可以按照本領域中公知的方法除去這類保護基，例如，就芐基醚的情況而言，通過催化氫化。
通式II的肟在本領域中是已知的或可以通過本領域中公知和作為典型的方法或與之類似的方法由通式III的酮類作為原料制備。
可以通過如下反應制備通式(III)的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上述所定義；使通式(IV)的化合物與通式(V)的化合物或通式(VI)的化合物反應，其中通式(IV)化合物的結(jié)構(gòu)式如下
其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如上述所定義；其中通式(V)的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1如上述所定義；其中通式(VI)的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1如上述所定義。
通式(IV)化合物在本領域中是已知的或可以按照本領域中公知和作為典型的方法或與之類似的方法通過氧化通式(VIII)的化合物制備，其中通式VIII的結(jié)構(gòu)式如下
其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如上述所定義。
另一方面，可以通過在有三苯膦和偶氮二甲酸二叔丁酯存在的情況下使通式(VII)的化合物與醇反應，其中通式(VII)化合物的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1、R2、R4、R5、R6和R7如上述所定義且P代表氨基保護基；其中所述醇的結(jié)構(gòu)式如下R-OH其中R是被芳基、雜環(huán)基或低級烷氧羰基取代的低級烷基；隨后脫保護。
另一方面，可以通過使通式(III)的化合物、其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如上述所定義且R1是氫(R1＝H)分別與芳基鹵化物雜芳基鹵化物R-X反應來制備其中R1是芳基或雜芳基的通式(III)的化合物，其中所述的其中R是芳基或雜芳基且X是氯離子、溴離子、碘離子或三氟甲磺酸根離子，該反應在20-100℃的中等溫度下和有鈀催化劑、如乙酸鈀或四-三苯膦鈀復合物、配體、如三叔丁基膦或其它膦類以及堿、如叔丁醇鈉存在的惰性溶劑、如四氫呋喃中進行(與J.M.Fox，X.Huang，A.Chieffi，S.L.Buchwald.在《美國化學協(xié)會雜志》(J.Am.Chem.Soc.)2000，122，1360-1370.以及M.Kawatsura和J.F.Hartwig在《美國化學協(xié)會雜志》(J.Am.Chem.Soc.)1999，121，1473-1478中所述的方法類似)。
優(yōu)選的氨基保護基是叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Z)和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，特別優(yōu)選叔丁氧羰基(Boc)?？梢酝ㄟ^本領域中公知的方法進行脫保護。
本發(fā)明進一步涉及如上所述的通式(I)的化合物，按照如上所述的方法制備它們。
如上所述，本發(fā)明的通式(I)的化合物可以用作治療和/或預防與DPP-IV相關的疾病的藥物，所述的疾病諸如有糖尿病、特別是非胰島素依賴性糖尿病、葡萄糖耐量降低、腸疾病(bowl disease)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、肥胖和/或代謝綜合征，優(yōu)選非胰島素依賴性糖尿病和/或葡萄糖耐量降低。此外，本發(fā)明的化合物可以用作利尿劑或用于治療和/或預防高血壓。
本發(fā)明由此還涉及包括如上述所定義的化合物和藥物上可接受的載體和/或輔劑的藥物組合物。
此外，本發(fā)明涉及作為治療活性物質(zhì)、特別是作為治療和/或預防與DPP-IV相關的疾病的治療活性物質(zhì)的應用，所述的疾病諸如有糖尿病、特別是非胰島素依賴性糖尿病、葡萄糖耐量降低、腸疾病(bowl disease)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、肥胖和/或代謝綜合征；優(yōu)選作為治療和/或預防非胰島素依賴性糖尿病和/或葡萄糖耐量降低的治療活性物質(zhì)的應用的如上述所定義的化合物。本發(fā)明進一步涉及作為利尿劑的應用或作為治療和/或預防高血壓的治療活性物質(zhì)的應用的如上述所定義的化合物。
本發(fā)明在另一個實施方案中涉及治療和/或預防與DPP-IV相關的疾病的方法，所述的疾病諸如有糖尿病、特別是非胰島素依賴性糖尿病、葡萄糖耐量降低、腸疾病(bowl disease)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、肥胖和/或代謝綜合征；優(yōu)選治療和/或預防非胰島素依賴性糖尿病和/或葡萄糖耐量降低的方法，該方法包括對人或動物給予如上述所定義的化合物的步驟。本發(fā)明進一步涉及如上述所定義的治療和/或預防方法，其中所述的疾病是高血壓或其中利尿劑具有有益作用。
本發(fā)明進一步涉及如上述所定義的化合物在治療和/或預防與DPP-IV相關的疾病中的應用，所述的疾病諸如有糖尿病、特別是非胰島素依賴性糖尿病、葡萄糖耐量降低、腸疾病(bowl disease)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、肥胖和/或代謝綜合征；優(yōu)選在治療和/或預防非胰島素依賴性糖尿病和/或葡萄糖耐量降低中的應用。本發(fā)明還涉及如上述所定義的應用或作為利尿劑的應用，其中所述的疾病是高血壓。
此外，本發(fā)明涉及如上述所定義的化合物在制備用于治療和/或預防與DPP-IV相關的疾病的藥物中的應用，所述的疾病諸如有糖尿病、特別是非胰島素依賴性糖尿病、葡萄糖耐量降低、腸疾病(bowl disease)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、肥胖和/或代謝綜合征；優(yōu)選在制備用于治療和/或預防非胰島素依賴性糖尿病和/或葡萄糖耐量降低的藥物中的應用。這類藥物包括如上述所定義的化合物。本發(fā)明還涉及如上述所定義的應用或在制備利尿劑中的應用，其中所述的疾病是高血壓。
在如上述所定義的方法和應用中，下列疾病涉及優(yōu)選的實施方案糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿??；葡萄糖耐量降低；肥胖和/或代謝綜合征，優(yōu)選非胰島素依賴性糖尿病和/或葡萄糖耐量降低。
可以通過下列給出的方法、通過實施例中給出的方法或通過類似方法制備通式(I)的化合物。各反應步驟中所用的適宜反應條件對本領域技術人員而言是公知的。原料是商購的或可以通過與下面給出的方法或?qū)嵤├械姆椒愃频姆椒ɑ蛲ㄟ^本領域中公知的方法制備。
進行下列試驗以便測定通式I化合物的活性。
用來源于人血漿庫的天然人DPP-IV或重組人DPP-IV測試DPP-IV抑制劑的活性。采集來自不同供體的人檸檬酸鹽血漿、在無菌條件下通過0.2微米膜過濾并將1ml等分部分驟冷且儲存在-120℃下至使用為止。將DPP-IV顯色試驗中的5-10μl人血漿和熒光試驗中的1.0μl人血漿、總計100μl試驗體積用作酶源。將因N-末端和跨膜結(jié)構(gòu)域而限制的人DPP-IV的第31--766位氨基酸序列的cDNA克隆入巴斯德畢赤氏酵母。表達人DPP-IV并使用包括大小排阻以及陰離子和陽離子色譜法在內(nèi)的常規(guī)柱色譜法從培養(yǎng)基中純化。最終考馬斯藍SDS-PAGE的酶制品純度＞95％。將DPP-IV顯色試驗中的20ng rec.-h DPP-IV和熒光試驗中的2ng rec-hDPP-IV、總計100μl試驗體積用作酶源。
在熒光試驗中，將Ala-Pro-7-酰氨基-4-三氟甲基香豆素(CalbiochemNo 125510)用作底物。將20mM溶于10％DMF/H2O所得的儲備溶液儲存在-20℃下至使用為止。在IC50測定中，使用的最終底物濃度為50μM。在測定如Km、Vmax、Ki這樣的動力學參數(shù)的試驗中，底物濃度在10μM-500μM之間改變。
在比色試驗中，將H-Ala-Pro-pNA.HCl(Bachem L-1115)用作底物。將10mM溶于10％MeOH/H2O所得的儲備溶液儲存在-20℃下至使用為止。在IC50測定中，使用的最終底物濃度為200μM。在測定如Km、Vmax、Ki這樣的動力學參數(shù)的試驗中，底物濃度在100μM-2000μM之間改變。
用Perkin Elmer發(fā)光分光計LS 50B在400nm的激發(fā)波長和505nm的發(fā)射波長處檢測熒光，每隔15秒檢測一次，連續(xù)檢測10-30分鐘。通過最佳配合直線回歸計算起始速率常數(shù)。
用Packard Spectracount在405nM處檢測從顯色底物中釋放的pNA的吸收，每隔2分鐘檢測一次，連續(xù)檢測30-120分鐘。通過最佳配合直線回歸計算起始速率常數(shù)。
在37℃下總試驗體積為100ul的96孔平板上進行DPP-IV活性試驗。試驗緩沖液由含有0.1mg/ml BSA和100mM NaCl的pH7.8的50mMTris/HCl組成。將測試化合物溶于100％DMSO、用10％DMSO/H2O稀釋至所需濃度。本試驗中最終的DMSO濃度為1％(v/v)。在該濃度下，DMSO導致的酶失活＜5％。將化合物與所述酶一起預保溫(37℃下10分鐘)且不與酶一起預保溫。通過施用底物、隨后即刻混合來啟動酶反應。
通過對至少5個不同化合物濃度產(chǎn)生的DPP-IV抑制進行非直線最佳配合回歸來計算測試化合物的IC50測定值。在至少5個不同底物濃度和至少5個不同測試化合物濃度下計算酶反應的動力學參數(shù)。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物表現(xiàn)出1nM-10uM、更優(yōu)選1-100nM的IC50值，正如下表中所示。
通式I的化合物和/或其藥物上可接受的鹽可以用作藥物，例如腸內(nèi)、非腸道或局部給藥用藥物制劑形式。例如，可以將它們通過口服、例如以片劑、包衣片、錠劑、硬膠囊和軟膠囊、溶液、乳劑或混懸液形式給藥；通過直腸、例如以栓劑形式給藥；通過非腸道、例如以注射液或輸液形式給藥或通過局部、例如以軟膏、霜劑或油的形式給藥。優(yōu)選口服給藥。
可以按照任何本領域技術人員所熟知的方式、通過下列步驟來生產(chǎn)所述的藥物制劑將所述通式I的化合物和/或其藥物上可接受的鹽任選與其它有治療價值的物質(zhì)以及適宜的無毒性的惰性的治療上相容的固體或液體載體物質(zhì)一起混合成蓋侖給藥劑型，且如果需要，可以使用常用藥物輔劑。
