專利名稱：用作甲狀腺受體配體的草氨酸及衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的甲狀腺受體配體，更具體地講，本發(fā)明涉及新的草氨酸類化合物及其衍生物，該化合物可用于治療肥胖、高血脂癥、青光眼、心律失常、皮膚病、甲狀腺疾病、甲狀腺機能減退和相關(guān)病癥以及糖尿病、動脈粥樣硬化、高血壓、冠心病、高膽固醇血癥、抑郁癥和骨質(zhì)疏松等疾病。本發(fā)明還提供了治療所述疾病和病癥的方法、藥物組合物和藥盒。
背景技術(shù)：
普遍認(rèn)為甲狀腺激素、特別是生物學(xué)活性的碘化甲狀腺氨酸對于正常發(fā)育和保持代謝的體內(nèi)平衡是很重要的。甲狀腺激素可以刺激膽固醇代謝成膽汁酸并增強脂肪細(xì)胞對其它激素的脂解響應(yīng)。
甲狀腺激素還可以直接和間接地(例如通過增加代謝率)影響心臟功能。例如，在患有甲狀腺機能亢進的患者中可以觀察到心動過速、心博量增加、心臟指數(shù)增加、心臟肥大、外周血管阻力減小和脈壓增加。
甲狀腺的疾病通常用激素替代療法通過給藥天然甲狀腺激素或可以模擬甲狀腺激素的作用的擬甲狀腺類似物來治療。
以下示出了兩種天然的甲狀腺激素，即甲狀腺素或3，5，3’，5’-四碘-L-甲狀腺氨酸(通常稱為“T4”)和3，5，3’-三碘-L-甲狀腺氨酸(通常稱為“T3”) T3是這兩種激素中生物學(xué)活性較強的一種，可以從以上所示的結(jié)構(gòu)式看出，其與T4的區(qū)別在于沒有5’碘。
T3可以直接從甲狀腺產(chǎn)生，或者在外周組織中通過脫碘酶除去5’碘而產(chǎn)生。擬甲狀腺類似物通常被設(shè)計成與T3結(jié)構(gòu)相似。此外，天然的T3代謝物是已知的。
如上所述，甲狀腺激素可以影響心臟功能，例如引起心率的增加，并由此引起耗氧量的增加。盡管耗氧量的增加可能會對代謝產(chǎn)生某些有利的影響，但卻增加了對心臟的額外負(fù)擔(dān)，這在某些情況下會產(chǎn)生有害的副作用。因此，在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)開始嘗試合成可以降脂和血清膽固醇而不會產(chǎn)生上述心臟副作用的甲狀腺激素類似物，參見A.H.Underwood等的文章，Nature，Vol. 324425-429頁(1986)。
美國專利4,766,121；4,826,876；4,910,305和5,061,798公開了一些甲狀腺激素模擬物，即3，5-二溴-3’-[6-氧代-3(1H)-噠嗪基甲基]-甲狀腺氨酸。
美國專利5,284,971公開了一些擬甲狀腺降膽固醇劑，即4-(3-環(huán)己基-4-羥基或-甲氧基苯基磺?；?-3，5-二溴苯乙酸化合物。
美國專利5,401,772；5,654,468和5,569,674公開了一些降脂劑，即雜乙酸衍生物，該物質(zhì)可以在使用大鼠肝臟核和質(zhì)膜制備物的結(jié)合試驗中與放射標(biāo)記的T3相競爭。
某些草氨酸類化合物及其衍生物是本領(lǐng)域已知的，例如，美國專利4,069,343記載了某些草氨酸類化合物用于預(yù)防速發(fā)型過敏反應(yīng)的用途；美國專利4,554,290記載了某些草氨酸類化合物用于控制動物和植物害蟲的用途；美國專利5,401,772公開了一些用作降脂劑的草氨酸類化合物；美國專利5,232,947記載了某些草氨酸類化合物用于改善受損的大腦功能的用途；歐洲專利說明書EP 580,550公開了一些用作降血膽固醇劑的草氨酸衍生物。
此外，某些甲狀腺激素的草氨酸衍生物也是本領(lǐng)域已知的。例如，N.Yokoyama等在其發(fā)表于Journal of Medicinal Chemistry，38(4)695-707(1995)的文章中描述了用-NH基團代替天然T3代謝物中的-CH2基團而生成-HNCOCO2H。同樣，R.E.Steele等在其發(fā)表于International Congressional Service(AtherosclerosisX)1066321-324(1995)的文章和Z.F.Stephan等在其發(fā)表于Atherosclerosis，12653-63(1996)的文章中描述了某些用作降脂擬甲狀腺劑的沒有不利心臟活性的草氨酸衍生物。
本文所引用的所有文獻、包括上述文獻均全文引入本文作為參考。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了式I化合物 其前藥、其幾何或旋光異構(gòu)體，或所述化合物、所述前藥或所述異構(gòu)體的可藥用鹽，其中R1、R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、C1-6烷基、三氟甲基、-CN、-OCF3或-OC1-6烷基；R4是氫、選擇性地被1-3個彼此獨立地選自基團Z的取代基取代的C1-12烷基、C2-12鏈烯基、鹵素、-CN、芳基、雜芳基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-S(O)2NR9R10、-C(O)NR9R10、-(C1-6烷基)-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10、-(C1-6烷基)-OR11、-OR11或-S(O)aR12，條件是，當(dāng)R5不是氟時，R4是-S(O)2NR9R10、-C(O)NR9R10、-(C1-6烷基)-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10、-(C1-6烷基)-OR11、-OR11或-S(O)aR12；或者R3和R4可以合在一起形成式-(CH2)b-的碳環(huán)A或者選自-Q-(CH2)c-和-(CH2)j-Q-(CH2)k-的雜環(huán)A，其中Q是O、S或NR17，其中所述的碳環(huán)A和所述的雜環(huán)A彼此獨立地選擇性地被一個或多個彼此獨立地選自C1-4烷基、鹵素或氧代的取代基所取代；R5是氟、羥基、C1-4烷氧基或OC(O)R9；或者R4和R5可以合在一起形成選自-CR9＝CR10-NH-、-N＝CR9-NH-、-CR9＝CH-O-和-CR9＝CH-S-的雜環(huán)B；R6是氫、鹵素、C1-4烷基或三氟甲基；R7是氫或C1-6烷基；R8是-OR9或-NR19R20；R9和R10在每次出現(xiàn)時彼此獨立地是(A)氫；(B)選擇性地被一個或多個彼此獨立地選自基團V的取代基取代的C1-12烷基；(C)C2-12鏈烯基；(D)選擇性地被一個或多個取代基取代的C3-10環(huán)烷基，所述取代基彼此獨立地選自C1-6烷基、C2-5鏈炔基、C3-10環(huán)烷基、-CN、-NR13R14、氧代、-OR18、-COOR18或選擇性地被X和Y取代的芳基；(E)選擇性地被X和Y取代的芳基；或(F)選擇性地被X和Y取代的het；或者R9和R10可以合在一起形成雜環(huán)C，該雜環(huán)C還選擇性地含有第二個選自-O-、-NR13-和-S-的雜原子基團，并且選擇性地被一個或多個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自C1-5烷基、氧代、-NR13R14、-OR18、-C(O)2R18、-CN、-C(O)R9、選擇性地被X和Y取代的芳基、選擇性地被X和Y取代的het、C5-6螺環(huán)烷基和碳環(huán)B，所述碳環(huán)B選自5-、6-、7-和8-元部分和完全飽和以及不飽和的碳環(huán)，包括其中所述的碳環(huán)B與選自5-、6-、7-和8-元部分和完全飽和以及不飽和碳環(huán)的碳環(huán)C稠合的各種二環(huán)基團；R11是選擇性地被一個或多個彼此獨立地選自基團V的取代基取代的C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C3-10環(huán)烷基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、選擇性地被X和Y取代的芳基、選擇性地被X和Y取代的het、-C(O)NR9R10或-C(O)R9；R12是選擇性地被一個或多個彼此獨立地選自基團V的取代基取代的C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C3-10環(huán)烷基、選擇性地被X和Y取代的芳基或選擇性地被X和Y取代的het；
R13和R14在每次出現(xiàn)時彼此獨立地是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、-(C1-6烷基)-C1-6烷氧基、選擇性地被X和Y取代的芳基、選擇性地被X和Y取代的het、-(C1-4烷基)-選擇性地被X和Y取代的芳基、-(C1-4烷基)-選擇性地被X和Y取代的雜環(huán)、-(C1-4烷基)-羥基、-(C1-4烷基)-鹵素、-(C1-4烷基)-多鹵素、-(C1-4烷基)-CONR15R16或C3-10環(huán)烷基；R15和R16在每次出現(xiàn)時彼此獨立地是氫、C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基或選擇性地被X和Y取代的芳基；R17是氫、C1-6烷基、-COR9或-SO2R9；R18是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、-(C1-6烷基)-C1-6烷氧基、選擇性地被X和Y取代的芳基、選擇性地被X和Y取代的het、-(C1-4烷基)-選擇性地被X和Y取代的芳基、-(C1-4烷基)-選擇性地被X和Y取代的雜環(huán)、-(C1-4烷基)-羥基、-(C1-4烷基)-鹵素、-(C1-4烷基)-多鹵素、-(C1-4烷基)-CONR15R16、-(C1-4烷基)-(C1-4烷氧基)或C3-10環(huán)烷基；R19是氫或C1-6烷基；R20是氫或C1-6烷基；W是O、S(O)d、CH2或NR9；基團Z是C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、鹵素、-CF3、-OCF3、羥基、氧代、-CN、芳基、雜芳基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-S(O)aR12、-S(O)2NR9R10、-C(O)R9R10和-NR9R10；基團V是鹵素、-NR13R14、-OCF3、-OR9、氧代、三氟甲基、-CN、C3-10環(huán)烷基、選擇性地被X和Y取代的芳基和選擇性地被X和Y取代的het；het在每次出現(xiàn)時是雜環(huán)D，所述雜環(huán)D選自4-、5-、6-、7-和8-元部分和完全飽和以及不飽和的、含有1至4個彼此獨立地選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)，包括其中所述的雜環(huán)D與苯環(huán)或雜環(huán)E稠合的各種二環(huán)，所述雜環(huán)E選自4-、5-、6-、7-和8-元部分和完全飽和及不飽和的、含有1至4個彼此獨立地選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)；X和Y在每次出現(xiàn)時彼此獨立地是(A)氫、(B)鹵素、(C)三氟甲基、(D)-OCF3、(E)-CN、(F)選擇性地被一個或多個彼此獨立地選自鹵素、-OCF3、-CF3和苯基的取代基取代的C1-6烷基、(G)C1-6烷氧基、(H)選擇性地被一個或多個彼此獨立地選自鹵素、-OCF3、-CF3、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的芳基、(I)-C(O)2R13、(J)-C(O)NR13R14、(K)-C(O)R13、(L)-NR13C(O)NR13R14和(M)-NR13C(O)R14；或者當(dāng)X和Y出現(xiàn)于同一可變基團中時，可以合在一起形成(a)式-(CH2)e-的碳環(huán)D或(b)選自-O(CH2)fO-、(CH2)gNH-和-CH＝CHNH-的雜環(huán)F；a和d彼此獨立地是0、1或2；b是3、4、5、6或7；c、f、g、j和k彼此獨立地是2、3、4、5或6；e是3、4、5、6或7。
一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為A組)包括其中W是氧的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
A組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為B組)包括其中R1位于3位，R2位于5位，R3位于2’位，R4位于3’位，R5位于4’位，R6位于5’位的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
B組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為C組)包括其中R3是氫或者R3和R4合在一起形成式-(CH2)b-的碳環(huán)A或選自-Q-(CH2)c-和-(CH2)j-Q-(CH2)k-的雜環(huán)A，其中Q是O、S或NR17，其中所述的碳環(huán)A和所述的雜環(huán)A彼此獨立地選擇性地被一個或多個彼此獨立地選自C1-4烷基、鹵素或氧代的取代基所取代，R5羥基，R6是氫并且R7是氫的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
C組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為D組)包括其中R1和R2彼此獨立地是甲基、溴或氯，R8是羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、NH2或NH(CH3)的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
D組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為E組)包括其中R4是S(O)2NR9R10并且R10是氫或甲基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
E組中特別優(yōu)選的化合物是如下化合物其中(a)R1是氯，R2是甲基，R8是乙氧基或羥基，R9是乙基并且R10是氫，(b)R1是氯，R2是甲基，R8是乙氧基或羥基，R9是正丁基并且R10是氫，(c)R1是氯，R2是甲基，R8是乙氧基或羥基，R9是-CH2-環(huán)丙基并且R10是氫和(d)R1是氯，R2是甲基，R8是異丙氧基或羥基，R9是環(huán)丙基并且R10是氫；以及所述化合物的可藥用鹽。
D組中的另一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為F組)包括其中R4是S(O)2NR9R10，R9和R10與它們所連接的氮原子合在一起形成N(CH2)4、N(CH2)5、嗎啉或 的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
F組中特別優(yōu)選的化合物是其中R9和R10與它們所連接的氮原子合在一起形成N(CH2)4的化合物。
E組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為G組)包括其中R9是氫、異丙基、-CH2-2-噻吩基、-CH2-環(huán)丙基、環(huán)丙基、-(CH2)2OH、外-2-降冰片基、甲基、乙基、4-氟苯基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正辛基或正癸基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
G組中特別優(yōu)選的化合物是如下化合物其中(a)R1是氯，R2是甲基，R8是羥基或乙氧基，R9是環(huán)丙基并且R10是氫，(b)R1是甲基，R2是甲基，R8是羥基或乙氧基，R9是環(huán)丙基并且R10是甲基，(c)R1是甲基，R2是甲基，R8是羥基或乙氧基，R9是環(huán)丁基并且R10是甲基，(d)R1是甲基，R2是甲基，R8是羥基或乙氧基，R9是環(huán)丙基并且R10是氫和(e)R1是甲基，R2是甲基，R8是羥基或乙氧基，R9是環(huán)丁基并且R10是氫；以及所述化合物的可藥用鹽。
D組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為J組)包括其中R4是-C(O)NR9R10并且R10是氫、甲基或乙基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
J組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為K組)包括其中R9是甲基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基、正丁基、正戊基、正己基、4-氟苯基、-CH2-2-噻吩基、環(huán)丙基、-CH2-環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、-CH2-環(huán)己基、內(nèi)-2-降冰片基、外-2-降冰片基、(S)-1-苯基乙基、(R)-1-苯基乙基、-CH2-2-氯苯基、-CH2-4-氯苯基、-CH2-4-氟苯基、-CH2-3-氯-4-氟苯基、-CH2-2-氯-4-氟苯基、-CH2-2-氟-4-氯苯基、-CH2-3，4-二氟苯基、-CH2-4-異丙基苯基、-CH2-2，3-二氯苯基、-CH2-2，4-二氯苯基、-CH2-3，4-二氯苯基、-CH2-3-三氟甲基-4-氯苯基、4-苯基苯基、3-(2，4-二甲基)戊基、(R)-1-(1-萘基)乙基、1，1-三甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、(R)-1-(2-萘基)乙基、(R)-2-(1-萘基)乙基、-CH2-(1-萘基)、(R)-1-環(huán)己基乙基、(S)-1-環(huán)己基乙基、-CH2-3，4-亞甲二氧基苯基、-CH2-4-叔丁基苯基、-CH2-2，3-二氯苯基、1-二氫化茚基、(R)-1-二氫化茚基、(S)-1-二氫化茚基、5-二氫化茚基、1-(1，2，3，4-四氫萘基)或(R)-1-環(huán)己基乙基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
K組中特別優(yōu)選的化合物是如下化合物其中(a)R1是氯，R2是氯，R8是羥基或乙氧基，R9是3-(2，4-二甲基)戊基并且R10是氫，(b)R1是甲基，R2是甲基，R8是羥基或乙氧基，R9是環(huán)丙基并且R10是甲基，(c)R1是甲基，R2是甲基，R8是羥基或乙氧基，R9是環(huán)丁基并且R10是甲基，(d)R1是甲基，R2是甲基，R8是羥基或乙氧基，R9是3-(2，4-二甲基)戊基并且R10是氫，(e)R1是甲基，R2是甲基，R8是羥基或乙氧基，R9是正戊基并且R10是甲基，(g)R1是甲基，R2是甲基，R8是羥基或乙氧基，R9是異丙基并且R10是甲基，(h)R1是甲基，R2是甲基，R8是羥基、乙氧基或NH2，R9是環(huán)丁基并且R10是甲基和(i)R1是氯，R2是氯，R8是羥基或乙氧基，R9是環(huán)丁基并且R10是甲基；以及所述化合物的可藥用鹽。
所述化合物的另一組優(yōu)選的化合物及其可藥用鹽(指定為L組)包括其中R4是-C(O)NR9R10并且R9和R10與它們所連接的氮原子合在一起形成N(CH2)7、N(CH2)6、N(CH2)5、N(CH2)4、嗎啉、 的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
D組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為M組)包括其中R4是-CH2NR9R10并且R10是氫、甲基或-COCH3的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
M組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為N組)包括其中R9是甲基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、外-2-降冰片基、-CH2-4-氟苯基、-CH2-4-氯苯基、-CH2-4-異丙基苯基、-CH2-3，4-亞甲二氧基苯基、(R)-1-(1-萘基)乙基、(R)-1-苯基乙基、(S)-1-苯基乙基、(R)-1-環(huán)己基乙基、1-(1，2，3，4-四氫萘基)、1-二氫化茚基或-CH2-(1-萘基)的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
M組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為O組)包括其中R9和R10與它們所連接的氮原子合在一起形成N(CH2)6、嗎啉、 或 的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
D組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為P組)包括其中R4是-NHCOR9的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
