專利名稱：用替莫唑胺改善癌癥治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及癌癥的治療，特別是涉及用替莫唑胺治療癌癥。
本發(fā)明背景替莫唑胺因其抗腫瘤作用為人們所知道。例如，在一項(xiàng)研究中，有17％晚期黑素瘤病人獲得臨床反應(yīng)(Newlands等人Br.J.Cancer 65(2)287-291(1992))。在另一項(xiàng)研究中，有21％晚期黑素瘤病人獲得臨床反應(yīng)(Journal of Clinical Oncology，Vol 13，No.4(April)，1995，pp 910-913)。用替莫唑胺治療成人神經(jīng)膠質(zhì)瘤也是已知的(Eur.J.Cancer 1993；29A940)。用替莫唑胺治療下列成人癌癥也已經(jīng)公開轉(zhuǎn)移黑素瘤；高級神經(jīng)膠質(zhì)瘤，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和其他腦癌；肺癌；乳腺癌；睪丸癌；結(jié)腸和直腸癌；癌；肉瘤；淋巴瘤；白血病和蕈樣真菌病。在本發(fā)明之前，通常采用的替莫唑胺給藥方法是以28天為一周期給藥，在該周期的前5天每天給藥，然后休息23天，在休息期內(nèi)不給藥。Newlands等人Br.J.Cancer 65(2)287-291(1992)。已經(jīng)進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，在該試驗(yàn)中，結(jié)合放射性治療連續(xù)給予每日劑量的替莫唑胺6-7周。例如，參見Brock等人，Cancer Research58，4363-4367(1998)。
本發(fā)明概述本發(fā)明提供一種治療癌癥病人的方法，它包含給予所述病人至少兩個周期的給藥周期劑量表的替莫唑胺，其中各周期包含5-25天的給藥期，在此給藥期內(nèi)每天給予40-150mg/m2/天劑量的替莫唑胺，接著是5-14天的休息期，在此休息期內(nèi)不給予替莫唑胺。
本發(fā)明另一方面提供給予替莫唑胺的藥盒，其中包含按照上述給藥周期劑量表給予替莫唑胺的打印說明書和提供至少一個周期劑量單位形式的替莫唑胺，其中各劑量單位包含5-250mg替莫唑胺和可藥用載體。
本發(fā)明詳述術(shù)語“替莫唑胺”是指具有下列結(jié)構(gòu)式的化合物 替莫唑胺的一個化學(xué)名是3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑并-[5，1-d]1，2，3，4-四嗪-8-甲酰胺。替莫唑胺的合成是公知的。例如，參見Stevens et al.，J.Med.Chem，1984，27，196-201和Wang et al.，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1994，pp 1687-1688。
本文所使用的術(shù)語“mg/m2/天”是指以mg每平方米病人體表面積表示的日劑量。
本文所使用的術(shù)語“病人”是指哺乳動物，優(yōu)選人。
可用本發(fā)明方法治療的癌癥實(shí)例包括但不限制于黑素瘤；高級神經(jīng)膠質(zhì)瘤，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和其他腦癌；肺癌；乳腺癌；睪丸癌；胃腸道癌包括結(jié)腸癌，直腸癌，胰腺癌和胃癌，肝細(xì)胞癌；頭頸癌；前列腺癌，腎細(xì)胞癌；腺癌；肉瘤；淋巴瘤；白血病和蕈樣真菌病。本發(fā)明可以在癌癥發(fā)現(xiàn)至晚期的任何階段治療這些癌癥和其他癌癥。本發(fā)明包括治療原發(fā)癌及其轉(zhuǎn)移癌。
癌癥患者可表現(xiàn)出一種或多種下列跡象或癥狀(a)、存在癌性腫瘤，(b)、疲勞，(c)、疼痛，(d)、由腫瘤負(fù)擔(dān)造成的工作業(yè)績降低狀態(tài)，和(e)、與各特定癌有關(guān)的公知的癥狀。
本發(fā)明休息期(周期中不給予替莫唑胺的時期)是5-14天，更優(yōu)選5-10天，最優(yōu)選1周。本發(fā)明給藥期是5-25天，更優(yōu)選1，2，或3周，并且最優(yōu)選1或3周。只要治愈、減輕或消除所治療的癌癥需要，治療期可延長。
在本發(fā)明給藥期的每日劑量為40-150mg/m2/天，更優(yōu)選40-125mg/m2/天，最優(yōu)選75-125mg/m2/天。每日劑量可以以單次劑量，或以加起來等于單次劑量的多次劑量形式給予。例如，每日100mg/m2的劑量可以以兩次50mg/m2的劑量或以四次25mg/m2的劑量給予。如果遇到有不耐受副的作用或血液學(xué)毒性，可以降低所選擇的劑量。
替莫唑胺常見的而且可耐受的副作用是惡心和嘔吐。這可通過與替莫唑胺一起給予止吐藥減輕。在給予替莫唑胺之前大約30分鐘，口服給予大約8mg劑量的止吐藥昂丹司瓊是優(yōu)選的。如果需要，也可以使用其他止吐藥如Hasaldol，苯海拉明和Ativan。