適宜的載體物質(zhì)不僅有無機載體物質(zhì)，而且有有機載體物質(zhì)。因此，例如，可以將乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽用作片劑、包衣片、錠劑和硬膠囊的載體物質(zhì)。用于軟膠囊的適宜載體物質(zhì)例如是植物油、蠟、脂肪和半固體和液體多元醇類(不過，根據(jù)活性組分的性質(zhì)的不同，在軟膠囊的情況中可以不需要載體)。用于生產(chǎn)溶液和糖漿劑的適宜載體物質(zhì)例如是水、多元醇類、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖等。用于注射液的適宜載體物質(zhì)例如是水、醇類、多元醇類、甘油和植物油。用于栓劑的適宜載體物質(zhì)例如是天然或硬化油、蠟、脂肪和半固體或液體多元醇類。用于局部用制劑的適宜載體物質(zhì)是甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇類、甾醇類、聚乙二醇類和纖維素衍生物。
將常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤劑和乳化劑、增稠劑、調(diào)味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、加溶劑、著色劑和掩蔽劑以及抗氧化劑考慮為藥物輔劑。
通式I化合物的劑量可以在寬限內(nèi)改變，這取決于所控制的疾病、患者的年齡和個體情況以及給藥方式且當然應適合于每種具體情況中個體的需要。就成年患者而言，考慮的每日劑量約為1-1000mg，尤其是約1-100mg。根據(jù)疾病的嚴重程度和精確的藥動學分布的不同，可以將所述化合物以一個或幾個每日劑量單位、例如1-3個劑量單位給藥。
所述的藥物制劑適宜含有約1-500mg、優(yōu)選1-100mg的通式I的化合物。
下列實施例用于更具體地解釋本發(fā)明。然而，它們并不以任何方式來限定本發(fā)明的范圍。
實施例縮寫MS＝質(zhì)譜法；ISP＝離子噴霧(陽離子)，相當于ESI(電霧化，陽離子)；b.p.＝沸點；m.p.＝熔點；aq.＝水性的；r.t.＝室溫。
實施例1rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺和rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺(i)用11.4g的碘化(2-乙?；夯?三甲銨處理6.8g 3，4-二氫-6，7-二甲氧基-異喹啉溶于70ml乙醇所得到的溶液并在回流狀態(tài)下加熱1.5小時。將該反應混合物冷卻并用6.8g氫氧化鉀溶于70ml水所得到的溶液處理。蒸發(fā)乙醇并用80ml二氯甲烷將該水溶液提取三次。用無水硫酸鈉各自合并的有機溶液并蒸發(fā)。通過色譜法純化固體紅色殘余物(硅膠，己烷/乙酸乙酯4∶1)并使其從異丙醚中結(jié)晶。得到7.0g rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮，m.p.＝117℃。
(ii)用7.27ml N氫氧化鈉溶液使5.5g羥基胺鹽酸鹽溶于50ml水和20ml乙醇所得到的溶液呈堿性(pH9)并加入3.35g rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮溶于50ml乙醇所得到的溶液。將該反應混合物在45℃下攪拌45分鐘、濃縮一半且然后冷卻至0℃。過濾沉淀的產(chǎn)物并用乙醇/水(1∶1)洗滌、隨后用水洗滌。得到3.26grac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮肟，m.p.＝143-145℃。
(iii)用1.25g鎳-鋁合金處理1.5g rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮肟溶于40ml乙醇和40ml水所得到的混懸液并逐滴加入4.935ml 32％氫氧化鈉水溶液。在室溫下將該混合物劇烈攪拌4小時，然后過濾并用乙醇/水(1∶1)洗滌。用二氯甲烷將濾液提取兩次并用飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機溶液、用無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過色譜法純化固體殘余物(硅膠，二氯甲烷-甲醇/25％氫氧化銨(0-16％))。得到(a)0.38g rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，為樹脂，MS(ISP)319.4(M+H)+和(b)0.45g rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，為樹脂，MS(ISP)319.4(M+H)+。
實施例2-18按照與實施例1類似的方式制備下列化合物2.rac-9，10-二甲氧基-3β-丙基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，為樹脂，MS(ISP)305.3(M+H)+。
3.rac-9，10-二甲氧基-3β-丙基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，為樹脂，MS(ISP)305.3(M+H)+。
4.rac-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-丁基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，為樹脂，MS(ISP)333.3(M+H)+。
5.rac-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-丁基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，為樹脂，MS(ISP)333.3(M+H)+。
6.rac-3β-(2-乙基-丁基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，為樹脂，MS(ISP)347.5(M+H)+。
7.rac-3β-(2-乙基-丁基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，為樹脂，MS(ISP)347.5(M+H)+。
8.rac-3β-環(huán)丙基甲基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，為樹脂，MS(ISP)317.3(M+H)+。
9.rac-3β-環(huán)丙基甲基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，為樹脂，MS(ISP)317.3(M+H)+。
10.rac-3β-丁基-9-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，為樹脂，MS(ISP)347.5(M+H)+。
11.rac-3β-丁基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，為油狀物，MS(ISP)359.2(M+H)+。
12.rac-3β-丁基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，為油狀物，MS(ISP)359.2(M+H)+。
13.rac-3β-丁基-8，9-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，為樹脂，MS(ISP)319.5(M+H)+。
14.rac-3β-丁基-8，9-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，MS(ISP)319.5(M+H)+。
15.rac-2β-氨基-3β-丁基-9-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-10-醇，為油狀物，MS(ISP)305.3(M+H)+。
16.rac-2α-氨基-3β-丁基-9-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-10-醇，MS(ISP)305.3(M+H)+。
17.rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-2，3，4，4a，6，7，8，9，9a，13bβ-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8β-基胺，為固體，MS(ISP)373.5(M+H)+。
18.rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-2，3，4，4a，6，7，8，9，9a，13bβ-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8α-基胺，為油狀物，MS(ISP)373.5(M+H)+。
可以按照如下所述的步驟或與之類似的步驟制備之前尚未描述的實施例1-18中所用的離析物(通式II和III的化合物)。
肟衍生物(通式II的化合物)按照與用于制備上述實施例1中所述rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮肟類似的步驟制備下列化合物rca-9，10-二甲氧基-3-β-(3-甲基-丁基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮肟，MS(ISP)347.4(M+H)+。
rac-3β-(2-乙基-丁基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮肟，MS(ISP)361.3(M+H)+。
rac-3β-環(huán)丙基甲基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮肟，m.p.＝156-158℃。
rac-3β-丁基-9-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮肟，m.p.＝155-159℃。
rac-7β-丁基-1，3，4，6，7，13bβ-六氫-吡啶并[1，2-a]異喹啉-2-酮肟，m.p.＝140-144℃。
rac-3β-丁基-8，9-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮肟，m.p.＝148-150℃。
rac-3β-丁基-10-羥基-9-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮肟，m.p.＝118-120℃。
rac-7-丁基-11，12-二甲氧基-1，2，3，4，4a，6，7，9，9a，13b-十氫-吡啶并[1，2-f]菲啶-8-酮肟，m.p.＝122-125℃。
酮衍生物(通式III的化合物)按照與用于制備上述實施例1中所述rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮類似的步驟制備下列化合物rac-3β-丁基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮，m.p.＝95℃。
rac-3β-丁基-8，9-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮，m.p.＝89-91℃。