P組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為Q組)包括其中R9是環(huán)丙基或環(huán)丁基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
D組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為R組)包括其中R4是-S(O)2R12，R12是4-氯苯基、苯基、1-萘基、2-萘基、CH2-環(huán)丙基、異丙基、CH2-環(huán)丁基、CH2-環(huán)己基、環(huán)戊基、CH2-4-氟苯基、4-甲苯基、甲基、乙基、正丁基、CH2-苯基或正丙基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
R組中特別優(yōu)選的化合物是如下化合物其中(a)R1是氯，R2是氯，R8是羥基或乙氧基并且R12是乙基，(b)R1是氯，R2是氯，R8是羥基或乙氧基并且R12是-CH2-環(huán)丁基，(c)R1是氯，R2是氯，R8是羥基或乙氧基并且R12是-CH2-環(huán)己基，(d)R1是氯，R2是氯，R8是羥基或乙氧基并且R12是環(huán)戊基，(e)R1是氯，R2是氯，R8是羥基或乙氧基并且R12是-CH2-環(huán)丙基，(f)R1是氯，R2是氯，R8是羥基或乙氧基并且R12是-CH2-環(huán)丁基和(g)R1是甲基，R2是甲基，R8是羥基或乙氧基并且R12是-CH2-環(huán)丙基；以及所述化合物的可藥用鹽。
B組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為S組)包括其中R1和R2彼此獨立地是甲基、溴或氯，R3是氫，R4和R5合在一起形成 R6是氫，R7是氫，R8是乙氧基、羥基或NH2并且R10是氫或甲基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
D組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為T組)包括其中R3是氫并且R4是-OR11的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
T組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為U組)包括其中R11是苯基、4-氯苯基或4-氟苯基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
D組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為V組)包括其中R3是氫并且R4是-(C1-6烷基)-OR11的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。V組中特別優(yōu)選的化合物是其中R4是-CH2-OR11的化合物。
V組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為W組)包括其中R11是苯基或4-氟苯基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
D組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為X組)包括其中R3和R4合在一起形成式-(CH2)b-的碳環(huán)A或選自-Q-(CH2)c和-(CH2)j-Q-(CH2)k-的雜環(huán)A，其中Q是O、S或NR17，其中所述的碳環(huán)A和所述的雜環(huán)A彼此獨立地選擇性地被一個或多個彼此獨立地選自C1-4烷基、鹵素或氧代的取代基所取代的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
X組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為Y組)包括其中R3和R4合在一起形成所述的碳環(huán)A的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
Y組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為Z組)包括其中R3和R4合在一起形成-(CH2)3-、-CH2-C(CH3)2-CH2-或-(CH2)4-的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
Z組中特別優(yōu)選的化合物是如下化合物其中(a)R1是甲基，R2是甲基，R8是羥基或乙氧基，R3和R4合在一起形成-(CH2)3-，(b)R1是氯，R2是甲基，R8是羥基或乙氧基，R3和R4合在一起形成-(CH2)3-和(c)R1是甲基，R2是甲基，R8是羥基或乙氧基，R3和R4合在一起形成-(CH2)4-；以及所述化合物的可藥用鹽。
一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為AA組)包括其中R8是-OR9的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
AA組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為AB組)包括其中R9是C1-12烷基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
AB組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為AC組)包括其中R9是甲基、異丙基或乙基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
AC組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為AD組)包括其中R9是乙基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
一組優(yōu)選的式I化合物、其前藥、幾何和旋光異構(gòu)體的可藥用鹽包括其中的鹽是鉀鹽或鈉鹽的化合物、前藥和幾何及旋光異構(gòu)體的可藥用鹽。
一組優(yōu)選的式I化合物(指定為AE組)包括N-[3-氯-4-(3-環(huán)丙基氨磺酰基-4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，N-[4-(3-環(huán)丙基氨磺酰基-4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，N-{4-[3-(環(huán)丁基-甲基-氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸，N-{3-氯-4-[3-(環(huán)丁基-甲基-氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸，N-[4-(7-羥基-二氫茚-4-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，N-(3，5-二氯-4-[3-(環(huán)丁基-甲基-氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸，N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)戊烷磺?；?4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)丙基甲磺酰基-4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，
N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)丁基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-苯基]草氨酸，N-[4-(3-環(huán)丙基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，N-[3-氯-4-(3-環(huán)丁基甲磺酰基-4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，N-[4-(3-環(huán)丁基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，N-[4-(3-環(huán)戊基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，N-[3-氯-4-(3-環(huán)戊基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)戊基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，N-[4-(3-環(huán)己基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，N-[3-氯-4-(3-環(huán)己基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)己基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-苯基]草氨酸，N-[3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺?；?-4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，N-{4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸，N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羥基-苯氧基]-5-甲基苯基}-草氨酸，其前藥和幾何和旋光異構(gòu)體，以及所述化合物、其前藥和幾何和旋光異構(gòu)體的可藥用鹽。
AE組中化合物、前藥和幾何和旋光異構(gòu)體的一組優(yōu)選的可藥用鹽(指定為AF組)包括其中的鹽是鉀鹽或鈉鹽的化合物、前藥和幾何和旋光異構(gòu)體的可藥用鹽。
AE組中化合物的一組優(yōu)選的化合物、其幾何和旋光異構(gòu)體(指定為AG組)包括這些化合物的乙酯。
B組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為AH組)包括其中R5是氟的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
AH組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為AI組)包括其中R4是氫、氟、氯、甲基或環(huán)丁基-甲基氨基甲酰基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
AI組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為AJ組)包括其中R1和R2彼此獨立地是甲基或氯的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
AJ組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為AK組)包括其中R1和R2分別是甲基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
AJ組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為AL組)包括其中R1和R2分別是氯的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
AJ組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為AM組)包括其中R7是氫并且R8是氫或-OR9的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
AM組中的一組優(yōu)選的化合物和所述化合物的可藥用鹽(指定為AN組)包括其中R9是甲基或乙基的如上所示的式I化合物以及所述化合物的可藥用鹽。
一組優(yōu)選的化合物(指定為AO組)包括如下化合物N-[4-(4-氟-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，N-[3，5-二氯-4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-草氨酸，
N-[3，5-二氯-4-(3，4-二氟-苯氧基)-苯基]-草氨酸，N-[4-(3-甲基-4-氟-苯氧基)-3，5-二氯-苯基]-草氨酸，N-[3，5-二氯-4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-苯基]-草氨酸，N-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，N-[4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，N-[4-(3-甲基-4-氟-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，N-[3，5-二氯-4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-草氨酸，N-[3，5-二氯-4-(3，4-二氟-苯氧基)-苯基]-草氨酸，N-{4-[3-(環(huán)丁基-甲基-氨基甲?；?-4-氟-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，N-[4-(4-氟-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，其前藥及其幾何和旋光異構(gòu)體，以及所述化合物、前藥和異構(gòu)體的可藥用鹽。
AO組中化合物、前藥和幾何和旋光異構(gòu)體的一組優(yōu)選的可藥用鹽(指定為AP組)包括其中的鹽是鉀鹽或鈉鹽的化合物、前藥和幾何和旋光異構(gòu)體的可藥用鹽。
AO組中化合物的一組優(yōu)選的化合物、其幾何和旋光異構(gòu)體(指定為AQ組)包括這些化合物的乙酯。
本發(fā)明提供了在哺乳動物(包括人)中治療疾病的方法，所述疾病選自肥胖、高血脂癥、青光眼、心律失常、皮膚病、甲狀腺疾病、甲狀腺機能減退、糖尿病、動脈粥樣硬化、高血壓、冠心病、高膽固醇血癥、抑郁癥和骨質(zhì)疏松，所述方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的上述式I化合物或其前藥或幾何或旋光異構(gòu)體，或所述化合物、所述前藥或所述異構(gòu)體的可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了在哺乳動物(包括人)中治療疾病的方法，所述疾病選自肥胖、高血脂癥、青光眼、心律失常、皮膚病、甲狀腺疾病、甲狀腺機能減退、糖尿病、動脈粥樣硬化、高血壓、冠心病、高膽固醇血癥、抑郁癥和骨質(zhì)疏松，所述方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的上述式I化合物或其前藥或幾何或旋光異構(gòu)體，或所述化合物、所述前藥或所述異構(gòu)體的可藥用鹽以及食欲抑制藥。
另一方面，本發(fā)明提供了在哺乳動物(包括人)中治療疾病的方法，所述疾病選自肥胖、高血脂癥、青光眼、心律失常、皮膚病、甲狀腺疾病、甲狀腺機能減退、糖尿病、動脈粥樣硬化、高血壓、冠心病、高膽固醇血癥、抑郁癥和骨質(zhì)疏松，所述方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的上述式I化合物或其前藥或幾何或旋光異構(gòu)體，或所述化合物、所述前藥或所述異構(gòu)體的可藥用鹽以及脂酶抑制劑。
在一優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了在哺乳動物(包括人)中治療肥胖的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用治療肥胖有效量的上述式I化合物或其前藥或幾何或旋光異構(gòu)體，或所述化合物、所述前藥或所述異構(gòu)體的可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了在哺乳動物(包括人)中治療肥胖的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用治療肥胖有效量的上述式I化合物或其前藥或幾何或旋光異構(gòu)體，或所述化合物、所述前藥或所述異構(gòu)體的可藥用鹽以及食欲抑制藥。
另一方面，本發(fā)明提供了在哺乳動物(包括人)中治療肥胖的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用治療肥胖有效量的上述式I化合物或其前藥或幾何或旋光異構(gòu)體，或所述化合物、所述前藥或所述異構(gòu)體的可藥用鹽以及脂酶抑制劑。
另一方面，本發(fā)明提供了含有上述式I化合物或其前藥或幾何或旋光異構(gòu)體，或所述化合物、前藥或異構(gòu)體的可藥用鹽以及可藥用賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明提供了含有上述式I化合物或其前藥或幾何或旋光異構(gòu)體，或所述化合物、前藥或異構(gòu)體的可藥用鹽、食欲抑制藥以及可藥用賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明提供了含有上述式I化合物或其前藥或幾何或旋光異構(gòu)體，或所述化合物、前藥或異構(gòu)體的可藥用鹽、脂酶抑制劑以及可藥用賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物(包括人)中治療疾病的藥物組合物，其中所述疾病選自肥胖、高血脂癥、青光眼、心律失常、皮膚病、甲狀腺疾病、甲狀腺機能減退、糖尿病、動脈粥樣硬化、高血壓、冠心病、高膽固醇血癥、抑郁癥和骨質(zhì)疏松，所述組合物含有上述式I化合物或其前藥或幾何或旋光異構(gòu)體，或所述化合物、前藥或異構(gòu)體的可藥用鹽以及可藥用賦形劑、稀釋劑或載體。
另一方面，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物(包括人)中治療疾病的藥物組合物，其中所述疾病選自肥胖、高血脂癥、青光眼、心律失常、皮膚病、甲狀腺疾病、甲狀腺機能減退、糖尿病、動脈粥樣硬化、高血壓、冠心病、高膽固醇血癥、抑郁癥和骨質(zhì)疏松，所述組合物含有上述式I化合物或其前藥或幾何或旋光異構(gòu)體，或所述化合物、前藥或異構(gòu)體的可藥用鹽、食欲抑制藥以及可藥用賦形劑、稀釋劑或載體。
另一方面，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物(包括人)中治療疾病的藥物組合物，其中所述疾病選自肥胖、高血脂癥、青光眼、心律失常、皮膚病、甲狀腺疾病、甲狀腺機能減退、糖尿病、動脈粥樣硬化、高血壓、冠心病、高膽固醇血癥、抑郁癥和骨質(zhì)疏松，所述組合物含有上述式I化合物或其前藥或幾何或旋光異構(gòu)體，或所述化合物、前藥或異構(gòu)體的可藥用鹽、脂酶抑制劑以及可藥用賦形劑、稀釋劑或載體。
在另一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物(包括人)中治療肥胖的藥物組合物，所述組合物含有上述式I化合物或其前藥或幾何或旋光異構(gòu)體，或所述化合物、前藥或異構(gòu)體的可藥用鹽以及可藥用賦形劑、稀釋劑或載體。
另一方面，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物(包括人)中治療肥胖的藥物組合物，所述組合物含有上述式I化合物或其前藥或幾何或旋光異構(gòu)體，或所述化合物、前藥或異構(gòu)體的可藥用鹽、食欲抑制藥以及可藥用賦形劑、稀釋劑或載體。
另一方面，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物(包括人)中治療肥胖的藥物組合物，所述組合物含有上述式I化合物或其前藥或幾何或旋光異構(gòu)體，或所述化合物、前藥或異構(gòu)體的可藥用鹽、脂酶抑制劑以及可藥用賦形劑、稀釋劑或載體。
另一方面，本發(fā)明提供了用于治療疾病的藥盒，其中所述疾病選自肥胖、高血脂癥、青光眼、心律失常、皮膚病、甲狀腺疾病、甲狀腺機能減退、糖尿病、動脈粥樣硬化、高血壓、冠心病、高膽固醇血癥、抑郁癥和骨質(zhì)疏松，所述藥盒含有在第一單位劑量形式中的第一種化合物和可藥用賦形劑、載體或稀釋劑，所述第一種化合物是以上所述的式I化合物或其前藥或幾何或旋光異構(gòu)體，或所述化合物、前藥或異構(gòu)體的可藥用鹽；在第二單位劑量形式中的第二種化合物和可藥用賦形劑、載體或稀釋劑，所述第二種化合物是食欲抑制藥或脂酶抑制劑；和容器。
另一方面，本發(fā)明提供了用于治療肥胖的藥盒，所述藥盒含有在第一單位劑量形式中的第一種化合物和可藥用賦形劑、載體或稀釋劑，所述第一種化合物是以上所述的式I化合物或其前藥或幾何或旋光異構(gòu)體，或所述化合物、前藥或異構(gòu)體的可藥用鹽；在第二單位劑量形式中的第二種化合物和可藥用賦形劑、載體或稀釋劑，所述第二種化合物是食欲抑制藥或脂酶抑制劑；和容器。