優(yōu)選地，替莫唑胺以一種與常規(guī)藥用載體混合的膠囊劑形式口服給予。優(yōu)選的替莫唑胺膠囊劑為組分 mg/膠囊替莫唑胺 5 20 100250無水乳糖NF 132.8 182.2 175.7 154.3羥乙酸淀粉鈉NF 7.511.0 15.0 22.5膠體二氧化硅NF 0.20.20.30.7酒石酸NF 1.52.23.09.0硬脂酸NF 3.04.46.013.5膠囊大小*3 2 1 0*白色不透明物，無防腐劑，拼合式硬明膠膠囊如果能夠獲得，可選擇替莫唑胺的其他給藥形式，如通過IV注射或輸注，通過鞘內(nèi)，通過緩釋劑型，糖漿劑，栓劑，透皮吸收，鼻噴霧劑等給予。只要能釋放適當(dāng)?shù)膭┝慷黄茐奶婺虬?，任何給藥形式都將產(chǎn)生作用。
在某些情況下，在實(shí)施本發(fā)明周期給藥方案之前，先口服給予大約100-500mg/m2劑量的大丸藥可能是優(yōu)選的。
本發(fā)明藥盒可以是任何形式的藥盒，它適用于提供至少一個周期的替莫唑胺和按照周期給藥劑量表給藥的書寫說明書。其實(shí)例包括但不限制于各種容器(例如瓶子，硬紙盒，水泡包裝和安瓿)，其中或者有描述周期給藥說明書的包裝插入頁，或者周期給藥說明書直接印在或者粘貼在容器上。
下列實(shí)施例用于說明上述本發(fā)明，但該實(shí)施例不應(yīng)該解釋為限制本發(fā)明范圍。
實(shí)施例1給予患有神經(jīng)膠質(zhì)瘤的病人替莫唑胺，以14天為一個周期，連續(xù)給予12個周期，各周期包括一周的給藥替莫唑胺期，在該給藥期內(nèi)，以100mg/m2/天的速度給予替莫唑胺，接著是一周的休息期，在該休息期內(nèi)不給予替莫唑胺。
實(shí)施例2給予患有神經(jīng)膠質(zhì)瘤的病人替莫唑胺，以28天為一個周期，連續(xù)給予6個周期，各周期包括三周的給藥期，在該給藥期內(nèi)，以100mg/m2/天的速度給予替莫唑胺，接著是一周的休息期，在該休息期內(nèi)不給予替莫唑胺。
實(shí)施例3給予患有晚期黑素瘤的病人替莫唑胺，以14天為一個周期，連續(xù)給予12個周期，各周期包括一周的給藥期，在該給藥期內(nèi)，以100mg/m2/天的速度給予替莫唑胺，接著是一周的休息期，在該休息期內(nèi)不給予替莫唑胺。
實(shí)施例4給予患有晚期黑素瘤的病人替莫唑胺，以28天為一個周期，連續(xù)給予6個周期，各周期包括三周的給藥期，在該給藥期內(nèi)，以100mg/m2/天的速度給予替莫唑胺，接著是一周的休息期，在該休息期內(nèi)不給予替莫唑胺。
盡管結(jié)合上述特定實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但本發(fā)明的很多替代、修飾和改變形式對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員都將是顯而易見的。所有這些替代、修飾和改變形式都包括在本發(fā)明精神實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種治療癌癥病人的方法，它包含給予所述病人至少兩個周期的給藥周期劑量表的替莫唑胺，其中各周期包含5-25天的給藥期，在此給藥期內(nèi)每天給予40-150mg/m2/天劑量的替莫唑胺，接著是5-14天的休息期，在此休息期內(nèi)不給予替莫唑胺。
2.權(quán)利要求1的方法，其中休息期為5-10天。
3.權(quán)利要求2的方法，其中每日劑量為75-125mg/m2/天。
4.權(quán)利要求1的方法，其中休息期為一周。
5.權(quán)利要求4的方法，其中每日劑量為75-125mg/m2/天。
6.權(quán)利要求1的方法，其中給藥期為一、二或三周。
7.權(quán)利要求6的方法，其中休息期為一周。
8.權(quán)利要求7的方法，其中給藥期為一周。
9.權(quán)利要求8的方法，其中每日劑量為75-125mg/m2/天。
10.權(quán)利要求7的方法，其中給藥期為三周。
11.權(quán)利要求10的方法，其中每日劑量為75-125mg/m2/天。
12.一種給予替莫唑胺的藥盒，它包含(a)給予癌癥病人至少兩個周期給藥周期劑量表的替莫唑胺的打印說明書，其中各周期包含5-25天的給藥期，在此給藥期內(nèi)每天給予40-150mg/m2/天劑量的替莫唑胺，接著是5-14天的休息期，在此休息期內(nèi)不給予替莫唑胺；和(b)提供至少一個周期的劑量單位形式的替莫唑胺，其中各劑量單位包含5-250mg替莫唑胺和可藥用載體。
13.權(quán)利要求12的藥盒，其中所述的休息期為5-10天。
14.權(quán)利要求13的藥盒，其中所述的每日劑量為75-125mg/m2/天。
15.權(quán)利要求12的藥盒，其中所述的休息期為一周。
16.權(quán)利要求15的藥盒，其中所述的每日劑量為75-125mg/m2/天。
17.權(quán)利要求15的藥盒，其中所述的給藥期為一、二或三周。
18.權(quán)利要求15的藥盒，其中所述的給藥期為一周，并且所介紹的每日劑量為75-125mg/m2/天。
19.權(quán)利要求15的藥盒，其中所述的給藥期為三周，并且所介紹的每日劑量為75-125mg/m2/天。
全文摘要
本發(fā)明提供一種治療癌癥病人的方法,該方法給予所述病人至少兩個周期的給藥周期劑量表的替莫唑胺,其中各周期包括5－25天的給藥期,在此給藥期內(nèi)每天給予40－150mg/m
文檔編號C07D487/00GK1345240SQ00805865
公開日2002年4月17日 申請日期2000年3月27日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月30日
發(fā)明者M·H·拉加布 申請人:先靈公司