rac-3β-丁基-10-羥基-9-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮，m.p.＝136℃。
rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-2，3，4，4a，6，7，8，9，9a，13bβ-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8-酮，m.p.＝157℃。
rac-3β-環(huán)丙基甲基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮向3g 3，4-二氫-6，7-二甲氧基-異喹啉溶于10ml乙醇所得到的溶液中加入2.45g的3-[(二甲氨基)甲基]-4-環(huán)丙基-2-丁酮所得到的溶液并將該混合物在室溫下攪拌18小時。過濾出固體、用水洗滌并從己烷中重結(jié)晶。得到2.6g rac-3β-環(huán)丙基甲基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-酮，m.p.＝99-101℃。
可以通過下述步驟或與之類似的步驟制備上述所用的離析物rac-3-環(huán)丙基甲基-4-二甲氨基-丁-2-酮(通式VI的化合物)。
(i)在室溫下攪拌的同時將36.2g的3-氧代-丁酸乙酯逐滴加入到7g鈉160ml溶于乙醇所得到的溶液中。此后加入45.1g的(溴甲基)-環(huán)丙烷并將該混合物在回流狀態(tài)下加熱2小時。該反應混合物冷卻至室溫，然后將該體系傾倒在500ml水上并用乙醚提取三次。在用無水硫酸鈉干燥后，蒸發(fā)溶劑并蒸餾殘余物。得到38.9g的2-乙?；?環(huán)丙基丙酸乙酯，b.p.＝35-36℃/0.3mbar。
(ii)在室溫下將3.9g氫氧化鉀溶于30ml水所得到的溶液加入到11.6g 2-乙?；?環(huán)丙基丙酸乙酯所得到的溶液中。在室溫下攪拌4小時后，用約5.2ml濃鹽酸中和該混合物且隨后加入5.16g二甲胺-鹽酸鹽和4.82ml的36.5％甲醛溶液。此后在室溫下攪拌的同時在1小時內(nèi)加入5.24ml濃鹽酸并在相同溫度下將該混合物攪拌18小時且用乙醚提取兩次。在用無水硫酸鈉干燥后，蒸發(fā)溶劑。通過色譜法純化殘余物(硅膠，二氯甲烷-甲醇/25％氫氧化銨(0-10％))且隨后蒸餾(Kugelrohr)。得到2.9g的rac-3-環(huán)丙基甲基-4-二甲氨基-丁-2-酮，b.p.＝95℃/11mbar。
實施例19向380mg rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺溶于40ml乙醇所得到的溶液中加入2ml飽和鹽酸的乙醇溶液。將該混合物在室溫下攪拌1小時并過濾出固體。得到381mgrac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺二鹽酸鹽，MS(ISP)319.5(M+H)+。
實施例20-42按照與實施例19類似的方式制備下列化合物20.rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽，MS(ISP)319.5(M+H)+。
21.rac-9，10-二甲氧基-3β-丙基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺二鹽酸鹽，m.p.＝282-288℃，MS(ISP)305.4(M+H)+。
22.rac-9，10-二甲氧基-3β-丙基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽，m.p.＝270-275℃，分解，MS(ISP)305.3(M+H)+。
23.rac-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-丁基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺二鹽酸鹽，為固體，MS(ISP)333.3(M+H)+。
24.rac-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-丁基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽，為固體，MS(ISP)333.4(M+H)+。
25.rac-3β-(2-乙基-丁基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺二鹽酸鹽，為固體，MS(ISP)347.5(M+H)+。
26.rac-3β-(2-乙基-丁基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽，為固體，MS(ISP)347.4(M+H)+。
27.rac-3β-環(huán)丙基甲基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺二鹽酸鹽，為固體，MS(ISP)317.3(M+H)+。
28.rac-3β-環(huán)丙基甲基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽，m.p.＝197-210℃，MS(ISP)317.3(M+H)+。
29.rac-3β-丁基-9-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽，m.p.＝197-210℃，MS(ISP)289.3(M+H)+。
30.rac-3β-丁基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺二鹽酸鹽，為固體，MS(ISP)259.3(M+H)+。
31.rac-3β-丁基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽，為固體，MS(ISP)259.2(M+H)+。
32.rac-3β-丁基-8，9-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺二鹽酸鹽，m.p.＝116-120℃，MS(ISP)319.5(M+H)+。
33.rac-3β-丁基-8，9-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽，m.p.＝260-265℃，MS(ISP)319.5(M+H)+。
34.rac-2β-氨基-3β-丁基-9-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-10-醇二鹽酸鹽，m.p.＝295-299℃，MS(ISP)305.4(M+H)+。
35.rac-2α-氨基-3β-丁基-9-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-10-醇二鹽酸鹽，m.p.＝322-324℃，MS(ISP)305.4(M+H)+。
36.rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-2，3，4，4a，6，7，8，9，9a，13bβ-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8β-基胺二鹽酸鹽，m.p.＝225-233℃，MS(ISP)373.4(M+H)+。
37.rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-2，3，4，4a，6，7，8，9，9a，13bβ-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8α-基胺二鹽酸鹽，m.p.＝215-222℃，MS(ISP)373.5(M+H)+。
38.rac-2β-氨基-3β-丁基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-9-醇二鹽酸鹽，m.p.＝230-237℃，MS(ISP)305.5(M+H)+。
39.rac-2α-氨基-3β-丁基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-9-醇二鹽酸鹽，m.p.＝230-250℃，MS(ISP)305.5(M+H)+。
40.rac-3β-丁基-9-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺二鹽酸鹽，MS(ISP)289.3(M+H)+。
41.rac-3β-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺二鹽酸鹽，MS(ISP)319.4(M+H)+。
42.rac-3β-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽，MS(ISP)319.4(M+H)+。
實施例43用1g的鎳-鋁合金處理500mg rac-9-芐氧基-3β-丁基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮肟溶于60ml乙醇所得到的溶液并在室溫下劇烈攪拌18小時。過濾出催化劑、用乙醇/水(1∶1)洗滌并蒸發(fā)濾液。通過色譜法純化殘余物(硅膠，二氯甲烷-甲醇/25％氫氧化銨(0-12％))。得到(a)0.08g的rac-2β-氨基-3β-丁基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-9-醇，為固體，MS(ISP)305.4(M+H)+；和(b)0.24g的rac-2α-氨基-3β-丁基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-9-醇，為固體，MS(ISP)305.4(M+H)+。
按照與制備如實施例1中所述rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮肟和rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮類似的方式制備實施例43中所用的離析物rac-9-芐氧基-3β-丁基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮肟，m.p.＝148-149℃。
rac-9-芐氧基-3β-丁基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮，m.p.＝118-119℃。
實施例44和45按照與實施例1類似的方式制備下列化合物44.rac-9，10-二甲氧基-3β-苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺，MS(ISP)339.4(M+H)+。
45.rac-2α-氨基-3β-丁基-9-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-8-醇，為樹脂，MS(ISP)305.4(M+H)+。