若無另外說明，在本文中“烷基”是指直鏈或支鏈的烴基鏈基團，包括，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基等；“鏈烯基”是指直鏈或支鏈的不飽和一價脂肪族基團；“烷氧基”是指通過氧與分子的其它部分連接的烷基，包括，例如，甲氧基；“鏈炔基”是指含有一個叁鍵的直鏈或支鏈的無環(huán)烴基，包括，例如，乙炔基；
“碳環(huán)”是指不飽和或部分或完全飽和的在其母核中僅含有碳原子的環(huán)，包括芳基(通過除去一個原子從芳香烴衍生的有機基團，例如從苯衍生的苯基，還包括例如萘基)；“環(huán)烷烴”是指飽和的單環(huán)烴，包括，例如環(huán)己烷；“環(huán)烷基”是指從環(huán)烷烴衍生的單環(huán)或多環(huán)基團，包括，例如環(huán)己基；“鹵素”是指從元素氟、氯、溴或碘衍生的基團；“雜環(huán)”是指從不飽和或部分或完全飽和的不同類型原子的單環(huán)或多環(huán)衍生的基團，包括含有一個或多個選自O(shè)、S和N的雜原子的芳香族和非芳香族雜環(huán)基團；雜環(huán)基團的例子包括，例如苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁二唑基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫噻吩基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、硫嗎啉基基、苯硫基和三唑基；應(yīng)當(dāng)理解，若無另外具體說明，當(dāng)具體敘述雜環(huán)基團作為式I化合物的取代基時，包括所述雜環(huán)基團的所有適宜的異構(gòu)體。
“水合物”是含有一個或多個結(jié)晶水分子的結(jié)晶狀物質(zhì)，即含有以分子形式結(jié)合的水的物質(zhì)；“可藥用的”是指載體、稀釋劑、賦形劑和/或鹽必需與制劑中的其它成分是相容性的，并且對其接受者無害；本發(fā)明化合物的“可藥用鹽”可以由化合物本身、前藥(例如酯)、異構(gòu)體等形成，包括在藥物化學(xué)中最常用的所有可藥用鹽；例如，可與無機或有機酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、羧酸、磺酸(包括萘磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸例如對甲苯磺酸)、硫酸、硝酸、磷酸、酒石酸、焦硫酸、偏磷酸、琥珀酸、甲酸、鄰苯二甲酸、蘋果酸、馬來酸、乳酸、抗壞血酸、乙醇酸、葡糖酸、扁桃酸、谷氨酸、天冬氨酸、富馬酸、丙酮酸、苯乙酸、撲酸、煙酸等形成鹽；適宜的可藥用鹽還包括堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鎂鹽、鈣鹽)、銨鹽(例如銨、烷基銨、二烷基銨、三烷基銨、四烷基銨、二乙醇銨、三乙醇銨和胍鹽)；優(yōu)選的鹽包括選自甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、檸檬酸、馬來酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸的有機酸的鹽，選自鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸的無機酸的鹽，選自天冬氨酸和谷氨酸的氨基酸的鹽，以及鈉鹽和鉀鹽；“多晶型物”是指有兩種或多種形式的物質(zhì)；“前藥”是藥物的前體，其在給藥后可以通過某些化學(xué)或生理學(xué)的過程在體內(nèi)釋放出藥物(例如，前藥在生理pH環(huán)境中或通過酶的作用轉(zhuǎn)化成所需的藥物形式)；例如，前藥可以在裂解時釋放出相應(yīng)的游離酸，這些可水解的式I化合物的酯形成殘基包括但不僅限于那些帶有羧基部分的殘基，其中的游離氫被如下基團所代替(C1-C4)烷基、(C2-C7)鏈烷酰氧基甲基、含有4至9個碳原子的1-(鏈烷酰氧基)乙基、含有5至10個碳原子的1-甲基-1-(鏈烷?；趸?-乙基、含有3至6個碳原子的烷氧羰基氧基甲基、含有4至7個碳原子的1-(烷氧基-羰基氧基)乙基、含有5至8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基-羰基氧基)乙基、含有3至9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、含有4至10個碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆酸內(nèi)酯基(crotonolactonyl)、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如b-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲?；?(C1-C2)烷基和1-哌啶基-、1-吡咯烷基-或4-嗎啉基(C2-C3)烷基；“原子團”是在化學(xué)反應(yīng)中起單個原子作用的多個原子的基團，例如，有機原子團是使含有它的化合物具有特殊性質(zhì)的多個原子的基團，或在一系列反應(yīng)過程中保持不變的基團；“溶劑化物”是溶劑分子或離子與溶質(zhì)分子或離子的分子或離子復(fù)合物；其中的溶劑是水的“溶劑化物”形成“水合物”或水合離子；“螺環(huán)烷基”是指具有螺連接(該連接由單個原子形成，該原子是唯一的共同環(huán)原子)的環(huán)烷基；
“治療”包括預(yù)防、減輕和治愈性的治療。
發(fā)明詳述若無另外說明，在整個文章中℃是攝氏度，％是百分比，計算值是計算的數(shù)據(jù)，cm是厘米，DEE是乙醚，DME是甲醚，DMF是二甲基甲酰胺，DMSO是二甲亞砜，DTT是二硫蘇糖醇，EtOAc是乙酸乙酯，EtOH是乙醇，實測值是測得的數(shù)據(jù)，g是克，h是小時，kg是千克，KOH是氫氧化鉀，L是升，M是摩爾(濃度)，MeOH是甲醇，mg是毫克，min是分鐘，mL是毫升，mm是毫摩爾，mM是毫摩爾(濃度)，MS是質(zhì)譜，N是當(dāng)量(濃度)，NaOH是氫氧化鈉，nM是納摩爾(濃度)，NMR是質(zhì)子核磁共振波譜，psi是磅每平方英寸，RT是室溫，TEA是三乙胺，TFA是三氟乙酸，THF是四氫呋喃，μg是微克，μL是微升。
應(yīng)當(dāng)理解，式I范圍內(nèi)的化合物在任何時候均包括所述化合物的所有活性形式，包括，例如其游離的形式(例如游離酸或堿的形式)，以及所有的前藥、多晶型物、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體(例如非對映體和對映體)等，以及上述的可藥用鹽。還應(yīng)當(dāng)理解，式I范圍內(nèi)的化合物的任何適宜形式的適宜活性代謝物也包括在本更具體地講，適用于本發(fā)明的某些化合物(例如某些式I化合物)可以含有不對稱中心，因此可以以不同的對映體形式存在。所述化合物的所有適宜的旋光異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。就所述化合物而言，本發(fā)明包括了外消旋體、單一的對映體形式、單一的非對映體形式或其混合物的用途。此外，所述化合物還可以以互變異構(gòu)體的形式存在。因此，本發(fā)明涉及所有適宜的互變異構(gòu)體及其混合物的用途。
此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解，帶有可反應(yīng)的羥基的生理學(xué)活性化合物通常以可藥用酯的形式給藥。本發(fā)明的化合物可以以在羥基上形成的可藥用酯的形式給藥。盡管還沒有研究機理并且也不想受到任何理論的束縛，但確信所述的酯可以在體內(nèi)代謝裂解，實際的藥物是羥基化合物本身。正如在藥物化學(xué)中早就已知的，可以通過適當(dāng)?shù)倪x擇酯基來調(diào)節(jié)化合物的起效速率和作用持續(xù)時間。
從本文公開的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解如何使用適宜的已知方法來制備本發(fā)明的化合物。此外，本說明書的反應(yīng)方案舉例說明了本發(fā)明化合物的制備，其中，若無另外說明，在反應(yīng)方案中的R1、R2、R3、R4、R6、R7、R9、R10、X和Y如上所述，反應(yīng)方案A中化合物14的Q優(yōu)選是鈉或鉀，反應(yīng)方案D、I和L的X1優(yōu)選是氯化物或磺酸酯，反應(yīng)方案K和L的T如下所述。此外，本文所提供的實施例進一步舉例說明了本發(fā)明化合物的制備方法。
本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的化合物，這些化合物與式I所述的化合物相同，但有一個或多個原子被原子質(zhì)量或原子數(shù)不同于自然界中常見的原子質(zhì)量或原子數(shù)的原子所代替?？梢該饺氲奖景l(fā)明化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明化合物、其前藥以及所述化合物或所述前藥的可藥用鹽均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，例如摻入了放射性同位素3H和14C的化合物，可用于藥物和/或底物組織分布試驗。特別優(yōu)選氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素，因其易于制備和檢測。此外，用較重的同位素例如氘(即2H)取代可以因代謝穩(wěn)定性較大而產(chǎn)生某些治療上的優(yōu)點，例如體內(nèi)半衰期增加或所需劑量減少，因此在某些情況下是優(yōu)選的。同位素標(biāo)記的本發(fā)明式I化合物及其前藥可以按照以下反應(yīng)方案和/或?qū)嵤├忻枋龅姆椒ǎㄟ^用易得的同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑進行制備。
本說明書中，用于各合成反應(yīng)方案和實施例的原料或者是可以購買到的，或者可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如在上述的美國專利5,401,772；5,569,674；和5,654,468以及歐洲專利說明書EP 580,550中描述的方法。
本發(fā)明的化合物可以從通用的中間體1按照如下描述制備 該中間體本身可以按照本領(lǐng)域已知的任何適宜方法合成。更具體地講，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本文公開的內(nèi)容可以理解如何制備其中W是氧、(SO2)d、CH2或NR9并且其中d和R9如上所定義的通用的中間體1。特別優(yōu)選W是氧。
例如，其中W是氧的通用中間體1(“1(a)”)可以通過如下方法制備 將4-硝基苯酚(或相應(yīng)的苯硫酚)2與二-芳基碘鎓四氟硼酸鹽3在接近室溫下、在適宜的有機溶劑例如二氯甲烷、氯仿、DMF或DMSO中、在適宜的銅催化劑例如青銅和適宜的堿例如TEA、叔丁醇鉀或氫化鈉的存在下偶聯(lián)(J.Med.Chem，38695-707(1995))； 將4-鹵素硝基苯4(M是鹵素)，例如4-碘硝基苯、4-溴硝基苯或4-氯硝基苯與苯酚(或苯硫酚)5，例如4-氟苯酚在適當(dāng)升高的溫度下(高于約120℃，例如約130℃)、在適宜的堿例如碳酸鉀、氫氧化鉀或叔丁醇鉀的存在下、在極性惰性溶劑例如DMSO或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中偶聯(lián)；或者 將苯基硼酸6與4-硝基苯酚2在乙酸銅(II)和適宜的堿例如TEA、吡啶或TEA和吡啶的混合物的存在下在二氯甲烷中于室溫下偶聯(lián)(Tetrahedron.Lett.，392933-2936，2937-2940(1998))。
其中式I化合物的R4位于3’位并且是磺酰胺、酰胺(例如甲酰胺)、甲基氨基、氨基甲?；虬被酋；?、芳氧基(例如苯氧基或芐氧基)、苯基砜或烷基砜的本發(fā)明的實施方案可以分別按照下文中所給出的反應(yīng)方案A和B、C和D、E、F、G和J、H和I進行制備。
此外，其中R4位于3’位、R3位于2’位并且合在一起是二氫化茚基或四氫萘基的式I化合物可以按照下文中所給出的反應(yīng)方案K和L制備。
此外，其中R4位于3’位、R5位于4’位并且R14和R5合在一起形成吲哚基的式I化合物可以按照下文所述的反應(yīng)方案M制備。
此外，其中R5位于4’位并且是氟的式I化合物可以按照下文所述的反應(yīng)方案N制備。
在下述反應(yīng)方案A和C中，原料(“A”)是其中R5位于4’位并且是甲氧基或(“MeO”)的通用中間體1。在下述反應(yīng)方案E、H和I中，原料(“B”)是其中R5位于4’位并且是MeO，R4位于3’位并且是氫的通用中間體1。在反應(yīng)方案N中，原料(“C”)是其中R5位于4’位并且是氟的化合物5。
應(yīng)當(dāng)理解，提供以下反應(yīng)方案的目的僅僅是為了說明，它并不限定由權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的范圍。
反應(yīng)方案A
反應(yīng)方案A-續(xù)
反應(yīng)方案A-續(xù)
反應(yīng)方案A-續(xù)
反應(yīng)方案B
反應(yīng)方案C
反應(yīng)方案C-續(xù)
反應(yīng)方案D
反應(yīng)方案E
反應(yīng)方案F
反應(yīng)方案F-續(xù)
反應(yīng)方案G
反應(yīng)方案H
反應(yīng)方案I
反應(yīng)方案J
反應(yīng)方案J-續(xù)
反應(yīng)方案J-續(xù)
反應(yīng)方案K
反應(yīng)方案K-續(xù)
反應(yīng)方案L
反應(yīng)方案M
反應(yīng)方案N 反應(yīng)方案A可將硝基中間體A通過如下方法轉(zhuǎn)化成3’-磺酰胺7或8將A的3’-氯磺?；闹虚g體和伯胺或仲胺在適宜的溶劑例如二氯甲烷、THF、MeOH、EtOH或乙腈中，在適宜的堿例如TEA或二異丙基乙基胺的存在下反應(yīng)。A的氯磺?；梢酝ㄟ^將A在純凈氯磺酸中的溶液在約0至約25℃的溫度下攪拌來進行。
磺酰胺7可以通過烷基化轉(zhuǎn)化成磺酰胺8。優(yōu)選的烷基化方法使用適宜的烷基化試劑例如烷基鹵化物，在適宜的堿例如碳酸鉀、氫化鈉、叔丁醇鉀、NaOH或KOH的存在下在適宜的有機溶劑例如丙酮、THF、DMSO、2-丙醇或甲醇水溶液中進行。
將8去甲基化生成苯酚9可以通過將8與適宜的三鹵化硼例如三溴化硼或三氯化硼在適宜的有機溶劑例如二氯甲烷或氯仿中反應(yīng)來完成。
將9的硝基還原生成苯胺10可以用本領(lǐng)域熟知的方法來完成，例如氫化或用鋅粉或氯化亞錫(II)還原。
可以通過如下方法將苯胺10轉(zhuǎn)化成草氨酸酯11將10與草酸二乙酯在約120℃下反應(yīng)約5至約24小時，或與乙基草酰氯在約室溫下在適宜的無水非質(zhì)子溶劑例如DEE、二氯甲烷、氯仿或THF中反應(yīng)。
可將草氨酸酯11用相關(guān)領(lǐng)域公知的常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成草氨酸12和草酰胺13。例如，可將酯11用適宜的含水堿例如堿金屬碳酸鹽或氫氧化物在甲醇水溶液中水解成酸12。草酰胺13可以通過將酯11與胺在適宜的溶劑例如二氯甲烷、氯仿、THF或MeOH中反應(yīng)來合成。
酸12可以通過如下方法轉(zhuǎn)化成鹽14，例如金屬鹽或銨鹽將12用等量的相應(yīng)堿例如氫氧化物堿或氫氧化銨處理，或與羧酸鹽或堿硅烷氧化物(alkali siloxides)進行交換，或者通過本領(lǐng)域已知的離子交換方法。反應(yīng)方案B
可將伯苯胺10按照本領(lǐng)域公知的用于將伯胺轉(zhuǎn)化成仲胺的方法、例如通過還原烷基化轉(zhuǎn)化成仲苯胺15。優(yōu)選的烷基化方法采用醛或酮和還原劑在適宜的溶劑中進行，最好在約3埃分子篩的存在下進行。優(yōu)選的還原劑是氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉和硼氫化鈉。優(yōu)選的有機溶劑是乙醇和甲醇。
所形成的苯胺15可以通過與上述反應(yīng)方案A中所述類似的方法轉(zhuǎn)化成草氨酸酯16然后再轉(zhuǎn)化成酸17。反應(yīng)方案C可將硝基中間體A通過甲?；D(zhuǎn)化成醛18。優(yōu)選的甲酰化方法可以通過將A與六亞甲基四胺在約65℃下、在適宜的溶劑例如TFA中反應(yīng)來完成。
可將醛18通過本領(lǐng)域公知的方法(例如Jones氧化)氧化成羧酸19。優(yōu)選的氧化方法包括Jones氧化以及使用次氯酸鈉的方法。醛18與Jones試劑(鉻酸/含水硫酸)在丙酮中的反應(yīng)生成羧酸19。
可將含硝基的羧酸化合物19通過例如與以上反應(yīng)方案A中的描述類似的方法分三步(去甲基化、硝基還原和草氨酸酯形成)轉(zhuǎn)化成草氨酸酯20。
草氨酸酯20可以按照本領(lǐng)域已知的方法轉(zhuǎn)化成3’-甲酰胺衍生物21。例如，兩種常用的方法是使用20的酰氯或酸酐(對稱酸酐或混合酸酐)和胺在適宜的干燥非質(zhì)子溶劑例如二氯甲烷、THF、DME或DEE中，在堿例如TEA、二甲氨基吡啶或吡啶的存在下反應(yīng)。另一種方法是將20和所需的胺在非質(zhì)子溶劑中在常規(guī)的碳二亞胺偶聯(lián)劑例如二環(huán)己基碳二亞胺、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹諾酮和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸鹽的存在下反應(yīng)。
酯21可以通過例如與以上反應(yīng)方案A中所述類似的方法水解成草氨酸22。反應(yīng)方案D
酰胺23可以通過將19的酰氯或酸酐(對稱酸酐或混合酸酐)與伯胺在適宜的溶劑例如二氯甲烷、THF、DME、DEE中，在堿例如TEA、DMAP或吡啶的存在下反應(yīng)來制備。
酰胺23可以通過將23的甲酰胺陰離子與適宜的烷基化試劑例如烷基鹵化物反應(yīng)烷基化成酰胺24。23的甲酰胺陰離子可以用適宜的堿例如氫化鈉或氫化鉀在DMF中形成。23的烷基化還可以通過相轉(zhuǎn)移催化來進行，可以不使用溶劑或使用適宜的溶劑例如DMF或DMSO。相轉(zhuǎn)移反應(yīng)使用四丁基溴化銨(“TBAB”)作為相轉(zhuǎn)移劑，并且使用碳酸鉀、KOH或NaOH作為堿。
酰胺24可以通過與以上反應(yīng)方案A中所述類似的方法分3步轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的化合物21。反應(yīng)方案E化合物B可以通過與以上反應(yīng)方案A中所述類似的方法分3步轉(zhuǎn)化成草氨酸酯25。
25的甲酰化可以通過與以上反應(yīng)方案C中所述類似的甲?；椒▉硗瓿?。
醛26可以通過本領(lǐng)域已知的方法轉(zhuǎn)化成例如甲基氨基衍生物27。優(yōu)選的方法采用還原胺化。例如，還原胺化可以通過將醛26與胺和還原劑在適宜的溶劑中反應(yīng)來完成，該反應(yīng)最好在3埃分子篩的存在下進行。優(yōu)選的還原劑是氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉和硼氫化鈉。優(yōu)選的有機溶劑包括EtOH、MeOH和1，2-二氯乙烷。應(yīng)方案F草氨酸酯25可以通過硝化轉(zhuǎn)化成硝基化合物28。硝基化合物28可以通過例如催化氫化或用鋅粉或氯化亞錫(II)進行化學(xué)還原而還原成相應(yīng)的苯胺29。將29用光氣在適宜的堿例如TEA或N，N-二異丙基乙基胺的存在下?；玫蕉；幕衔?0。該二酰基化的草氨酸酯30可以通過用適宜的堿例如NaOH或KOH在甲醇水溶液中水解轉(zhuǎn)化成草氨酸32。將29用磺酰氯在適宜的堿例如TEA或N，N-二異丙基乙基胺的存在下磺酰化生成二磺?；幕衔?1。將31用適宜的堿例如NaOH或KOH在甲醇水溶液中于大約50℃下水解生成草氨酸33。反應(yīng)方案G芐基醚37可以通過脫芐基化轉(zhuǎn)化成苯酚38。將37用茴香硫醚在TFA中于室溫下處理得到38。將38轉(zhuǎn)化成苯基醚39可以通過將38與芳基碘鎓四氟硼酸鹽和青銅在三乙胺的存在下在二氯甲烷中偶聯(lián)或?qū)?8與芳基硼酸和乙酸銅(II)在適宜的堿例如TEA、吡啶或TEA和吡啶的混合物的存在下偶聯(lián)來完成。將39轉(zhuǎn)化成草氨酸酯40可以通過例如與以上反應(yīng)方案A中的描述類似的方法分三步(去甲基化、硝基還原和草氨酸酯形成)來完成。草氨酸41通過將酯40堿水解來制備。反應(yīng)方案H將B用芳基磺酸在Eaton’s試劑的存在下在升高的溫度下處理得到3’-芳基砜42。將42通過氫化去甲基化然后與乙基草酰氯反應(yīng)生成草氨酸酯43?？蓪⒉莅彼狨?3用堿例如NaOH或KOH水解成草氨酸44。反應(yīng)方案I硝基化合物B可以通過用氯磺酸處理然后用亞硫酸鈉在堿例如碳酸氫鈉或氫氧化鈉的存在下還原轉(zhuǎn)化成3’-亞磺酸45。將亞磺酸45用烷基鹵化物在堿例如NaOH、KOH、叔丁醇鉀、氫化鈉或甲醇鈉的存在下處理得到烷基砜46。硝基化合物46可以通過去甲基化、氫化和形成草氨酸酯轉(zhuǎn)化成草氨酸酯47。將草氨酸酯47在堿性條件下水解得到草氨酸48。反應(yīng)方案J甲醚18可以用與反應(yīng)方案A中所述類似的方法轉(zhuǎn)化成苯酚49。通過將苯酚49用強堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀在非質(zhì)子溶劑例如THF中處理，然后用三甲基硅烷基乙氧基甲基氯化物(“SEMCL”)處理，將其以三甲基硅烷基乙氧基甲基醚的形式保護。