可以按照下述步驟或與之類似的步驟制備上述尚未描述的實施例44和45中所用的離析物(通式II和III的化合物)。
肟衍生物(通式II的化合物)按照與制備上述實施例1中所述rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮肟類似的步驟制備下列化合物rac-9，10-二甲氧基-3β-苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮肟，m.p.＝232-234℃。
酮衍生物(通式III的化合物)按照與制備上述實施例1中所述rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮類似的步驟制備下列化合物rac-9，10-二甲氧基-3β-苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮，m.p.＝232-234℃。
3β-丁基-8-羥基-9-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮，m.p.＝232-234℃。
實施例46將4.82g rac-3β-丁基-9-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺溶于23ml 48％ HBr水溶液所得到的混合物在回流狀態(tài)下攪拌7小時。將該混合物冷卻至0℃并加入20％NH4OH水溶液以達到pH＝9，隨后加入NaCl至飽和。用二氯甲烷提取產(chǎn)物。干燥合并的有機層(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑至得到4.80g的rac-2α-氨基-3β-丁基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-9-醇，為固體，MS(ISP)275.4(M+H)+。
實施例47rac-3β-丁基-9-苯乙氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽(i)向4.50g rac-2α-氨基-3β-丁基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-9-醇溶于36ml無水DMF所得到的溶液中加入Et3N(12.78ml)和二碳酸二叔丁酯(4.44g)。在攪拌3小時后，加入水(180ml)并用3部分乙醚提取產(chǎn)物。干燥合并的有機層(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑至得到粗產(chǎn)物，將其通過色譜法純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯3∶1-純乙酸乙酯)。得到3.92g的rac-(3β-丁基-9-羥基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基)-氨基甲酸叔丁酯，為固體，m.p.＝105℃。
(ii)在聚苯乙烯樹脂上制備100mg的rac-(3β-丁基-9-羥基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基)-氨基甲酸叔丁酯、苯乙醇(35ul)和三苯膦(222mg，～3mmol三苯膦/g樹脂)溶于二氯甲烷(2.6ml)所得到的混合物并加入偶氮二甲酸二叔丁酯。將該混合物振搖18小時，然后過濾除去聚合物并用二氯甲烷洗滌且加入三氟乙酸(2ml)。在攪拌2小時后，通過添加飽和Na2CO3水溶液中和所述酸。干燥有機層(MgSO4)并蒸發(fā)溶劑。通過從1.5M HCl所乙酸乙酯溶液中沉淀而將產(chǎn)物作為二鹽酸鹽分離。得到83mg的rac-3β-丁基-9-苯乙氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽，為固體，MS(IPS)379.3(M+H)+。
實施例48-59按照與實施例47類似的方式制備下列化合物48.rac-3β-丁基-9-乙氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽，為固體，MS(ISP)303.4(M+H)+。
49.rca-3β-丁基-9-丙氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽，為固體，MS(ISP)317.4(M+H)+。
50.rac-9-丁氧基-3β-丁基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽，為固體，MS(ISP)331.4(M+H)+。
51.rac-3β-丁基-9-異丁氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽，為固體，MS(ISP)331.4(M+H)+。
52.rac-9-芐氧基-3β-丁基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽，為固體，MS(ISP)365.4(M+H)+。
53.rac-3β-丁基-9-[2-(4-二甲氨基-苯基)-乙氧基]-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽，為固體，MS(ISP)422.5(M+H)+。
54.rac-4-[2-(2α-氨基-3β-丁基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-9-基氧基)-乙基]-芐腈二鹽酸鹽，為固體，MS(ISP)404.6(M+H)+。
55.rac-3β-丁基-9-[2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙氧基]-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽，為固體，MS(ISP)400.6(M+H)+。
56.rac-3β-丁基-9-(吡啶-3-基甲氧基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽，為固體，MS(ISP)366.4(M+H)+。
57.rac-3β-丁基-9-(吡啶-2-基甲氧基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺三鹽酸鹽，為固體，MS(ISP)366.3(M+H)+。
58.rac-(2α-氨基-3β-丁基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-9-基氧基)-乙酸乙酯二鹽酸鹽，為固體，MS(ISP)361.4(M+H)+。
59.rac-3β-丁基-9-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽，為固體，MS(ISP)388.4(M+H)+。
實施例60rac-9，10-二甲氧基-3β-吡咯-1-基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺(i)2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氫-4H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-甲酸乙酯用乙酸鈉(9.67g，135mmol)處理3-(1-乙氧羰基甲基-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙酸乙酯(Helv.Chim.Acta 1958，41，119；17.1g，45.0mmol)溶于環(huán)己烷(340mL)所得到的溶液并在油浴上加熱且通過蒸餾在30分鐘內(nèi)除去反應過程中形成的乙醇，同時再加入環(huán)己烷以保持反應體積恒定。冷卻后，用乙酸中和該反應混合物并濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷/水1∶1并用濃氫氧化銨溶液調(diào)節(jié)至pH10。分離有機層、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘余物溶于甲醇(270mL)并加入乙酸銨(42.3g，548mmol)。在r.t.下攪拌90分鐘后，蒸發(fā)該反應混合物并使殘余物分配在二氯甲烷與1M氫氧化鈉水溶液之間。干燥(MgSO4)有機層、蒸發(fā)并進行色譜(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97.5∶2.5∶0.25)而得到標題化合物(9.90g，66％)。淡黃色固體，MS(ISP)333.2(M+H)+。
(ii)rac-3α-叔丁氧羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-甲酸乙酯在0℃下將三氟乙酸(18mL)加入到2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氫-4H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-甲酸乙酯(1.00g，3.01mmol)溶于四氫呋喃(9mL)所得到的溶液中，然后在30分鐘后用硼氫化鈉(237mg，6.02mmol)處理該均勻溶液并再攪拌45分鐘。將該反應混合物傾倒在2M氫氧化鈉水溶液上并用二氯甲烷提取。干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯甲烷(10mL)，加入二叔丁基-二碳酸酯(711mg，319mmol)，將該溶液在r.t.下攪拌16小時，然后蒸發(fā)。對殘余物進行色譜(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97.5∶2.5∶0.25)而得到標題化合物(1.14g，87％)。淡黃色固體，MS(ISP)435.4(M+H)+。
(iii)rac-(2α-叔丁氧羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3β-基)-氨基甲酸芐酯用1M氫氧化鈉水溶液(2.30mL，2.30mmol)處理rac-2α-叔丁氧羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3β-甲酸乙酯(1.00g，2.30mmol)溶于四氫呋喃(10mL)所得到的溶液并在r.t.下攪拌所得混合物。16小時后，再加入部分1M氫氧化鈉水溶液(0.23mL，0.23mmol)并持續(xù)攪拌4小時。然后蒸發(fā)溶劑，將殘余物懸浮于甲苯(50mL)中兩次并濃縮以便以共沸方式除去剩余的水。將殘余物懸浮于甲苯(20mL)中并用二苯基磷?；?669mg，2.30mmol)和三乙胺(234mg，2.30mmol)處理。將該反應混合物在r.t.下攪拌30分鐘，然后在80℃下加熱45分鐘，隨后加入芐醇(374mg，3.47mmol)并將該反應混合物在100℃下加熱72小時。在冷卻并分配在二氯甲烷與水之間后，用鹽水洗滌有機層、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。對殘余物進行色譜(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.25)而得到標題化合物(278mg，24％)。白色固體，MS(ISP)512.5(M+H)+。
(iv)rac-(3β-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基)-氨基甲酸叔丁酯在r.t.和大氣壓和有鈀(/10％活性炭，15mg)存在的情況下氫化rac-(2α-叔丁氧羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3β-基)-氨基甲酸芐酯(275mg，0.538mmol)溶于乙酸(10mL)所得到的溶液。30分鐘后，蒸發(fā)溶劑，用甲苯(20mL)處理殘余物，濃縮該混懸液并在真空中干燥殘余物而得到標題化合物(247mg，純度約85％)，將其直接用于下一步。淡黃色固體，MS(ISP)378.4(M+H)+。
(v)rac-(9，10-二甲氧基-3β-吡咯-1-基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基)-氨基甲酸叔丁酯將2，5-二甲氧基四氫呋喃(41mg，0.30mmol)加熱到rac-(3β-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基)-氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.27mmol/85％純度)溶于乙酸(1.2mL，21mmol)和吡啶(0.76mL，9.5mmol)所得到的溶液中。將該均勻溶液在100℃下加熱105分鐘，然后蒸發(fā)并對殘余物進行色譜(SiO2，庚烷/乙酸乙酯梯度)而得到標題化合物(87mg，75％)。白色固體，MS(ISP)428.3(M+H)+。
(vi)rac-9，10-二甲氧基-3β-吡咯-1-基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺將rac-(9，10-二甲氧基-3β-吡咯-1-基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基)-氨基甲酸叔丁酯(86mg，0.20mmol)溶于氯化氫溶液(4 M的二噁烷溶液，1mL)、在r.t.下攪拌1小時并蒸發(fā)。對殘余物進行色譜(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.25)而得到標題化合物(58mg，88％)。白色固體，MS(ISP)328.3(M+H)+。
實施例61和62按照與實施例1類似的方式制備下列化合物61.rac-9，10-二甲氧基-3β-對甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，為黃色粉末，MS(ISP)353.3(M+H)+。
62.rac-9，10-二甲氧基-3β-對甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，為淡黃色粉末，MS(ISP)353.3(M+H)+。
可以按照下述步驟或與之類似的步驟制備上述尚未描述的實施例61和62中所用的離析物(通式II、III和VI的化合物)。
肟衍生物(通式II的化合物)按照與制備上述實施例1中所述rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮肟類似的步驟制備下列化合物rac-9，10-二甲氧基-3β-對甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮肟，為淡黃色粉末，MS(ISP)367.2(M+H)+。
酮衍生物(通式III的化合物)按照與制備上述實施例1中所述rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮類似的步驟制備下列化合物rac-9，10-二甲氧基-3β-對甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮，為灰白色粉末，MS(ISP)352.3(M+H)+。
碘化銨衍生物(通式V的化合物)
將4-甲基苯基丙酮(3.01g)、低聚甲醛(0.489g)和二甲胺鹽酸鹽(1.49g)溶于MeOH(2ml)所得到的混合物在回流狀態(tài)下攪拌3小時。用20ml水稀釋該反應混合物并用兩部分乙醚提取產(chǎn)物。在加入1M NaOH水溶液后，用兩部分以上的乙醚提取水層。干燥合并的有機層(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑而得到4-二甲氨基-3-對甲苯基-丁-2-酮(通式VI的化合物)，為淡黃色液體，MS(ISP)206.2(M+H)+。將4-二甲氨基-3-對甲苯基-丁-2-酮溶于AcOEt(17ml)并加入碘甲烷(1.46)。1小時后，通過過濾收集形成的固體、用AcOEt洗滌并在真空中干燥。得到2.61g的三甲基-(3-氧代-2-對甲苯基-丁基)-碘化銨，為灰白色固體，MS(ISP)220.3M+。
實施例63和64(i)將21.5mg乙酸鈀、276mg叔丁醇鈉和23mg三叔丁基膦放入燒瓶中，蒸發(fā)并給其中通三次氬氣。在氬氣環(huán)境中加入2ml四氫呋喃。向該溶液中加入溶于1ml四氫呋喃的177mg 4-溴二甲苯和250mg rac-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮(D.Beke，C.Szantay，Chem.Ber.95，2132(1962))。將該反應體系在室溫下的氬氣環(huán)境中攪拌過夜。用乙醚稀釋該粗反應體系、用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸鈉干燥有機層、過濾并蒸發(fā)溶劑。通過柱色譜法純化殘余物(硅膠，乙醚)而得到92.0mg的rac-9，10-二甲氧基-3β-(3，4-二甲基-苯基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮，為淡黃色固體。1HNMR(CDCl3)δ＝7.16-6.90(m，3H)，6.64(s，1H)，6.59(s，1H)，3.93-3.71(m，8H，2MeO+2H)，3.40-3.36(m，1H)，3.17-2.6(m，7H)，2.4-2.2(m，6H，2Ar-CH3).MS(ISP)366.2(M+H)+。
(ii)向86mg rac-9，10-二甲氧基-3β-(3，4-二甲基-苯基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2.1-a]異喹啉-2-酮溶于4ml乙醇所得到的黃色混懸液中加入21.2mg乙酸鈉和18.0mg羥基胺鹽酸鹽。將該反應混合物在室溫下攪拌4小時。加入4ml水和150mg鎳-鋁合金。逐滴加入0.7ml 32％氫氧化鈉水溶液。將該混合物在室溫下攪拌過夜、過濾并用二氯甲烷將該溶液提取三次。用硫酸鈉干燥有機層并蒸發(fā)溶劑。通過色譜法純化殘余物(硅膠，二氯甲烷/甲醇/飽和氨水＝97/3/0.3)。得到兩種產(chǎn)物。將它們分別溶于二氯甲烷并加入飽和醚鹽酸鹽溶液至固體沉淀。
63.rac-9，10-二甲氧基-3β-(3，4-二甲基-苯基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺二鹽酸鹽得到14.4mg標題化合物，為淡黃色固體。在色譜過程中首先洗脫下該產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ＝7.17-6.95(m，3H)，6.70(s，1H)，6.60(s，1H)，3.85(s，3H，MeO)，3,84(s，3H，MeO)，3.6-2.2(m，17H)，2.0-1.8(m，1H)。MS(ISP)367.3(M+H)+。
64.rac-9，10-二甲氧基-3β-(3，4-二甲基-苯基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽得到39.5mg標題化合物，為淡黃色固體。在色譜過程中隨后洗脫下的產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ＝7.15-6.99(m，3H)，6.75(s，1H)，6.60(s，1H)，3.85(s，3H，Ar-CH3)，3.83(s，3H，MeO)，3.4-2.9(m，5H)，2.7-2.2(m，12H)。MS(ISP)367.3(M+H)+。
實施例65-68按照與實施例63和64類似的方式制備下列化合物65.rac-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲氧基-苯基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺二鹽酸鹽。
得到標題化合物，為淡黃色固體。在色譜過程中首先洗脫下該產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ＝7.29-7.24(m，1H)，6.84-6.74(m，3H)，6.70(s，1H)，6.60(s，1H)，3.94-3.82(m，10H，3MeO+1H)，3.60-2.36(m，10H)，2.00-1.95(m，1H)。MS(ISP)369.3(M+H)+。
66.rac-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲氧基-苯基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽。
得到標題化合物，為淡黃色固體。在色譜過程中隨后洗脫下的產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ＝7.30-7.24(m，1H)，6.89-6.79(m，3H)，6.75(s，1H)，6.60(s，1H)，3.85-3.82(m，6H，2MeO)，3.82(m，4H，1MeO+1H)，3.4-2.2(m，11H)。MS(ISP)369.3(M+H)+。
67.rac-9，10-二甲氧基-3β-吡啶-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺二鹽酸鹽。
得到標題化合物，為淡黃色固體。在色譜過程中首先洗脫下該產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ＝8.60-8.57(m，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.27-7.15(m，2H)，6.71(s，1H)，6.60(s，1H)，3.85-3.84(m，7H，2MeO)，3.8-3.0(m，7H)，2.8-2.6(m，1H)，2.45-2.39(m，1H)，2-1.92(m，1H)。MS(ISP)340.3(M+H)+。
68.rac-9，10-二甲氧基-3β-吡啶-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽.