將醛50用還原劑例如二異丁基氫化鋁(“DIBALH”)在非質(zhì)子溶劑例如二氯甲烷或THF中處理得到51。將醇51與適宜的苯酚用偶氮二羰基化合物例如1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶或偶氮二甲酸二乙酯和膦例如三苯膦或三丁基膦在非質(zhì)子溶劑例如THF或甲苯中反應(yīng)生成醚52。
在酸性條件(例如硫酸或無機酸在醇溶劑例如甲醇或乙醇中的溶液)或在氟化物介導(dǎo)的條件下(四丁基氟化銨/THF，氟化氫/乙腈)脫除52中存在的“SEM”保護基得到苯酚53。通過在乙酸中與金屬粉末例如鋅或鐵粉一起回流將53中存在的硝基還原得到胺54。采用與反應(yīng)方案A中所述類似的方法轉(zhuǎn)化成草氨酸酯55和相應(yīng)的草氨酸和草酰胺。反應(yīng)方案K化合物56-62可以按照與以上所述類似的方式根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備。根據(jù)本發(fā)明所公開的內(nèi)容、特別是根據(jù)反應(yīng)方案A，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解如何將化合物62轉(zhuǎn)化成反應(yīng)方案K中所述的草氨酸酯衍生物。正如以上所討論的，當(dāng)R3和R4合在一起是式-(CH2)b-的碳環(huán)A或選自-Q-(CH2)c-和-(CH2)j-Q-(CH2)k-的雜環(huán)A(其中b、Q、c、j和k如上所述)并且其中所述的碳環(huán)A和所述的雜環(huán)A彼此獨立地選擇性地被一個或多個彼此獨立地選自C1-4烷基、鹵素或氧代的取代基(例如R21、R22)所取代時，T的完成也如上所述。反應(yīng)方案L
將63完全用強堿例如六甲基乙硅氮烷基鋰、二異丙基氨基鋰或叔丁醇鉀和適宜的烷基鹵化物在非質(zhì)子溶劑例如THF中處理得到二烷基化的中間體65。當(dāng)R21和R22不相同時，該過程分步進行；當(dāng)R21和R22相同時，則在單一的反應(yīng)瓶中進行。
65中存在的甲醚之一可以用三氯化硼或氯化鋁在非質(zhì)子溶劑例如二氯甲烷或甲苯中選擇性地脫保護。
66中存在的酮功能基的還原可以通過用硅烷、優(yōu)選三乙基硅烷在酸例如甲磺酸或TFA的存在下處理來完成，該反應(yīng)可以使用溶劑，也可以不使用溶劑。溶劑可以是質(zhì)子溶劑或非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選二氯甲烷。根據(jù)本發(fā)明公開的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解如何將形成的還原了的化合物轉(zhuǎn)化成目標(biāo)草氨酸酯衍生物。
T如反應(yīng)方案K中所述。反應(yīng)方案M吲哚69可以通過將市售的5-羥基吲哚67和4-碘硝基苯68在約125℃、在碳酸鉀的存在下偶聯(lián)約3小時進行制備。將硝基化合物69通過氫化和形成草氨酸酯轉(zhuǎn)化成目標(biāo)化合物70。反應(yīng)方案N二芳基醚72通過將市售的氟苯酚71和4-鹵素硝基苯4在130℃下、在NMP中、在KOH的存在下偶聯(lián)進行制備。草氨酸73從硝基化合物72通過氫化、?；退膺M行合成。
應(yīng)當(dāng)注意，在制備式I化合物時，用于制備所述化合物的某些方法(例如以上在反應(yīng)方案J和L中所討論的方法)可能需要對特定的功能基進行保護，例如，防止所述功能基在分子內(nèi)的其它位點的反應(yīng)中產(chǎn)生干擾或者保持所述功能基的完整性，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易確定是否需要進行保護以及所述保護的種類，它們?nèi)Q于例如功能基的性質(zhì)以及所選擇的制備方法的條件。參見，例如T.W.Greene，Protective Groups in OrqanicSynthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。對于任何特定功能基的適宜保護基包括那些在所述反應(yīng)條件下基本上沒有化學(xué)反應(yīng)性并且在脫除時基本上不會使式I化合物的任何給定中間體或式I化合物本身的其它功能基在化學(xué)上發(fā)生改變的保護基。保護基可以需要時在任何給定的制備方法中、例如在隨后的步驟中脫除。
某些本發(fā)明的式I化合物是酸性的，可與可藥用的陽離子形成鹽。某些本發(fā)明的式I化合物是堿性的，可與可藥用的陰離子形成鹽。所有這些鹽均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且可以通過常規(guī)的方法來制備，例如將酸性和堿性實體(通常是以化學(xué)計算的比例)在含水、非水或部分含水的溶媒中混合。鹽可以通過過濾、用非溶劑沉淀然后過濾或蒸除溶劑來回收，或者在水溶液的情況下通過冷凍干燥來回收?？梢酝ㄟ^將化合物溶解在適宜的溶劑例如乙醇、己烷或水/乙醇混合物中得到結(jié)晶形式的化合物。
在本發(fā)明的組合物、方法和藥盒中，優(yōu)選的食欲抑制藥包括苯丙醇胺、麻黃堿、偽麻黃鹼、芬特明、神經(jīng)肽Y拮抗劑、縮膽囊肽-A激動劑、單胺重攝取抑制劑、擬交感神經(jīng)藥、血清素能藥物、多巴胺激動劑、促黑素細(xì)胞激素受體激動劑或模擬物、大麻酯受體拮抗劑、促黑素細(xì)胞激素類似物、黑素集中激素拮抗劑、OB蛋白、勒帕茄堿類似物、促生長激素神經(jīng)肽拮抗劑和阿立新受體拮抗劑。
優(yōu)選的單胺重攝取抑制劑是西布曲明。
優(yōu)選的血清素能藥物包括右苯丙胺和氟苯丙胺。
優(yōu)選的多巴胺激動劑是溴隱亭。
優(yōu)選的脂酶抑制劑是四氫脂抑制素(tetrahydrolipstatin)。
適用于本發(fā)明的組合物、方法和藥盒的食欲抑制藥可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如，芬特明可以按照美國專利2,408,345中的描述制備；西布曲明可以按照美國專利4,929,629中的描述制備；氟苯丙胺和右苯丙胺可以按照美國專利3,198,834中的描述制備；和溴隱亭可以按照美國專利3,752,814和3,752,888中的描述制備。
適宜的脂酶抑制劑可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如，四氫脂抑制素{(2S，3S，5S)-5-[(S)-2-甲酰氨基-4-甲基-戊酰氧基]-2-己基-3-羥基-十六烷1，3酸內(nèi)酯}可以按照例如美國專利5,274,143；5,420,305；5,540,917；和5,643,874中的描述制備。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽和食欲抑制藥或脂酶抑制劑的給藥可以在時間上依次進行或同時進行，優(yōu)選同時給藥的方法。對于依次給藥，可將本發(fā)明的化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽和食欲抑制藥或脂酶抑制劑以任何順序給藥。此外，對于依次給藥，可將本發(fā)明的化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽和食欲抑制藥(或脂酶抑制劑)以任何順序給藥。通常優(yōu)選口服給藥。更優(yōu)選口服給藥同時進行。但是，如果所治療的對象無法吞咽，或者口服吸收有損害或者是不利的，則胃腸外或經(jīng)皮給藥是適宜的。當(dāng)給藥依次進行時，可將本發(fā)明的化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽和食欲抑制藥或脂酶抑制劑以相同或不同的方法給藥。
向人或動物給藥的本發(fā)明化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽的劑量可以在很寬的范圍內(nèi)變化，并且可由醫(yī)生或獸醫(yī)來判斷。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，當(dāng)以鹽的形式給藥時，例如當(dāng)成鹽部分的分子量較大時，可能需要調(diào)整本發(fā)明的化合物、前藥或異構(gòu)體的劑量。本發(fā)明化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽的一般有效給藥比例范圍是從約0.001mg/kg體重至約100mg/kg患者體重/天。本發(fā)明化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽的優(yōu)選的有效給藥比例范圍是從約0.01mg/kg體重至約50mg/kg患者體重/天。在實踐中可以將本發(fā)明化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽的每日劑量分成幾份在一天內(nèi)的各個時間進行給藥，化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽的給藥量取決于本發(fā)明化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽的溶解度、所用的制劑以及給藥途徑(例如，口服、經(jīng)皮、胃腸外或局部)。
本發(fā)明的化合物、前藥、異構(gòu)體和可藥用鹽可以以任何適宜的途徑向人給藥，優(yōu)選口服給藥。每粒片劑或膠囊通常應(yīng)在適宜的可藥用賦形劑、稀釋或載體中含有約0.1mg至約100mg本發(fā)明的化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽。用于靜脈內(nèi)給藥的劑量通常為每劑約0.1mg至約10mg。對于鼻內(nèi)或吸入給藥，配制的劑量通常為約0.1％至約1％(w/v)的溶液。實際上，可由醫(yī)生確定最適于各個患者的實際劑量，它通常隨著具體患者的年齡、體重以及反應(yīng)而改變。上述劑量是一般情況的例子，當(dāng)然，有的個體可能會需要更高或更低的劑量范圍，本發(fā)明化合物、前藥、異構(gòu)體和可藥用鹽的所有這些劑量均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
對于包含食欲抑制藥的本發(fā)明而言，可以使用食欲抑制藥的任何適宜劑量。食欲抑制藥的劑量通常為約0.01至約50mg/kg患者體重/天，優(yōu)選約0.1至約10mg/kg患者體重/天，可以單次給藥或以分開的劑量給藥。例如，當(dāng)食欲抑制藥是芬特明時，芬特明的劑量為0.01至50mg/kg患者體重/天，優(yōu)選約0.1至約1mg/kg患者體重/天。此外，當(dāng)食欲抑制藥是西布曲明胺時，劑量范圍為約0.01至約50mg/kg患者體重/天，優(yōu)選約0.1至約1mg/kg患者體重/天；當(dāng)食欲抑制藥是右苯丙胺或氟苯丙胺時，劑量范圍為約0.01至約50mg/kg患者體重/天，優(yōu)選約0.1至約1mg/kg患者體重/天；當(dāng)食欲抑制藥是溴隱亭時，劑量范圍位約0.01至約10mg/kg患者體重/天，優(yōu)選約0.1至約10mg/kg患者體重/天。實際上，可由醫(yī)生確定最適于各個患者的食欲抑制藥的實際劑量，它通常隨著具體患者的年齡、體重以及反應(yīng)而改變。食欲抑制藥的上述劑量是舉例性的，當(dāng)然，有的個體可能會需要更高或更低的所述食欲抑制藥的劑量范圍，所有這些劑量均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
對于包含脂酶抑制劑的本發(fā)明而言，可以使用脂酶抑制劑的任何適宜劑量。脂酶抑制劑的劑量通常為約0.01至約50mg/kg患者體重/天，優(yōu)選約0.05至約10mg/kg患者體重/天，可以單次給藥或以分開的劑量給藥。例如，當(dāng)脂酶抑制劑是四氫脂抑制素時，四氫脂抑制素的劑量優(yōu)選為約0.05至2mg/kg患者體重/天。實際上，可由醫(yī)生確定最適于各個患者的脂酶抑制劑的實際劑量，它通常隨著具體患者的年齡、體重以及反應(yīng)而改變。脂酶抑制劑的上述劑量是舉例性的，當(dāng)然，有的個體可能會需要更高或更低的所述脂酶抑制劑的劑量范圍，所有這些劑量均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明可以使用任何適宜的給藥途徑。為了方便，通常優(yōu)選將本發(fā)明的化合物、前藥、異構(gòu)體和可藥用鹽口服給藥；但是，當(dāng)需要時，也可以將它們透皮給藥或以栓劑的形式通過直腸吸收。如上所述，如需要，可以以單劑量或多劑量給藥。
本發(fā)明的化合物、前藥、異構(gòu)體和可藥用鹽可以單獨給藥，但優(yōu)選以含有可藥用賦形劑、載體或稀釋劑的藥物組合物的形式給藥。本發(fā)明的藥物組合物可以含有適宜量(即，足以提供所需劑量的量)的本發(fā)明化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽。
本發(fā)明的化合物、前藥、異構(gòu)體和可藥用鹽可以以多種不同的劑量形式給藥，也就是說可以將它們與各種可藥用的惰性載體以任何適宜的形式混合。所述載體包括固體稀釋劑或填料，無菌含水溶媒和各種無毒的有機溶劑?？蓪⑺幬锝M合物配制成在一個劑量單位中含有每日劑量或每日劑量的一部分，其可以是單個的片劑或膠囊，或是適當(dāng)體積的液體。
本發(fā)明可以使用所有常規(guī)類型的藥物組合物，包括片劑、錠劑、硬糖、咀嚼片、顆粒劑、散劑、噴霧劑、膠囊、丸劑、微膠囊、溶液劑、胃腸外溶液、糖錠、注射液(例如靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)、栓劑、酏劑、糖漿和混懸劑。
對于胃腸外給藥，可將本發(fā)明的化合物、前藥、異構(gòu)體和可藥用鹽以在芝麻油或花生油中的溶液或含水溶液(例如丙二醇水溶液)的形式使用，最好將其以無菌含水溶液的形式使用，該含水溶液還可含有其它物質(zhì)；例如，用于使溶液等滲、適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)溶液的pH值和進行緩沖的足夠的鹽或葡萄糖，以及表面活性劑例如羥丙基纖維素。所述油溶液適用于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下注射。所述含水溶液適用于靜脈內(nèi)注射。
本發(fā)明的化合物、前藥、異構(gòu)體和可藥用鹽還可以局部給藥，這可以根據(jù)常規(guī)的藥物實踐通過例如霜劑、膠凍、油膏、洗劑、凝膠、糊劑、軟膏等來進行。本發(fā)明的化合物、前藥、異構(gòu)體和可藥用鹽還可以經(jīng)皮給藥(例如使用貼劑)。
可以采用任何適于經(jīng)皮使用的含有本發(fā)明化合物的制劑，所述制劑通常還含有適宜的經(jīng)皮載體，例如可吸收的可藥用溶劑以促進化合物通過患者的皮膚。例如，適宜的經(jīng)皮裝置可以包括含有背襯層和含本發(fā)明化合物的藥物儲庫的繃帶。所述繃帶類型的經(jīng)皮裝置還可以含有適宜的載體、速率控制層，以及用于將經(jīng)皮裝置固定的患者皮膚上的工具。
正如以下將要詳細(xì)描述的，藥物組合物可以通過常用方法用常規(guī)的有機或無機添加劑來制備，例如賦形劑(例如蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣或碳酸鈣)、粘合劑(例如纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解劑(例如淀粉、羧基甲基纖維素、羥基丙基淀粉、低級取代的羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、磷酸鈣或檸檬酸鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、輕質(zhì)無水硅酸、滑石或十二烷基硫酸鈉)、矯味劑(例如檸檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橘子粉)、防腐劑(例如苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)、穩(wěn)定劑(例如檸檬酸、檸檬酸鈉或乙酸)、助懸劑(例如甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸鋁)、分散劑(例如羥丙甲基纖維素)、稀釋劑(例如水)、著色劑、乳化劑和基質(zhì)蠟(例如可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。
本發(fā)明的所有化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽均可以很容易地配制成片劑、膠囊等。優(yōu)選用水溶性的鹽例如鹽酸鹽配制成溶液。
總之，所有的藥物組合物均按照藥物化學(xué)領(lǐng)域的常用方法來制備。
膠囊可以通過將本發(fā)明的化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽與適宜的稀釋劑混合然后將適宜量的混合物填充到膠囊中進行制備。常用的稀釋劑包括惰性的粉末狀物質(zhì)，例如各種類型的淀粉、纖維素粉末，特別是結(jié)晶和微晶纖維素、糖例如果糖、甘露醇或蔗糖、谷物面粉和類似的可食用粉末。
片劑可以通過直接壓片、濕法制?；蚋煞ㄖ屏碇苽?。制劑中通常含有稀釋劑、粘合劑、潤滑劑和崩解劑以及本發(fā)明的化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽。常用的稀釋劑包括，例如各種類型的淀粉、乳糖、甘露醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、無機鹽如氯化鈉和糖粉末。也可以使用粉末狀的纖維素衍生物。常用的片劑粘合劑包括淀粉、明膠和糖例如乳糖、果糖、葡萄糖等物質(zhì)。也可以使用天然和合成的樹膠，包括阿拉伯膠、藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷等。聚乙二醇、乙基纖維素和蠟還可用作粘合劑。
在片劑的制備中通常需要潤滑劑，以防止片劑和沖頭粘在沖模內(nèi)。潤滑劑選自光滑的固體，例如滑石、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣，硬脂酸和氫化植物油。
片劑崩解劑包括可以在濕潤時膨脹從而使片劑破碎并釋放出本發(fā)明的化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽的物質(zhì)。這些物質(zhì)包括淀粉、粘土、纖維素、褐藻膠和樹膠。更具體地講，可以使用玉米和土豆淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、木纖維、粉末狀的天然海綿、陽離子交換樹脂、藻酸、瓜耳膠、柑橘果漿和羧甲基纖維素以及十二烷基硫酸鈉。
片劑通常用糖進行包衣作為矯味劑和密封劑，或者用成膜保護劑進行包衣以改變片劑的溶解特性。還可以通過在制劑中使用大量味道較好的物質(zhì)例如甘露醇將本發(fā)明的化合物、前藥、異構(gòu)體和可藥用鹽配制成咀嚼片，這是目前本領(lǐng)域公知的。
當(dāng)需要將本發(fā)明的化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽以栓劑的形式給藥時，可以使用任何適宜的基質(zhì)。傳統(tǒng)的栓劑基質(zhì)是可可脂，可以通過加入蠟來升高其熔點。廣泛使用的是含有各種分子量的聚乙二醇的可與水混溶的栓劑基質(zhì)。
如上所述，可以通過適宜的制劑來延遲或延長本發(fā)明化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽的作用。例如，可以制備緩慢溶解的本發(fā)明化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽的小藥丸并將其摻入到片劑或膠囊中?？梢酝ㄟ^制備多種不同溶解速率的小藥丸然后用這些小藥丸的混合物填充膠囊來對該技術(shù)進行改善?？蓪⑵瑒┗蚰z囊用能夠在預(yù)定的時間內(nèi)不發(fā)生溶解的薄膜進行包衣。長效的胃腸外制劑還可以通過將本發(fā)明的化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽溶解或懸浮在能夠在血清中緩慢分散的油或乳化的賦形劑中來制備。
本發(fā)明的化合物、前藥、異構(gòu)體和可藥用鹽還可以向除人之外的其它哺乳動物進行給藥。向所述哺乳動物給藥的方法以及給藥劑量取決于例如動物的種類和所治療的疾病或病癥。可將本發(fā)明的化合物、前藥、異構(gòu)體和可藥用鹽以任何適宜的方式(例如口服、胃腸外或經(jīng)皮)以適宜的劑型向動物給藥，所述劑型是，例如，通過將本發(fā)明的化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽與適宜的稀釋劑例如碳蠟或巴西棕櫚蠟以及潤滑劑混合物的制備膠囊、大丸藥、片劑、小藥丸，或是通過將本發(fā)明的化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽分散在可藥用油例如花生油、芝麻油或玉米油中制備的液體藥團或糊劑。本發(fā)明的化合物、前藥、異構(gòu)體和可藥用鹽還可以以植入物的形式向動物給藥。所述制劑以常規(guī)方式按照標(biāo)準(zhǔn)的獸醫(yī)實踐來制備。或者，可將本發(fā)明的化合物、前藥、異構(gòu)體和可藥用鹽以例如液體或水溶性濃縮物的形式與供應(yīng)的水一起給藥。此外，可將本發(fā)明的化合物、前藥、異構(gòu)體和可藥用鹽(例如在本發(fā)明的藥物組合物中)施加到動物飼料中，例如，可以制備濃縮的食品添加劑或預(yù)混合物用來和正常的動物飼料(通常與適宜的載體一起)混合。載體有助于使本發(fā)明的化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽在例如混合了預(yù)混合物的最終的食物中均勻分布。適宜的載體包括但不僅限于，液體，例如水、油例如大豆油、玉米油、棉籽油或揮發(fā)性有機溶劑；以及固體，例如一小部分食物或各種適宜的飼料例如苜蓿、大豆、棉籽油、亞麻籽油、玉米芯、玉米、糖蜜、脲和骨頭以及無機物混合物。
由于本發(fā)明涉及用可以分別進行給藥的活性成分的聯(lián)合形式來治療本文所述的疾病/病癥，因此，本發(fā)明還涉及將獨立的藥物組合物以藥盒的形式合并。該藥盒包含兩種獨立的藥物組合物式I化合物、其前藥或其幾何或旋光異構(gòu)體，或所述化合物、前藥或異構(gòu)體的可藥用鹽以及所述的第二種化合物。該藥盒含有用于包含獨立的組合物的容器，例如分開的小瓶或分開的錫箔包裝。藥盒中通常含有將各獨立的成分進行給藥的指導(dǎo)。當(dāng)所述獨立的組分優(yōu)選以不同的劑型(例如口服和胃腸外)施用、以不同的給藥間隔施用或者當(dāng)需要由處方醫(yī)生確定組合中的每個組分的用量時，藥盒的形式是特別有利的。
所述藥盒的一個實例是所謂的凸泡包裝。凸泡包裝是包裝工業(yè)熟知的，并被廣泛用于包裝藥物單位劑量形式(片劑、膠囊等)。凸泡包裝通常由相對較硬材料的薄片組成，其上覆蓋有優(yōu)選是透明塑料材料的箔。在包裝過程中，在塑料箔上形成凹穴。所述凹穴與待包裝片劑或膠囊的大小和形狀相同。然后，將片劑或膠囊放在凹穴中，并在與凹穴形成相反的表面，將相對較硬材料的薄片與塑料箔密封。結(jié)果，片劑或膠囊被密封在塑料箔和所述薄片之間的凹穴內(nèi)。優(yōu)選所述薄片的強度是用手壓在凹穴上時可在凹穴處的薄片形成開口，這樣可從凸泡包裝中取出片劑或膠囊。然后經(jīng)所述開口取出所述片劑或膠囊。
還可在藥盒上提供記憶輔助裝置，例如貼近于片劑或膠囊的數(shù)字，該數(shù)字與應(yīng)當(dāng)攝取片劑或膠囊的給藥方案的天數(shù)相對應(yīng)。所述記憶輔助裝置的另一實例是印在卡上的日歷，例如“第一周，星期一、星期二…等…，第二周，星期一、星期二…”等。記憶輔助裝置的其它改變形式是顯而易見的。“每日劑量”可以是單個片劑或膠囊或是需要在一天內(nèi)攝入的多個片劑或膠囊。此外，式I化合物、其前藥或其幾何或旋光異構(gòu)體，或所述化合物、前藥或異構(gòu)體的可藥用鹽的每日劑量還可由一粒片劑或膠囊組成，而第二種化合物的每日劑量可由數(shù)粒片劑或膠囊組成，反之亦然。記憶輔助裝置應(yīng)說明這些情況。
本發(fā)明的另一具體實施方案提供了一種分散器，該分散器被設(shè)計成可以按照其使用順序每次分散一個每日劑量。優(yōu)選在分散器上配有記憶輔助裝置，從而更有利于遵從給藥方案。所述記憶輔助裝置的一個實例是一個機械計數(shù)器，該計數(shù)器顯示已經(jīng)分散的每日劑量數(shù)。所述記憶輔助裝置的另一個實例是一個與液晶讀數(shù)器相連的以電池為能源的微芯片記憶裝置，或可發(fā)聲的提醒信號裝置，所述裝置可讀出上一次服藥的日期和/或提醒下一次服藥日期。
式I化合物或其異構(gòu)體或所述化合物或異構(gòu)體的可藥用鹽的用途可以通過下述兩項試驗中的至少一項得到證實。
試驗1耗氧量正如本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的，在增加能量消耗時，動物通常會消耗更多的氧。此外，代謝燃料例如葡萄糖和脂肪酸被氧化成二氧化碳和水并同時放出熱量，這在本領(lǐng)域中通常稱為產(chǎn)熱。因此，在動物、包括人和寵物中測量耗氧量是對產(chǎn)熱的間接測量。本領(lǐng)域技術(shù)人員通常用間接測熱法在動物例如人中測量所述的能量消耗。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，增加的能量消耗和伴隨的導(dǎo)致熱量產(chǎn)生的代謝燃料的燃燒可能對于治療例如肥胖是有效的。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，甲狀腺激素可以影響心臟功能，例如，引起心率的增加并增加伴隨有熱量產(chǎn)生的氧氣消耗。
可以按照如下方法來證實本發(fā)明的化合物、其異構(gòu)體以及所述化合物和異構(gòu)體的可藥用鹽產(chǎn)生產(chǎn)熱反應(yīng)的能力。
A.實驗該體內(nèi)篩選的目的是評估具有組織選擇性甲狀腺激素激動劑活性的化合物的效力和心臟作用。測定的效力終點是整體氧消耗和肝臟線粒體α-甘油磷酸酯脫氫酶(“mGPDH”)的活性。測定的心臟終點是心臟重量和心臟mGPDH的活性。實驗方法包括(a)向肥胖的Zucker大鼠給藥約6天，(b)測定耗氧量和(c)采集組織用于制備線粒體和進行隨后的酶活性分析。
B.大鼠的準(zhǔn)備在開始進行研究之前，將體重為約400g至約500g的肥胖雄性Zucker大鼠用單獨的籠子在常規(guī)的實驗室條件下喂養(yǎng)約3至約7天。
將式I化合物或其異構(gòu)體或所述化合物或異構(gòu)體的可藥用鹽、載體或T3鈉鹽通過口腔管飼法以單個每日劑量在約3p.m.至約6p.m.之間給藥，共給藥約6天。將式I化合物或其異構(gòu)體或所述化合物或異構(gòu)體的可藥用鹽或T3鈉鹽溶于適當(dāng)?shù)纳倭矿w積的約1N的NaOH中，然后用含有約0.25％甲基纖維素的約0.01N的NaOH調(diào)至適宜的體積(10∶1，0.01N NaOH/MC∶1N NaOH)。給藥體積為約1ml。
C.耗氧量在最后一劑化合物給藥約1天后，用開路間接量熱計(Oxymax，Columbus Instruments，Columbus，OH 43204)測量耗氧量。在每次實驗前，將Oxymax氣體檢測器用氮氣和氣體混合物(約0.5％ CO2，約20.5％O2，約79％N2)校準(zhǔn)。
將受試大鼠從其喂養(yǎng)的籠子中取出并記錄其體重。將大鼠至于Oxymax的密封室(43×43×10cm)內(nèi)，該室置于活動監(jiān)視器中，然后將流過該室的空氣流速設(shè)定在約1.6L/分鐘至約1.7L/分鐘。
然后用Oxymax軟件根據(jù)流過小室的空氣流速以及入口和出口處氧氣含量的差異計算出大鼠的耗氧量(mL/kg/h)。活動監(jiān)視器有15條紅外線光束，各光束軸之間相隔約1英寸，當(dāng)有兩個連續(xù)的光束被打斷時記錄為走動活動，結(jié)果用計數(shù)來記錄。
大約每10分鐘測量一次耗氧量和走動活動，共測量約5小時至約6.5小時。去掉最初5個數(shù)值以及在走動活動超過約100次計數(shù)的時期內(nèi)測得的數(shù)值然后將其余的數(shù)值平均計算出各大鼠的靜息耗氧量。
試驗2與甲狀腺激素受體結(jié)合式I化合物或其異構(gòu)體或所述化合物或異構(gòu)體的可藥用鹽(“試驗擬甲狀腺化合物”)與甲狀腺激素受體結(jié)合的能力可以通過如下方法證實。
A.昆蟲細(xì)胞核提取物的制備將用表達人TRα或TRβ的桿狀病毒群(GibcoBRL，Gaithersburg，Maryland)感染約48小時后得到的High Five細(xì)胞沉積物(BTI-TN-5B1-4，目錄號B855-02，Invitrogen，Carlsbad，California)懸浮在冰冷的樣品緩沖液(10mM Tris，pH8.0；1mM MgCl2；1mM DTT；0.05％Tween 20；1mM 4-(2-氨基乙基)-苯磺酰氟；25μg/mL亮抑蛋白酶肽)中。在冰上保溫約10分鐘后，將混懸液用Dounce勻漿器(VWRScientific Products，West Chester，Pennsylvania)沖擊20次使其勻化，然后在4℃下以800xg離心約15分鐘。將沉積物(核)懸浮在高滲緩沖液(0.4M KCl；10mM Tris，pH8.0；1mMMgCl2；1mM DTT；0.05％Tween 20)中然后在冰上保溫約30分鐘。將懸浮液在4℃下以100,000xg離心約30分鐘。將上清液(核提取物)以0.5mL的等分液于-80℃保存。
B.結(jié)合試驗按照如下方法進行競爭性結(jié)合試驗，以測定試驗擬甲狀腺化合物與甲狀腺激素受體α1和β1(TRα和TRβ)的相互作用。
用100％DMSO作溶劑制備試驗擬甲狀腺化合物的溶液(最終的化合物濃度為20mM)。將各化合物在含有0.4nM125I-T3(比活性為約220 Ci/mmol)的試驗緩沖液(5mM Tris-HCl，pH8.0；50mM NaCl；2mM EDTA；10％(v/v)甘油；1mM DTT，“試驗緩沖液”)中進行系列稀釋，得到化合物濃度從約10μm至約0.1nM的溶液。
用試驗緩沖液作為稀釋劑將含有TRα或TRβ的High Five昆蟲細(xì)胞核提取物稀釋至總蛋白濃度為0.0075mg/mL。
將1體積(100μL)的擬甲狀腺化合物稀釋液(含有0.4nM125I-T3)與等體積(100μL)含有TRα1或TRβ1的稀釋的核提取物混合然后在室溫下保溫約90分鐘。取出150μL結(jié)合反應(yīng)的樣品并置于預(yù)先用冰冷的試驗緩沖液洗滌過的96孔過濾板(Millipore，Bedford，Massachusetts)中。將平板用過濾歧管(Millipore)進行真空過濾。通過加入200μL冰冷的試驗緩沖液然后真空過濾將各孔洗滌5次。從真空過濾歧管上取下平板，將平板的底部用紙巾粗略地擦干，然后向各孔中加入25μL Wallac(EG&G Wallac，Gaithersburg，Maryland)Optiphase Supermix閃爍合劑并將平板的頂部用塑料密封帶(Microplate Press-on Adhesive Sealing Film，PackardeInstrument Co.，Inc.，Downers Grove，Illinois)覆蓋，然后用WallacMicrobeta 96孔平板閃爍計數(shù)器定量放射性。
提供以下實施例的目的僅僅是為了說明而不是限定本發(fā)明，本發(fā)明的范圍由權(quán)利要求定義。
實施例1N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(吡咯烷-1-磺?；?-苯氧基]-苯基}-草氨酸步驟A將2，6-二氯-4-硝基苯酚和(4，4’-二甲氧基二苯基)碘鎓四氟硼酸鹽按照J(rèn).Med.Chem.，38695-707(1995)中描述的方法在銅粉和TEA的存在下偶聯(lián)制得2’，6’-二氯-4-甲氧基-4’-硝基二苯基醚。
步驟B
將2’，6’-二氯-4-甲氧基-4’-硝基二苯基醚(500mg，1.6mmol)于0℃下用氯磺酸(877mL，7.5mmol)處理，反應(yīng)混合物立即變?yōu)樯钭厣?。將混合物?℃下攪拌5分鐘，然后升溫至室溫。室溫攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物在攪拌下緩慢滴加到100mL冰水中。將棕色的沉淀用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。將合并的有機萃取液用碳酸氫鈉(1×100mL)和水(1×100mL)洗滌，干燥然后濃縮得到棕色固體。將粗產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于隨后的步驟。NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.32(s，2H)，7.40(d，1H)，7.20-7.25(dd，1H)，7.09(d，1H)，4.04(s，3H)。MS計算值410.9，實測值392.1[M-15-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酸]。
步驟C向5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰氯(200mg，0.48mmol)的5mL二氯甲烷溶液中于室溫下加入吡咯烷(85mL，1.0mmol)。室溫攪拌2小時后，用1N鹽酸(5mL)終止反應(yīng)并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。將合并的萃取液用1N鹽酸(3×5mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(2×5mL)洗滌，干燥然后濃縮。將殘余物提供制備TLC(己烷∶EtOAC＝2∶1)純化得到白色固體。NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.30(s，2H)，7.39(d，1H)，7.02-7.05(dd，1H)，6.95-6.98(d，1H)，3.91(s，3H)，3.35-3.38(m，4H)，1.82-1.87(m，4H)。MS計算值446.0，實測值447.0(M+1)。
步驟D向1-[5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰基]-吡咯烷(178.5mg，0.4mmol)的8mL氯仿溶液中于室溫下滴加三溴化硼(1N的二氯甲烷溶液，2.4mL，2.4mmol)。室溫攪拌16小時后，用10mL水終止反應(yīng)。將混合物室溫攪拌1小時，用二氯甲烷(1×5mL)和EtOAc(2×10mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥然后濃縮。該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于隨后的步驟。NMR(400 MHz，CD3OD)δ 8.31(s，2H)，7.09(d，1H)，6.96-7.02(m，2H)，3.28-3.31(m，4H)，1.79-1.82(m，4H)。MS計算值432.0，實測值431.1(M-1)。
步驟E將4-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-(吡咯烷-1-磺?；?-苯酚(166mg，0.38mmol)和約10％的Pd/C催化劑(17mg)的混合物在EtOAc(5mL)和MeOH(10mL)的混合物中于40 psi下室溫氫化1小時。將溶液用硅藻土過濾然后濃縮得到棕色固體。該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于隨后的步驟。NMR(400 MHz，CDCl3)δ 8.34(s，2H)，6.96-7.22(寬的s+m，5H)，3.19(m，4H)，1.73(m，4H)，MS計算值402，實測值401.1(M-1)。
步驟F將4-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-2-(吡咯烷-1-磺?；?-苯酚(154mg，0.38mmol)和草酸二乙酯(1.49g，10.2mmol)的混合物于120℃攪拌4小時。真空蒸除過量的草酸二乙酯。將殘余物通過制備TLC純化(0.5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到黃白色固體。NMR(400 MHz，CDCl3)δ9.06(s，1H)，8.60(s，1H)，7.76(s，2H)，7.03-7.06(dd，1H)，6.96-6.98(d，1H)，6.90(d，1H)，4.36-4.40(q，2H)，3.18-3.21(m，4H)，1.74-1.78(m，4H)，1.39(t，3H)。MS計算值502，實測值501.1(M-1)。
步驟G向N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯(10mg，0.02mmol)在H2O(0.5mL)和MeOH(0.5mL)混合物中的溶液中加入2滴3N的KOH。將反應(yīng)混合物室溫攪拌2小時，用1N鹽酸酸化并用EtOAc(4×5mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥然后濃縮得到黃白色固體狀標(biāo)題化合物。NMR(400 MHz，CD3OD)δ7.96(s，2H)，7.02-7.06(m，2H)，6.95-6.98(d，1H)，3.28-3.31(m，4H)，1.78-1.81(m，4H)。MS計算值474.3實測值473.1(M-1)。
使用適宜的原料，按照與實施例1所述類似的方式制備實施例1-1至1-57。
實施例1-1N-[4-(3-環(huán)丙基氨磺酰基-4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值448.5實測值447.3(M-1)。
實施例1-2N-[4-(4-羥基-3-甲基氨磺?；?苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值422.5實測值421.3(M-1)。
實施例1-3N-{4-[3-(4-氟-苯基氨磺酰基)-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值502.5實測值501.1(M-1)。
實施例1-4N-[4-(3-二甲基氨磺?；?4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值436.5實測值435.3(M-1)。
實施例1-5N-{4-[3-(環(huán)丙基-甲基-氨磺酰基)-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值462.5實測值461.2(M-1)。
實施例1-6N-{4-[3-(環(huán)丁基-甲基-氨磺?；?-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值476.6實測值475.3(M-1)。
實施例1-7N-[4-(3-環(huán)丁基氨磺?；?4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值462.5實測值461.2(M-1)。
實施例1-8
N-[4-(3-環(huán)戊基氨磺?；?4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值476.6實測值475.3(M-1)。
實施例1-9N-{4-[4-羥基-3-(吡咯烷-1-磺?；?-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值462.5實測值461.3(M-1)。
實施例1-10N-{4-[4-羥基-3-(哌啶-1-磺?；?-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值476.6實測值475.2(M-1)。
實施例1-11N-[4-(3-環(huán)己基氨磺酰基-4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值490.6實測值489.3(M-1)。
實施例1-12N-[4-(4-羥基-3-丙基氨磺?；?苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值450.5實測值449.3(M-1)。
實施例1-13N-[4-(3-丁基氨磺酰基-4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值464.5實測值463.3(M-1)。
實施例1-14N-{4-[3-(環(huán)丙基-甲基-氨磺?；?-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸，MS計算值434.5實測值433.3(M-1)。
實施例1-15N-{4-[3-(環(huán)丁基-甲基-氨磺?；?-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸，MS計算值448.5實測值447.3(M-1)。實施例1-16N-[4-(3-環(huán)丙基氨磺?；?4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，MS計算值420.4實測值419.3(M-1)。實施例1-17N-[4-(3-環(huán)丁基氨磺?；?4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，MS計算值434.5實測值433.2(M-1)。實施例1-18N-[3-氯-4-(3-環(huán)丙基氨磺?；?4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值468.1實測值466.5(M-1)。