得到標題化合物，為淡黃色固體。在色譜過程中隨后洗脫下的產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ＝8.63-8.61(m，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.26-7.16(m，2H)，6.75(s，1H)，6.60(s，1H)，3.87-3.80(m，7H)，3.5-2.5(m，11H)。MS(ISP)340.3(M+H)+。
按照與用于制備上述實施例63和64中所述rac-9，10-二甲氧基-3β-(3，4-二甲基-苯基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮類似的步驟制備下列化合物得到rac-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲氧基-苯基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮，為淡黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ＝7.43-6.56(m，5H)，3.95-3.72(m，11H，3MeO+2H)，3.45-3.40(m，1H)，3.2-2.6(m，8H)。MS(ISP)368.3(M+H)+。
得到rac-9，10-二甲氧基-3β-吡啶-2-基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮，為橙色固體。1H NMR(CDCl3)δ＝8.38-8.35(m，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.07-6.96(m，2H)，6.68(s，1H)，6.62(s，1H)，3.93-3.75(m，8H，2MeO+2H)，3.65-3.60(m，1H)，3.40-3.26(m，7H)。MS(ISP)339.3(M+H)+。
實施例69-81按照與實施例1類似的方式制備下列化合物69.rac-4-(2β-氨基-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-7β-基)-苯酚，MS(ISP)411.5(M+H)+。
70.rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-6-甲基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺，MS(ISP)333.4(M+H)+。
71.rac-3β-丁基-7β-(4-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，MS(ISP)429.6(M+H)+。
72.rac-3β-丁基-7α-(4-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，MS(ISP)429.6(M+H)+。
73.rac-3β-丁基-7β-(3，4-二甲氧基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，MS(ISP)455.6(M+H)+。
74.rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-7，7-二甲基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，MS(ISP)347.5(M+H)+。
75.rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-7，7-二甲基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，MS(ISP)347.5(M+H)+。
76.rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-2，3，4，4aβ，6，7，8，9，9aα，13bβ-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8β-基胺，MS(ISP)373.5(M+H)+。
77.rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-2，3，4，4aβ，6，7，8，9，9aα13bβ-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8α-基胺，MS(ISP)373.5(M+H)+。
78.rac-3β-丁基-7α-(3，4-二甲氧基-苯基)-9，10-二甲氧基-6α-甲基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺，MS(ISP)411.5(M+H)+。
79.rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-13b-甲基-2，3，4，4aβ，6，7，8，9，9a，13b-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8β-基胺，MS(ISP)387.4(M+H)+。
80.rac-9，10-二甲氧基-3α-苯基-1，3，4，6，7，11bα-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，MS(ISP)339.3(M+H)+。
81.rac-9，10-二甲氧基-3α-苯基-1，3，4，6，7，11bα-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，MS(ISP)339.4(M+H)+。
肟衍生物(通式II的化合物)按照與制備上述實施例1中所述rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮肟類似的步驟制備下列化合物rac-3α-丁基-9，10-二甲氧基-7α-(4-甲氧基-苯基)-1，3，4，6，7，11bα-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮肟，MS(ISP)439.5(M+H)+。
rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-2，3，4，4aβ，6，7，8，9，9aα13bβ-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8-酮肟，MS(ISP)439.5(M+H)+。
rac-3-丁基-7-(3，4-二甲氧基-苯基)-9，10-二甲氧基-6-甲基-1，3，4，6，7，11b-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮肟，MS(ISP)483.5(M+H)+。
酮衍生物(通式III的化合物)按照與制備上述實施例1中所述rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮類似的步驟制備下列化合物rac-3β-丁基-7β-(4-羥基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮，MS(ISP)410.5(M+H)+。
rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-6-甲基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮，MS(ISP)332.5(M+H)+。
rac-3β-丁基-7β-(4-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮，MS(ISP)438.5(M+H)+。
rac-3β-丁基-7β-(3，4-二甲氧基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮，MS(ISP)454.5(M+H)+。
rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-7β-(4-甲氧基-苯基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮，MS(ISP)424.5(M+H)+。
rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-7，7-二甲基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮，MS(ISP)346.5(M+H)+。
rac-7-丁基-11，12-二甲氧基-1，2，3，4，4a，6，7，9，9a，13b-十氫-吡啶并[1，2-f]菲啶-8-酮，MS(ISP)372.5(M+H)+。
rac-3β-丁基-7α-(3，4-二甲氧基-苯基)-9，10-二甲氧基-6α-甲基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮，MS(ISP)467.5(M+H)+。
rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-13b-甲基-2，3，4，4a，6，7，8，9，9a，13b-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8-酮，MS(ISP)386.5(M+H)+。
合成二氫異喹啉類(通式IV的化合物)類似于N.Sotomayor，E.Dominguez和E.Lete在《四面體》(Tetrahedron)；51；12721(1995)。
rac-6，7-二甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氫-異喹啉用2.3g碘和0.49g乙酸鈉處理1.0g 1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-4，4-二甲基-異喹啉溶于100ml乙醇所得到的溶液并在回流狀態(tài)下加熱1小時。將該反應混合物冷卻并加入30ml的10％硫代硫酸鈉溶液。然后用水稀釋該混合物并用二氯甲烷(2×100ml)提取。用鹽水洗滌合并的有機提取物、用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。通過色譜法純化泡沫狀殘余物(SiO2，二氯甲烷-1％氨水的甲醇溶液，0-12％)而得到標題化合物，為淡黃色油狀物(0.72g)，MS(ISP)220.4(M+H)+。
rac-4-(4-氯-苯基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-異喹啉，MS(ISP)302.3(M+H)+。
rac-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-異喹啉，MS(ISP)328.4(M+H)+。
rac-6，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-異喹啉，MS(ISP)298.4(M+H)+。
rac-4α-(3，4-二甲氧基-苯基)-6，7-二甲氧基-3α-甲基-3，4-二氫-異喹啉，MS(ISP)342.3(M+H)+。
rac-8，9-二甲氧基-10b-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶，MS(ISP)250.4(M+H)+。
實施例82-85按照與實施例1類似的方式由相應對映純的酮類得到下列對映純的胺類。
82.9，10-二甲氧基-3α-苯基-1，3，4，6，7，11bα-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，MS(ISP)339.3(M+H)+。
83.9，10-二甲氧基-3α-苯基-1，3，4，6，7，11bα-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，MS(ISP)339.3(M+H)+。
84.9，10-二甲氧基-3β-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺，MS(ISP)339.3(M+H)+。
85.9，10-二甲氧基-3β-苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺，MS(ISP)339.3(M+H)+。
酮衍生物(通式III的化合物)通過使用Chiracel OD(20m，25cm×5cm)對相應的外消旋混合物rac-9，10-二甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮進行手性分離，使用庚烷/EtOH/DEA(80/20/0.01，以80ml/分鐘)洗脫而得到(-/反式)-9，10-二甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮([α]D20＝-46.3(c 0.28，CHCl3，λ＝436nm))和(+/反式)-9，10-二甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮([α]D20＝+44.8(c 0.28，CHCl3，λ＝436nm))。
實施例86按照與實施例1類似的方式由(6S)-3-丁基-6-羥甲基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮得到(6S)-(2-氨基-3-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-6-基)-甲醇。
(6S)-3-丁基-6-羥甲基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮(i)用1.37g的碘化(2-乙?；夯?三甲銨處理1.4g(S)-6，7-二甲氧基-3-叔丁基二甲氧基甲硅烷氧基甲基-3，4-二氫異喹啉(Y.Haraguchi，Kozima，S.Yamaguchi，R.《不對稱四面體》(Tetrahedron Asymmetry)，1996，7，443)溶于8.5ml甲醇所得到的溶液并在回流狀態(tài)下加熱4小時。此后再加入0.7g碘化(2-乙酰基己基)三甲銨并將該反應混合物在回流狀態(tài)下再攪拌20小時。將該反應混合物冷卻并用0.76g氫氧化鉀溶于70ml水隨所得到的溶液處理。蒸發(fā)乙醇并用15ml的二氯甲烷將該水溶液提取三次。