實施例1-19N-[3-氯-4-(3-環(huán)丁基氨磺?；?4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值482.1實測值480.4(M-1)。實施例1-20N-[3-氯-4-(3-環(huán)戊基氨磺?；?4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值496.2實測值494.9(M-1)。
實施例1-21N-[3-氯-4-(3-環(huán)己基氨磺?；?4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值510.2實測值508.8(M-1)。
實施例1-22N-[3-氯-4-(4-羥基-3-氨磺?；?苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值428.1實測值426.7(M-1)。
實施例1-23N-{3-氯-4-[4-羥基-3-(哌啶-1-磺?；?-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值496.1實測值495.1(M-1)。
實施例1-24N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯基氨磺酰基)-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值522.1實測值520.4(M-1)。
實施例1-25N-[3-氯-4-(3-二甲基氨磺?；?4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值456.1實測值457.3(M+1)。
實施例1-26N-[3-氯-4-(4-羥基-3-甲基氨磺?；?苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值442.1實測值441.2(M-1)。
實施例1-27
N-[3-氯-4-(4-羥基-3-丙基氨磺?；?苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值470.1實測值469.2(M-1)。
實施例1-28N-[3-氯-4-(4-羥基-3-戊基氨磺酰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值498.2實測值497.2(M-1)。
實施例1-29N-[3-氯-4-(3-己基氨磺?；?4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值512.2實測值511.2(M-1)。
實施例1-30N-[3-氯-4-(4-羥基-3-辛基氨磺酰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值540.3實測值539.2(M-1)。
實施例1-31N-[3-氯-4-(3-癸基氨磺?；?4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值568.3實測值567.3(M-1)。
實施例1-32N-[4-(3-丁基氨磺?；?4-羥基-苯氧基)-3-氯-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值484.2實測值483.2(M-1)。
實施例1-33N-{3-氯-4-[3-(乙基-甲基-氨磺?；?-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值470.1實測值469.2(M-1)。
實施例1-34N-{3-氯-4-[4-羥基-3-(甲基-丙基-氨磺酰基)-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值484.2實測值483.2(M-1)。
實施例1-35N-{4-[3-(丁基-甲基-氨磺?；?-4-羥基-苯氧基]-3-氯-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值498.2實測值497.2(M-1)。
實施例1-36N-{3-氯-4-[4-羥基-3-(嗎啉-4-磺?；?-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值498.1實測值497.2(M-1)。
實施例1-37N-{3-氯-4-[3-(環(huán)丙基甲基-氨磺?；?-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值482.1實測值481.2(M-1)。
實施例1-38N-{3-氯-4-[4-羥基-3-(2-羥基-乙基氨磺?；?-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值472.1實測值471.2(M-1)。
實施例1-39N-[3-氯-4-(3-環(huán)丙基氨磺酰基-4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸異丙酯，MS計算值482.1實測值481.2(M-1)。
實施例1-40N-[3-氯-4-(3-環(huán)丙基氨磺?；?4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，MS計算值440.1實測值439.2(M-1)。
實施例1-41N-[3-氯-4-(3-環(huán)丁基氨磺?；?4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，MS計算值454.1實測值452.8(M-1)。
實施例1-42N-[3-氯-4-(3-環(huán)戊基氨磺?；?4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，MS計算值468.1實測值466.9(M-1)。
實施例1-43N-[3-氯-4-(3-環(huán)己基氨磺?；?4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，MS計算值482.1實測值481.0(M-1)。
實施例1-44N-[3-氯-4-(4-羥基-3-氨磺酰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，MS計算值400.0實測值398.9(M-1)。
實施例1-45N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯基氨磺?；?-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸，MS計算值494.1實測值493.1(M-1)。
實施例1-46
N-[3-氯-4-(4-羥基-3-丙基氨磺?；?苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，MS計算值442.1實測值441.2(M-1)。
實施例1-47N-[4-(3-丁基氨磺?；?4-羥基-苯氧基)-3-氯-5-甲基-苯基]-草氨酸，MS計算值456.1實測值455.1(M-1)。
實施例1-48N-{3-氯-4-[4-羥基-3-(嗎啉-4-磺?；?-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸，MS計算值470.1實測值469.2(M-1)。
實施例1-49N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(吡咯烷-1-磺?；?-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值502.0實測值501.1(M-1)。
實施例1-50N-{3，5-二氯-4-[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-磺酰基)-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值564.1實測值562.8(M-1)。
實施例1-51N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)丁基氨磺酰基-4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值502.0實測值500.3(M-1)。
實施例1-52N-{4-[3-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨磺?；?-4-羥基-苯氧基]-3，5-二氯-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值542.0實測值540.6(M-1)。
實施例1-53N-(3，5-二氯-4-{4-羥基-3-[(噻吩-2-基甲基)-氨磺?；鵠-苯氧基}-苯基)-草氨酸乙酯，MS計算值544.0實測值542.3(M-1)。
實施例1-54N-[3，5-二氯-4-(4-羥基-3-異丙基氨磺酰基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值490.0實測值488.9(M-1)。
實施例1-55
N-[3，5-二氯-4-(3-二甲基氨磺?；?4-羥基-苯氧基)-苯基)-草氨酸乙酯，MS計算值476.1實測值475.1(M-1)。
實施例1-56N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(吡咯烷-1-磺?；?-苯氧基]-苯基}-草氨酸，MS計算值474.1實測值473.1(M-1)。
實施例1-57N-[3，5-二氯-4-(4-羥基-3-異丙基氨磺?；?苯氧基)-苯基]-草氨酸，MS計算值462.0實測值461.1(M-1)。
實施例2N-{3，5-二氯-4-[3-(3，3-二甲基-哌啶-1-羰基)-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯步驟A將2’，6’-二氯-4-甲氧基-4’-硝基二苯基醚(5.0g，16mmol)、TFA(50mL)和六亞甲基四胺(3.35g，24mmol)的混合物于70℃攪拌3小時得到黃色溶液。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除TFA得到粘稠的黃色油，將該油用H2O(100mL)稀釋然后室溫攪拌0.5小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)并將混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。將合并的有機萃取液用鹽水(200mL)洗滌，干燥然后濃縮得到黃色固體。MS計算值341.0實測值340.4(M-1)。
步驟B向5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯甲醛(1.0g，2.9mmol)的丙酮(30mL)溶液中緩慢加入Jones試劑(3.0mL)。將形成的溶液室溫攪拌1小時然后加入異丙醇(4mL)。用硅藻土濾除固體。將藍(lán)色的溶液濃縮得到表面帶有藍(lán)色的黃色固體。將固體溶于EtOAc并用硫酸鈉干燥，過濾然后濃縮。將得到的黃色油狀固體部分溶于EtOAc(25mL)然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(5×75mL)萃取。將合并的含水萃取液用2N鹽酸酸化，用EtOAc(4×100mL)萃取，干燥然后濃縮得到黃色固體。MS計算值356.9實測值357.8(M-1)。
步驟C向5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯甲酸(0.81g，2.3mmol)的氯仿(20mL)溶液中于室溫下滴加三溴化物(1N的二氯甲烷溶液，4.5mL，4.5mmol)。將形成的混合物室溫攪拌1小時然后用H2O(20mL)終止反應(yīng)。室溫攪拌0.5小時后，將水相用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)堿化。將有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(4×50mL)萃取。將合并的含水萃取液用濃鹽酸酸化得到白色沉淀，將該沉淀用EtOAc(4×100mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥然后濃縮得到黃白色固體。MS計算值342.9實測值341.8(M-1)。
步驟D向5-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-羥基苯甲酸(0.69g，2mmol)在EtOAc(4mL)和MeOH(12mL)混合物的溶液中加入10％Pd/C(70mg)。將溶液在40psi的壓力下室溫氫化2小時，然后用硅藻土過濾。將濾液濃縮。該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于隨后的步驟。MS計算值312.9實測值311.9(M-1)。
步驟E將5-(2，6-二氯-4-氨基-苯氧基)-2-羥基苯甲酸(0.63g，2mmol)和草酸二乙酯(4.4g，30mmol)的混合物于140℃攪拌3小時。真空蒸除過量的草酸二乙酯得到棕色油狀固體，將該固體用己烷研制除去殘余的草酸二乙酯。過量收集黃褐色的固體并用二氯甲烷/己烷(5％二氯甲烷的己烷溶液)洗滌。該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于隨后的步驟。MS計算值413.0實測值411.8(M-1)。
步驟F向5-[2，6-二氯-4-(乙氧基草?；?氨基)-苯氧基]-2-羥基-苯甲酸(29mg，0.07mmol)的THF溶液中于室溫下加入亞硫酰氯(25mg，0.21mmol)。將形成的混合物于60℃攪拌1小時然后真空濃縮得到黃褐色固體狀的酰氯。將酰氯溶于氯仿(0.5mL)并向其中加入二異丙基乙基胺(18mg，約0.14mmol)和3，3-二甲基哌啶(9.4mg，0.083mmol)。將形成的混合物室溫攪拌17小時然后濃縮。將粗產(chǎn)物通過制備TLC純化(6％丙酮的二氯甲烷溶液)得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。MS計算值509.4實測值507.2(M-1)。
使用適宜的原料，按照與實施例2所述類似的方式制備實施例2-1至2-109。
實施例2-1N-{4-[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值488.6實測值486.6(M-1)。
實施例2-2N-{4-[3-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-羰基)-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值488.6實測值486.5(M-1)。
實施例2-3N-{4-[3-(2，3-二氫-吲哚-1-羰基)-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值474.5實測值473.3(M-1)。
實施例2-4N-{4-[3-(3，3-二甲基-哌啶-1-羰基)-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值468.6實測值466.7(M-1)。
實施例2-5N-{4-[4-羥基-3-(3-甲基-3-苯基-哌啶-1-羰基)-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值530.6實測值528.7(M-1)。
實施例2-6
N-{4-[3-(氮雜環(huán)庚烷(Azepane)-1-羰基)-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值454.5實測值453.2(M-1)。
實施例2-7N-{4-[4-羥基-3-(1-萘-1-基-(1R)-乙基氨基甲?；?-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值526.6實測值525.2(M-1)。
實施例2-8N-{4-[4-羥基-3-(1-苯基-(1R)-乙基氨基甲酰基)-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值476.5實測值475.2(M-1)。
實施例2-9N-{4-[3-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值466.5實測值465.2(M-1)。
實施例2-10N-{4-[3-(4-氯-芐基氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值497.0實測值495.2(M-1)。
實施例2-11N-{4-[3-(1-環(huán)己基-(1R)-乙基氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值482.6實測值483.3(M+1)。
實施例2-12N-{4-[4-羥基-3-(1-萘-2-基-(1R)-乙基氨基甲酰基)-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值526.6實測值525.4(M-1)。
實施例2-13N-[4-(3-環(huán)丁基氨基甲?；?4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值426.5實測值425.3(M-1)。
實施例2-14N-[4-(3-環(huán)戊基氨基甲?；?4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值440.5實測值439.3(M-1)。
實施例2-15N-{4-[4-羥基-3-(1-異丙基-2-甲基-丙基氨基甲?；?-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值470.6實測值469.2(M-1)。
實施例2-16N-{4-[4-羥基-3-(吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值426.5實測值425.3(M-1)。
實施例2-17N-{4-[4-羥基-3-(嗎啉-4-羰基)-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值442.5實測值441.3(M-1)。
實施例2-18N-{4-[4-羥基-3-(1-萘-1-基-(1R)-乙基氨基甲?；?-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸，MS計算值498.5實測值497.2(M-1)。
實施例2-19N-{4-[4-羥基-3-(1-苯基-(1R)-乙基氨基甲?；?-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸，MS計算值448.5實測值447.3(M-1)。
實施例2-20N-{4-[3-(環(huán)丙基-甲基-氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-戊基}-草氨酸，MS計算值398.4實測值397.3(M-1)。
實施例2-21N-{4-[3-(環(huán)丁基-甲基-氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸，MS計算值412.5實測值411.3(M-1)。
實施例2-22
N-{4-[4-羥基-3-(1-異丙基-2-甲基-丙基氨基甲?；?-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸，MS計算值442.5實測值441.3(M-1)。
實施例2-23N-{4-[3-(環(huán)戊基-甲基-氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸，MS計算值426.5實測值425.3(M-1)。
實施例2-24N-{4-[3-(環(huán)己基-甲基-氨基甲酰基)-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基苯基}-草氨酸，MS計算值440.5實測值439.3(M-1)。
實施例2-25N-{3-氯-4-[4-羥基-3-(3-甲基-3-苯基-哌啶-1-羰基)-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值551.0實測值549.2(M-1)。
實施例2-26N-{4-[3-(氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-4-羥基-苯氧基]-3-氯-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值475.0實測值473.3(M-1)。
實施例2-27N-{3-氯-4-[3-(3，3-二甲基-哌啶-1-羰基)-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值489.0實測值487.3(M-1)。
實施例2-28N-(3-氯-4-{4-羥基-3-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-苯氧基}-5-甲基-苯基)-草氨酸乙酯，MS計算值489.0實測值487.2(M-1)。
實施例2-29N-{3-氯-4-[3-(2，3-二氯-芐基氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值551.8實測值549.1(M-1)。