用無水硫酸鈉干燥合并的有機提取物并蒸發(fā)。通過色譜法純化殘余物(硅膠，己烷/乙酸乙酯0-100％)而得到1.95g的(6S)-3-丁基-3-羥基-6-叔丁基二甲氧基甲硅烷氧基甲基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮，為非對映體混合物，MS(ISP)462.5(M+H)+。
(ii)在0℃下向0.40g(6S)-3-丁基-3-羥基-6-叔丁基二甲氧基-甲硅烷氧基甲基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮溶于13ml THF所得到的溶液中緩慢加入1.78ml氟化四丁基銨(1M的THF溶液)。將該反應混合物攪拌2小時，同時保持在0-5℃的溫度下。將該反應混合物傾入冷卻的水(49ml)且然后用30ml乙酸乙酯提取兩次。用無水硫酸鈉干燥有機提取物并在真空中濃縮。隨后通過色譜法純化殘余物(硅膠，己烷/乙酸乙酯0-70％)而得到0.30g的(6S)-3-丁基-6-羥甲基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮，MS(ISP)348.3(M+H)+。
實施例87-102按照與實施例19類似的方式制備下列化合物87.rac-4-(2β-氨基-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-7-基)-苯酚鹽酸鹽，MS(ISP)411.5(M+H)+。
88.rac-4-(2β-氨基-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-7β-基)-苯酚鹽酸鹽，MS(ISP)411.4(M+H)+。
89.rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-6-甲基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺鹽酸鹽，MS(ISP)333.4(M+H)+。
90.rac-3β-丁基-7β-(4-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺鹽酸鹽，MS(ISP)429.6(M+H)+。
91.rac-3β-丁基-7α-(4-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺鹽酸鹽，MS(ISP)429.6(M+H)+。
92.rac-3β-丁基-7β-(3，4-二甲氧基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺鹽酸鹽，MS(ISP)455.6(M+H)+。
93.rac-3α-丁基-7β-(3，4-二甲氧基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺鹽酸鹽，MS(ISP)455.6(M+H)+。
94.rac-3β-丁基-7β-(3，4-二甲氧基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺鹽酸鹽，MS(ISP)455.6(M+H)+。
95.rac-3β-丁基-7α-(3，4-二甲氧基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺鹽酸鹽，MS(ISP)455.6(M+H)+。
96.rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-7β-(4-甲氧基-苯基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺鹽酸鹽，MS(ISP)425.5(M+H)+。
97.rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-7β-(4-甲氧基-苯基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺鹽酸鹽，MS(ISP)425.5(M+H)+。
98.rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-7，7-二甲基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺鹽酸鹽，MS(ISP)347.5(M+H)+。
99.rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-7，7-二甲基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺鹽酸鹽，MS(ISP)347.5(M+H)+。
100.rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-2，3，4，4aβ，6，7，8，9，9aα，13bβ-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8β-基胺鹽酸鹽，MS(ISP)373.5(M+H)+。
101.rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-2，3，4，4aβ，6，7，8，9，9aα13bβ-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8α-基胺鹽酸鹽，MS(ISP)373.5(M+H)+。
102.rac-3β-丁基-7α-(3，4-二甲氧基-苯基)-9，10-二甲氧基-6α-甲基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺鹽酸鹽，MS(ISP)411.5(M+H)+。
蓋侖制劑實施例實施例A可以按照常規(guī)方式制備含有如下組分的膜包衣片組分每片片芯通式(I)的化合物 10.0mg200.0mg微晶纖維素 23.5mg43.5mg含水乳糖60.0mg70.0mg聚維酮K30 12.5mg15.0mg羥基乙酸淀粉鈉 12.5mg17.0mg硬脂酸鎂1.5mg 4.5mg(片芯重)120.0mg 350.0mg膜包衣羥丙基甲基纖維素3.5mg 7.0mg聚乙二醇60000.8mg 1.6mg滑石1.3mg 2.6mg氧化鐵(iron oxyde) 0.8mg 1.6mg(黃)二氧化鈦0.8mg 1.6mg將活性組分過篩并與微晶纖維素混合且用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液給該混合物制粒.。將顆粒與羥基乙酸淀粉鈉和硬脂酸鎂混合并分別壓制成120或350mg片芯。用上述膜包衣材料的水溶液/混懸液涂敷片芯。
實施例B可以按照常規(guī)方式制備含有如下組分的膠囊組分每粒膠囊通式(I)的化合物25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg
將所述成分過篩并混合且填充入2號膠囊。
實施例C注射液可以含有如下組成通式(I)的化合物3.0mg聚乙二醇400150.0mg乙酸 足量加至pH5.0注射溶液用水 加至1.0ml將活性組分溶于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物。用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5.0。通過添加余量的水將體積調(diào)節(jié)至1.0ml。將該溶液過濾、使用適宜的overage裝入小瓶并滅菌。
實施例D可以按照常規(guī)方式制備含有如下組分的軟膠囊膠囊內(nèi)含物通式(I)的化合物 5.0mg黃蠟8.0mg氫化大豆油 8.0mg部分氫化的植物油34.0mg大豆油 110.0mg膠囊內(nèi)含物重量 165.0mg膠囊明膠75.0mg85％甘油32.0mgKarion 83 8.0mg(干物質(zhì))二氧化鈦0.4mg鐵黃1.1mg將活性組分溶于其它組分的熱熔化物中并將該混合物填充入適宜大小的軟膠囊。按照常規(guī)步驟處理填充的軟膠囊。
實施例E可以按照常規(guī)方式制備含有如下組分的小藥囊通式(I)的化合物 50.0mg乳糖細粉 1015.0mg微晶纖維素(AVICEL PH 102)1400.0mg羧甲基纖維素鈉 14.0mg聚乙烯吡咯烷酮K3010.0mg硬脂酸鎂 10.0mg矯味添加劑 1.0mg將活性組分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合并用聚乙烯吡咯烷酮溶于水所得到的混合物制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調(diào)味添加劑混合并填充入小藥囊。
權利要求
1.通式(I)的化合物及其藥物上可接受的鹽 其中R1是低級烷基、芳基、雜芳基或被環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的低級烷基；R2、R3、和R4各自獨立為氫、鹵素、羥基、低級烷基、低級烷氧基或低級鏈烯基，其中低級烷基、低級烷氧基和低級鏈烯基可以任選被低級烷氧羰基、芳基或雜環(huán)基取代。R5是氫、氟、低級烷基或芳基；R6是氫、低級烷基或羥基-低級烷基；或R5和R6與它們所連接的碳原子一起形成5或6元飽和碳環(huán)；R7是氫、氟或低級烷基；但在通式(I)的化合物中不包括rac-3β-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺二鹽酸鹽和rac-3β-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽。
2.權利要求1的化合物，其中R1是低級烷基、芳基或被環(huán)烷基或芳基取代的低級烷基；R2、R3、和R4各自獨立為氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基或低級鏈烯基，其中低級烷基、低級烷氧基和低級鏈烯基可以任選被低級烷氧羰基、芳基或雜環(huán)基取代；R5和R6各自獨立為氫、低級烷基、芳基或與它們所連接的碳原子一起形成5或6元飽和碳環(huán)。
3.權利要求1或2中任意一項的化合物，其中R1是低級烷基、苯基或環(huán)烷基-低級烷基。
4.權利要求1-3中任意一項的化合物，其中R1是低級烷基或被環(huán)烷基取代的低級烷基。
5.權利要求1的化合物，其中R1是選自吡咯基和吡啶基的雜芳基殘基。
6.權利要求1-5中任意一項的化合物，其中R2、R3、R4各自獨立為氫、羥基、低級烷氧基或被芳基、雜環(huán)基或低級烷氧羰基取代的低級烷氧基。
7.權利要求1-6中任意一項的化合物，其中R2、R3、R4各自獨立為被苯基或被二-低級烷氨基或氰基取代的苯基取代的低級烷基。
8.權利要求1-7中任意一項的化合物，其中R2是低級烷氧基。
9.權利要求1-8中任意一項的化合物，其中R3是低級烷氧基、氫、羥基或被芳基、雜環(huán)基或低級烷氧羰基取代的低級烷氧基。
10.權利要求1-9中任意一項的化合物，其中R3是低級烷氧基、氫或羥基。
11.權利要求1-10中任意一項的化合物，其中R4是低級烷氧基、氫或羥基。
12.權利要求1-11中任意一項的化合物，其中R5和R6為氫或與它們所連接的碳原子一起形成6元飽和碳環(huán)。
13.權利要求1-12中任意一項的化合物，選自下列化合物組成的組rac-9，10-二甲氧基-3β-丙基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺；rac-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-丁基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺；rac-3β-環(huán)丙基甲基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺；rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-2，3，4，4a，6，7，8，9，9a，13bβ-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8β-基胺；rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽；rac-9，10-二甲氧基-3β-丙基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺二鹽酸鹽；rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-2，3，4，4a，6，7，8，9，9a，13bβ-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8β-基胺二鹽酸鹽；rac-2β-氨基-3β-丁基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-9-醇二鹽酸鹽；rac-2α-氨基-3β-丁基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-9-醇二鹽酸鹽；rac-2β-氨基-3β-丁基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-9-醇；rac-2α-氨基-3β-丁基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-9-醇；和rac-9，10-二甲氧基-3β-苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺。