實施例2-30
N-[3-氯-4-(3-環(huán)丙基氨基甲酰基-4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值432.9實測值431.2(M-1)。
實施例2-31N-{3-氯-4-[3-(2，3-二氫-吲哚-1-羰基)-4-羥基-苯氧基]-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值494.9實測值492.2(M-1)。
實施例2-32N-{3-氯-4-[3-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-羰基)-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值509.0實測值507.2(M-1)。
實施例2-33N-{3-氯-4-[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值509.0實測值507.3(M-1)。
實施例2-34N-{3-氯-4-[4-羥基-3-(二氫茚-1-基氨基甲?；?-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值509.0實測值507.3(M-1)。
實施例2-35N-{3-氯-4-[4-羥基-3-(二氫茚-5-基氨基甲酰基)-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值509.0實測值507.2(M-1)。
實施例2-36N-{4-[3-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-3-氯-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值487.0實測值485.1(M-1)。
實施例2-37N-{3-氯-4-[3-(環(huán)己基甲基-氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值489.0實測值487.3(M-1)。
實施例2-38N-{3-氯-4-[3-(1-環(huán)己基-(1R)乙基氨基甲酰基)-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值503.0實測值501.3(M-1)。
實施例2-39N-{3-氯-4-[3-(1-環(huán)己基-(1S)乙基氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值503.0實測值501.4(M-1)。
實施例2-40N-{3-氯-4-[4-羥基-3-(哌啶-1-羰基)-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值460.9實測值459.3(M-1)。
實施例2-41N-{4-[3-(氮雜環(huán)辛烷(Azocane)-1-羰基)-4-羥基-苯氧基]-3-氯-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值489.0實測值487.3(M-1)。
實施例2-42N-[3-氯-4-(3-環(huán)己基氨基甲酰基-4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值475.0實測值473.3(M-1)。
實施例2-43N-{3-氯-4-[4-羥基-3-(1-苯基-(1R)乙基氨基甲?；?-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值497.0實測值495.2(M-1)。
實施例2-44N-[3-氯-4-(4-羥基-3-丙基氨基甲酰基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值434.9實測值433.2(M-1)。
實施例2-45N-[4-(3-丁基氨基甲?；?4-羥基-苯氧基)-3-氯-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值448.9實測值447.3(M-1)。
實施例2-46
N-[3-氯-4-(4-羥基-3-戊基氨基甲?；?苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值462.9實測值461.2(M-1)。
實施例2-47N-[3-氯-4-(3-己基氨基甲?；?4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值477.0實測值475.2(M-1)。
實施例2-48N-{3-氯-4-[3-(1，1-二甲基-丙基氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值462.9實測值461.2(M-1)。
實施例2-49N-[3-氯-4-(3-二異丙基氨基甲酰基-4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值477.0實測值475.3(M-1)。
實施例2-50N-{3-氯-4-[3-(2，2-二甲基-丙基氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值462.9實測值461.2(M-1)。
實施例2-51N-{3-氯-4-[3-(1，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值462.9實測值461.2(M-1)。
實施例2-52N-{3-氯-4-[4-羥基-3-(1-苯基-(1S)乙基氨基甲?；?-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值497.0實測值495.3(M-1)。
實施例2-53N-{3-氯-4-[3-(乙基-甲基-氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值434.9實測值433.3(M-1)。
實施例2-54
N-{3-氯-4-[4-羥基-3-(甲基-丙基-氨基甲?；?-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值448.9實測值447.2(M-1)。
實施例2-55N-{3-氯-4-[3-(乙基-異丙基-氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值462.2實測值461.2(M-1)。
實施例2-56N-{3-氯-4-[3-(環(huán)丁基-甲基-氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值460.9實測值459.3(M-1)。
實施例2-57N-{4-[3-(氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-4-羥基-苯氧基]-3-氯-5-甲基-苯基}-草氨酸，MS計算值446.9實測值445.3(M-1)。
實施例2-58N-{3-氯-4-[3-(1-環(huán)己基-(1S)乙基氨基甲酰基)-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸，MS計算值475.0實測值473.2(M-1)。
實施例2-59N-{3-氯-4-[3-(環(huán)丁基-甲基-氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸，MS計算值432.9實測值431.3(M-1)。
實施例2-60N-{4-[3-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基甲酰基)-4-羥基-苯氧基]-3，5-二氯苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值507.4實測值505.0(M-1)。
實施例2-61N-{4-[3-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基甲酰基)-4-羥基-苯氧基]-3，5-二氯苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值507.4實測值505.1(M-1)。
實施例2-62
N-(3，5-二氯-4-{4-羥基-3-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-苯氧基}-苯基)-草氨酸乙酯，MS計算值509.4實測值507.1(M-1)。
實施例2-63N-{3，5-二氯-4-[3-(2-氯-芐基氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值537.8實測值535.0(M-1)。
實施例2-64N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(3-甲基-3-苯基-哌啶-1-羰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值571.5實測值569.2(M-1)。
實施例2-65N-{3，5-二氯-4-[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值529.4實測值527.2(M-1)。
實施例2-66N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(二氫茚-1-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值529.4實測值527.2(M-1)。
實施例2-67N-(4-{3-[(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲?；鵠-4-羥基-苯氧基}-3，5-二氯-苯基)-草氨酸乙酯，MS計算值547.4實測值545.2(M-1)。
實施例2-68N-{4-[3-(氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-4-羥基-苯氧基]-3，5-二氯-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值495.4實測值493.3(M-1)。
實施例2-69N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(4-甲基-哌啶-1-羰基)-苯氧基)-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值495.4實測值493.2(M-1)。
實施例2-70
N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值507.3實測值505.1(M-1)。
實施例2-71N-{3，5-二氯-4-[3-(環(huán)己基甲基-氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值509.4實測值507.2(M-1)。
實施例2-72N-{3，5-二氯-4-[3-(1-環(huán)己基-(1R)乙基氨基甲酰基)-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值523.4實測值521.2(M-1)。
實施例2-73N-{3，5-二氯-4-[3-(1-環(huán)己基-(1S)乙基氨基甲酰基)-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值523.4實測值521.2(M-1)。
實施例2-74N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(哌啶-1-羰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值481.3實測值481.2(M-1)。
實施例2-75N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(3-甲基-哌啶-1-羰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值495.3實測值493.1(M-1)。
實施例2-76N-{4-[3-(聯(lián)苯基-3-基氨基甲酰基)-4-羥基-苯氧基]-3，5-二氯-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值565.4實測值563.2(M-1)。
實施例2-77N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)丙基氨基甲酰基-4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值453.3實測值453.2(M-1)。
實施例2-78N-{3，5-二氯-4-[3-(2，3-二氯-芐基氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值572.2實測值571.0(M-1)。
實施例2-79
N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)丁基氨基甲?；?4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值467.3實測值465.2(M-1)。
實施例2-80N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)戊基氨基甲?；?4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值481.3實測值479.2(M-1)。
實施例2-81N-(3，5-二氯-4-{4-羥基-3-[(萘-1-基甲基)-氨基甲?；鵠-苯氧基}-苯基)-草氨酸乙酯，MS計算值533.4實測值551.1(M-1)。
實施例2-82N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-芐基氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值521.3實測值519.2(M-1)。
實施例2-83N-{4-[3-(氮雜環(huán)辛烷-1-羰基)-4-羥基-苯氧基]-3，5-二氯-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值509.4實測值507.2(M-1)。
實施例2-84N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值543.4實測值541.2(M-1)。
實施例2-85N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(1-異丙基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值511.4實測值509.2(M-1)。
實施例2-86N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值559.4實測值556.4(M-1)。
實施例2-87
N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(6-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值543.4實測值541.1(M-1)。
實施例2-88N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(4-異丙基-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值545.4實測值545.0(M-1)。
實施例2-89N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氯-芐基氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值537.8實測值535.0(M-1)。
實施例2-90N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-((1R)二氫茚-1-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值529.4實測值527.1(M-1)。
實施例2-91N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-((1S)二氫茚-1-基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值529.4實測值527.1(M-1)。
實施例2-92N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(1-苯基-(1R)乙基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值517.4實測值514.8(M-1)。
實施例2-93N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(1-萘-1-基-(1S)乙基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值567.4實測值564.8(M-1)。
實施例2-94N-{3，5-二氯-4-[3-(3，4-二氟-芐基氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值539.3實測值536.7(M-1)。
實施例2-95
N-{3，5-二氯-4-[3-(3-氯-4-氟-芐基氨基甲酰基)-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值555.8實測值555.1(M-1)。
實施例2-96N-{3，5-二氯-4-[3-(2-氯-4-氟-芐基氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值555.8實測值553.0(M-1)。
實施例2-97N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(1-萘-2-基-(1R)乙基氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值567.4實測值565.1(M-1)。
實施例2-98N-{3，5-二氯-4-[3-(2，4-二氯-芐基氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值572.2實測值572.9(M+1)。
實施例2-99N-{3，5-二氯-4-[3-(3，4-二氯-芐基氨基甲酰基)-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值572.2實測值571.1(M-1)。
實施例2-100N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-芐基氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值605.8實測值606.9(M+1)。
實施例2-101N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氯-2-氟-芐基氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值555.8實測值553.1(M-1)。
實施例2-102N-{4-[3-(4-叔丁基-芐基氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-3，5-二氯-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值559.5實測值557.2(M-1)。
實施例2-103N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)己基氨基甲?；?4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值495.4實測值493.2(M-1)。
實施例2-104N-[3，5-二氯-4-(4-羥基-3-異丙基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值455.3實測值453.1(M-1)。
實施例2-105N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(異丙基-甲基-氨基甲酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值469.3實測值467.2(M-1)。
實施例2-106N-{3，5-二氯-4-[3-(環(huán)丙基甲基-氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值467.3實測值465.2(M-1)。
實施例2-107N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-芐基氨基甲酰基)-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸，MS計算值493.3實測值491.1(M-1)。