14.權利要求1-12中任意一項的化合物，選自下列化合物組成的組rac-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-丁基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺；rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-2，3，4，4a，6，7，8，9，9a，13bβ-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8β-基胺；rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽；rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-2，3，4，4a，6，7，8，9，9a，13bβ-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8β-基胺二鹽酸鹽；rac-2α-氨基-3β-丁基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-9-醇二鹽酸鹽；rac-2α-氨基-3β-丁基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-9-醇；和rac-9，10-二甲氧基-3β-苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺。
15.權利要求1-12中任意一項的化合物，選自下列化合物組成的組rac-9，10-二甲氧基-3β-吡咯-1-基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺；rac-9，10-二甲氧基-3β-對甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺；rac-9，10-二甲氧基-3β-對甲苯基-1，3，4，6，7，11bα-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺；rac-9，10-二甲氧基-3β-(3，4-二甲基-苯基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺二鹽酸鹽；rac-9，10-二甲氧基-3β-(3，4-二甲基-苯基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽；rac-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲氧基-苯基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺二鹽酸鹽；rac-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲氧基-苯基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽；rac-9，10-二甲氧基-3β-吡啶-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺二鹽酸鹽，rac-9，10-二甲氧基-3β-吡啶-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺二鹽酸鹽；rac-4-(2β-氨基-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-7β-基)-苯酚；rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-6-甲基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺；rac-3β-丁基-7β-(4-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺；rac-3β-丁基-7α-(4-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺；rac-3β-丁基-7β-(3，4-二甲氧基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺；rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-7，7-二甲基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺；rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-7，7-二甲基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺；rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-2，3，4，4aβ，6，7，8，9，9aα，13bβ-十氫-1H-吡啶并[2，1-a]菲啶-8β-基胺；rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-2，3，4，4aβ，6，7，8，9，9aα，13bβ-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8α-基胺；rac-3β-丁基-7α-(3，4-二甲氧基-苯基)-9，10-二甲氧基-6α-甲基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺；rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-13b-甲基-2，3，4，4aβ，6，7，8，9，9a，13b-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8β-基胺；rac-9，10-二甲氧基-3α-苯基-1，3，4，6，7，11bα-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺；rac-9，10-二甲氧基-3α-苯基-1，3，4，6，7，11bα-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺；rac-9，10-二甲氧基-3α-苯基-1，3，4，6，7，11bα-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺；9，10-二甲氧基-3α-苯基-1，3，4，6，7，11bα-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺；9，10-二甲氧基-3α-苯基-1，3，4，6，7，11bα-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺；9，10-二甲氧基-3β-苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺；9，10-二甲氧基-3β-苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺；(6S)-(2-氨基-3-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-6-基)-甲醇；rac-4-(2β-氨基-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-7-基)-苯酚鹽酸鹽；rac-4-(2β-氨基-3β-丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-7β-基)-苯酚鹽酸鹽；rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-6-甲基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺鹽酸鹽；rac-3β-丁基-7β-(4-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺鹽酸鹽；rac-3β-丁基-7α-(4-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺鹽酸鹽；rac-3β-丁基-7β-(3，4-二甲氧基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺鹽酸鹽；rac-3α-丁基-7β-(3，4-二甲氧基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺鹽酸鹽；rac-3β-丁基-7β-(3，4-二甲氧基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺鹽酸鹽；rac-3β-丁基-7α-(3，4-二甲氧基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺鹽酸鹽；rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-7β-(4-甲氧基-苯基)-1，3，4，6，7，11bβ六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺鹽酸鹽；rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-7β-(4-甲氧基-苯基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺鹽酸鹽；rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-7，7-二甲基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2α-基胺鹽酸鹽；rac-3β-丁基-9，10-二甲氧基-7，7-二甲基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2β-基胺鹽酸鹽；rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-2，3，4，4aβ，6，7，8，9，9aα，13bβ-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8β-基胺鹽酸鹽；rac-7β-丁基-11，12-二甲氧基-2，3，4，4aβ，6，7，8，9，9aα13bβ-十氫-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8α-基胺鹽酸鹽；和rac-3β-丁基-7α-(3，4-二甲氧基-苯基)-9，10-二甲氧基-6α-甲基-1，3，4，6，7，11bβ-六氫-1H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺鹽酸鹽。
16.制備如權利要求1-15中任意一項所述的通式(I)化合物的方法，該方法包括下列步驟(a)還原通式(II)的肟 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如權利要求1中所定義；隨后任選轉(zhuǎn)化成其藥物上可接受的鹽；或(b)在有三苯膦和偶氮二甲酸二叔丁酯存在的情況下使通式(VII)的化合物與醇反應，其中通式(VII)化合物的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1、R2、R4、R5、R6和R7如權利要求1中所定義且P代表氨基保護基；其中所述醇的結(jié)構(gòu)式如下R-OH其中R是被芳基、雜環(huán)基或低級烷氧羰基取代的低級烷基；隨后脫保護。
17.權利要求1-15中任意一項的化合物，通過權利要求16的方法制備。
18.藥物組合物，包括權利要求1-15中任意一項的化合物和藥物上可接受的載體和/或輔劑。
19.用作治療活性物質(zhì)的通式(I)的化合物及其藥物上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如權利要求1中所定義。
20.用作治療活性物質(zhì)化合物的權利要求1-15中任意一項的化合物。
21.用作治療和/或預防與DPP-IV相關的疾病的治療活性物質(zhì)的權利要求1-15中任意一項的化合物。
22.治療和/或預防與DPP-IV相關的疾病的方法，所述的疾病諸如糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、葡萄糖耐量降低、腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、高血壓、利尿藥在其中具有有益作用的疾病、肥胖和/或代謝綜合征，該方法包括對人或動物給予權利要求1-15中任意一項的化合物的步驟。
23.權利要求1-15中任意一項的化合物在治療和/或預防與DPP-IV相關的疾病中的應用。
24.權利要求1-15中任意一項的化合物在治療和/或預防糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、葡萄糖耐量降低、腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、高血壓、利尿藥在其中具有有益作用的疾病、肥胖和/或代謝綜合征中的應用。
25.權利要求1-15中任意一項的化合物在制備用于治療和/或預防與DPP-IV相關的疾病的藥物中的應用。
26.權利要求1-15中任意一項的化合物在制備用于治療和/或預防糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、葡萄糖耐量降低、腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、高血壓、利尿藥在其中具有有益作用的疾病、肥胖和/或代謝綜合征的藥物中的應用。
27.基本上如上文所述的新化合物、工藝和方法及這些化合物的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其藥物上可接受的鹽，其中R
文檔編號C07D455/06GK1639162SQ02826360
公開日2005年7月13日 申請日期2002年12月20日 優(yōu)先權日2001年12月27日
發(fā)明者羅卡·克勞蒂安·戈比, 托馬斯·呂貝斯, 帕特里奧·馬太, 羅伯特·納爾基齊昂, 皮爾·查爾斯·維斯 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司