實施例2-108N-[3，5-二氯-4-(3-二甲基氨基甲酰基-4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，MS計算值413.2實測值413.2(M-1)。
實施例2-109N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(1-異丙基-2-甲基-丙基氨基-羰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸，MS計算值483.4實測值481.2(M-1)。
實施例3N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(二氫茚-1-基氨基甲基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯步驟A向2’，6’-二氯-4-甲氧基-4’-硝基二苯基醚(10g，31.8mmol)的氯仿(200mL)溶液中于0℃下滴加三溴化硼(1N的二氯甲烷溶液，63.7mL，63.7mmol)。室溫攪拌3小時后，用H2O(200mL)終止反應(yīng)。將混合物室溫攪拌1小時然后將兩相分離。將水相用氯仿(2×150mL)萃取。將合并的有機相用H2O(1×200mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1×200mL)和鹽水(1×200mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾然后濃縮得到棕色固體。該粗產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于隨后的步驟。NMR(400 MHz，CD3OD)δ8.28(s，2H)，6.67-6.70(m，2H)，6.61-6.64(m，2H)。MS計算值299.0，實測值298.2(M-1)。
步驟B向2’，6’-二氯-4-羥基-4’-硝基二苯基醚(9.5g，32mmol)在EtOAC(50mL)和MeOH(150mL)混合物的溶液中加入0.48g 10％Pd/C。將混合物在40 psi壓力下室溫氫化5小時。將溶液用硅藻土過濾然后濃縮得到棕色固體。NMR(400 MHz，CD3OD)δ6.71(s，2H)，6.66-6.68(m，2H)，6.59-6.61(m，2H)。MS計算值269.0，實測值268.2(M-1)。
步驟C將2’，6’-二氯-4-羥基-4’-氨基二苯基醚(8.6g，31.8mmol)和草酸二乙酯(69.8g，47.8mmol)的混合物于140℃攪拌2小時得到棕色溶液。減壓蒸除過量的草酸二乙酯并將得到的油狀棕色固體用二氯甲烷/己烷(1/9，200mL)混合物研制1小時。過濾收集固體，用二氯甲烷/己烷洗滌然后真空干燥得到黃褐色固體。該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于隨后的步驟。NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.68(s，2H)，6.59-6.61(m，2H)，6.53-6.55(m，2H)，4.25-4.30(q，2H)，1.27-1.31(t，3H)。MS計算值369.0，實測值367.5(M-1)。
步驟D將N-[3，5-二氯-4-(4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯(500mg，1.35mmol)、TFA(5.0mL)和六亞甲基四胺(284mg，2.03mmol)的混合物于75℃攪拌1小時得到紅棕色溶液。將溶液冷卻至室溫。減壓蒸除TFA并向殘余的棕色油中加入20mL H2O。室溫攪拌20分鐘后，將混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。將水相用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化然后再次用EtOAc(2×20mL)萃取。將合并的EtOAc萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×30mL)、H2O(50mL)、1N鹽酸(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾然后濃縮得到棕色固體。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化得到白色固體。NMR(400 MHz，CDCl3)δ10.72(s，1H)，9.77(s，1H)，8.90(s，1H)，7.71(s，2H)，7.14-7.17(dd，1H)，6.96-6.98(d，1H)，6.89-6.90(d，1H)，4.42-4.47(q，2H)，1.23-1.27(t，3H)。MS計算值397.0，實測值395.7(M-1)。
步驟E向N-[3，5-二氯-4-(3-甲?；?4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯(30mg，0.08mmol)和氨基二氫茚(10mg，0.08mmol)在二氯乙烷(1.0mL)中的混合物中一次性加入三乙酰氧基硼氫化鈉(22.4mg，0.11mmol)和乙酸(4.5mg，0.08mmol)。室溫攪拌3小時后，溶液澄清并變?yōu)辄S色。向溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)并用乙醚(3×10mL)萃取。將合并的萃取液用硫酸鈉干燥，過濾然后濃縮得到黃色玻璃狀的粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過制備TLC純化(5％乙醚的二氯甲烷溶液)得到黃白色固體狀的標(biāo)題化合物。NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.94(s，1H)，7.74(s，2H)，7.36-7.37(d，1H)，7.19-7.25(m，4H)，6.75-6.77(d，1H)，6.61-6.64(dd，1H)，6.54-6.55(d，1H)，4.40-4.46(q，2H)，4.30-4.33(t，1H)，4.05-4.08(d，1H)，3.95-3.98(d，1H)，2.98-3.06(m，1H)，2.81-2.88(m，1H)，2.42-2.51(m，1H)，1.88-1.96(m，1H)，1.41-1.45(t，3H)。MS計算值514.20，實測值513.1(M-1)。
使用適宜的原料，按照與實施例3所述類似的方式制備實施例3-1至3-54。
實施例3-1N-{4-[3-(2，3-二氫-吲哚-1-基甲基)-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值460.5實測值459.3(M-1)。
實施例3-2N-{4-[3-(3，3-二甲基-哌啶-1-基甲基)-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值454.6實測值453.3(M-1)。
實施例3-3N-{4-[4-羥基-3-(3-甲基-3-苯基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值516.6實測值515.3(M-1)。
實施例3-4N-{4-[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值474.6實測值473.3(M-1)。
實施例3-5N-(4-{3-[(4-氟-芐基氨基)-甲基]-4-羥基-苯氧基}-3，5-二甲基-苯基)-草氨酸乙酯，MS計算值466.5實測值465.2(M-1)。
實施例3-6N-(4-(3-[(4-氯-芐基氨基)-甲基]-4-羥基-苯氧基}-3，5-二甲基-苯基)-草氨酸乙酯，MS計算值483.0實測值481.3(M-1)。
實施例3-7N-(4-{4-羥基-3-[(4-異丙基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-3，5-二甲基-苯基)-草氨酸乙酯，MS計算值490.6實測值489.2(M-1)。
實施例3-8N-[4-(3-氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基-4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值440.5實測值439.3(M-1)。
實施例3-9N-[4-(3-{[(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基]-甲基}-4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值492.5實測值491.3(M-1)。
實施例3-10N-(4-{4-羥基-3-[(1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基)-甲基]-苯氧基-3，5-二甲基-苯基)-草氨酸乙酯，MS計算值488.6實測值487.4(M-1)。
實施例3-11N-[4-(3-二甲基氨基甲基-4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值386.5實測值385.3(M-1)。
實施例3-12N-(4-{4-羥基-3-[(甲基-丙基-氨基)-甲基]-苯氧基}-3，5-二甲基-苯基)-草氨酸乙酯，MS計算值414.9實測值413.4(M-1)。
實施例3-13N-[4-(3-環(huán)丙基氨基甲基-4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值398.5實測值397.4(M-1)。
實施例3-14N-[4-(4-羥基-3-嗎啉-4-基甲基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值428.5實測值427.3(M-1)。
實施例3-15N-(4-{4-羥基-3-[(異丙基-甲基-氨基)-甲基]-苯氧基}-3，5-二甲基-苯基)-草氨酸乙酯，MS計算值414.5實測值413.5(M-1)。
實施例3-16N-{4-[4-羥基-3-(異丙基氨基-甲基)-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值400.5實測值399.4(M-1)。
實施例3-17N-[4-(3-環(huán)丁基氨基甲基-4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值412.5實測值411.4(M-1)。
實施例3-18N-[4-(3-環(huán)戊基氨基甲基-4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值426.5實測值425.4(M-1)。
實施例3-19N-{3-氯-4-[3-(3，3-二甲基-哌啶-1-基甲基)-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸甲酯，MS計算值461.0實測值461.1(M+1)。
實施例3-20N-{3-氯-4-[3-(2，3-二氫-吲哚-1-基甲基)-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸甲酯，MS計算值467.0實測值467.2(M+1)。
實施例3-21N-(3-氯-4-{3-[(4-氟-芐基氨基)-甲基]-4-羥基-苯氧基}-5-甲基-苯基)-草氨酸乙酯，MS計算值486.9實測值485.2(M-1)。
實施例3-22N-{3-氯-4-[4-羥基-3-(3-甲基-3-苯基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值537.1實測值535.2(M-1)。
實施例3-23N-(3-氯-4-{3-[(4-氯-芐基氨基)-甲基]-4-羥基-苯氧基-}5-甲基-苯基)-草氨酸乙酯，MS計算值503.4實測值501.1(M-1)。
實施例3-24N-(3-氯-4-{4-羥基-3-[(4-異丙基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-5-甲基-苯基)-草氨酸乙酯，MS計算值511.2實測值509.2(M-1)。
實施例3-25N-{3-氯-4-[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值495.0實測值493.2(M-1)。
實施例3-26N-[4-(3-氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基-4-羥基-苯氧基)-3-氯-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值461.0實測值459.2(M-1)。
實施例3-27N-[4-(3-{[(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基]-甲基}-4-羥基-苯氧基)-3-氯-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值513.0實測值511.2(M-1)。
實施例3-28N-(3-氯-4-{4-羥基-3-[(1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基)-甲基]-苯氧基}-5-甲基-苯基)-草氨酸乙酯，MS計算值509.0實測值507.3(M-1)。
實施例3-29N-[3-氯-4-(3-二甲基氨基甲基-4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值406.9實測值405.3(M-1)。
實施例3-30N-(3-氯-4-{4-羥基-3-[(甲基-丙基-氨基)-甲基]-苯氧基}-5-甲基-苯基)-草氨酸乙酯，MS計算值434.9實測值433.3(M-1)。
實施例3-31N-[3-氯-4-(3-環(huán)丙基氨基甲基-4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值418.9實測值417.3(M-1)。
實施例3-32N-{3，5-二氯-4-[3-(2，3-二氫-吲哚-1-基甲基)-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸甲酯，MS計算值487.3實測值487.2(M+1)。
實施例3-33N-{3，5-二氯-4-[3-(3，3-二甲基-哌啶-1-基甲基)-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸甲酯，MS計算值481.4實測值481.2(M+1)。
實施例3-34N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(二氫茚-1-基氨基甲基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸甲酯，MS計算值501.4實測值499.1(M-1)。
實施例3-35
N-{3，5-二氯-4-[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸甲酯，MS計算值501.4實測值501.1(M+1)。
實施例3-36N-[4-(3-氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基-4-羥基-苯氧基)-3，5-二氯-苯基]-草氨酸甲酯，MS計算值467.4實測值465.1(M-1)。
實施例3-37N-(3，5-二氯-4-{3-[(1-環(huán)己基-(1R)乙基氨基)-甲基]-4-羥基-苯氧基}-苯基)-草氨酸乙酯，MS計算值509.4實測值507.2(M-1)。
實施例3-38N-{4-[3-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基甲基)-4-羥基-苯氧基]-3，5-二氯苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值493.4實測值491.2(M-1)。
實施例3-39N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(3-甲基-3-苯基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值557.5實測值555.1(M-1)。
實施例3-40N-(3，5-二氯-4-{3-[(4-氟-芐基氨基)-甲基]-4-羥基-苯氧基}-苯基)-草氨酸乙酯，MS計算值507.35實測值505.0(M-1)。
實施例3-41N-(3，5-二氯-4-{4-羥基-3-[(1-苯基-(1R)乙基氨基)-甲基]-苯氧基}-苯基)-草氨酸乙酯，MS計算值503.4實測值501.0(M-1)。
實施例3-42N-(3，5-二氯-4-{4-羥基-3-[(1-苯基-(1S)乙基氨基)-甲基]-苯氧基}苯基)-草氨酸乙酯，MS計算值503.4實測值501.0(M-1)。
實施例3-43N-[3，5-二氯-4-(4-羥基-3-{[(萘-1-基甲基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值539.4實測值536.7(M-1)。
實施例3-44N-(3，5-二氯-4-{4-羥基-3-[(1-萘-1-基-(1R)乙基氨基)-甲基]-苯氧基}-苯基)-草氨酸乙酯，MS計算值553.5實測值550.8(M-1)。
實施例3-45N-(3，5-二氯-4-{4-羥基-3-[(1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基)-甲基]-苯氧基}-苯基)-草氨酸乙酯，MS計算值529.4實測值526.8(ML)。
實施例3-46N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)己基氨基甲基-4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值481.4實測值478.8(M-1)。
實施例3-47N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)戊基氨基甲基-4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值467.4實測值465.1(M-1)。
實施例3-48N-[4-(3-{[(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基]-甲基}-4-羥基-苯氧基)-3，5-二氯-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值533.4實測值531.0(M-1)。
實施例3-49N-(3，5-二氯-4-(3-[(4-氯-芐基氨基)-甲基]-4-羥基-苯氧基)-苯基)-草氨酸乙酯，MS計算值523.8實測值521.1(M-1)。
實施例3-50N-(3，5-二氯-4-{4-羥基-3-[(4-異丙基-芐基氨基)-甲基]-苯氧基}-苯基)-草氨酸乙酯，MS計算值531.4實測值529.2(M-1)。
實施例3-51
N-[3，5-二氯-4-(4-羥基-3-甲基氨基甲基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值413.3實測值411.2(M-1)。
實施例3-52N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)丙基氨基甲基-4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值439.3實測值437.3(M-1)。
實施例3-53N-[3，5-二氯-4-(4-羥基-3-嗎啉-4-基甲基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值469.3實測值467.3(M-1)。
實施例3-54N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)丁基氨基甲基-4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值453.3實測值451.3(M-1)。
實施例4N-{4-[4-羥基-3-(異丙基甲基氨基甲?；?-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}草酰胺將N-{4-[4-羥基-3-(異丙基甲基氨基甲?；?-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯(7.1mg，0.017mmol)的1mL EtOH溶液在硫酸鎂(10mg)的存在下于0℃下鼓入氨氣泡10分鐘。將溶液升溫至室溫。室溫攪拌0.5小時后，將溶液用2mL二氯甲烷稀釋然后過濾。將濾液濃縮得到白色固體狀標(biāo)題化合物。MS計算值399.5實測值398.4(M-1)。
使用適宜的原料，按照與實施例4所述類似的方式制備實施例4-1至4-10。
實施例4-1N-{4-[4-羥基-3-(1-異丙基-2-甲基-丙基氨基甲?；?-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草酰胺，MS計算值441.5實測值440.5(M-1)。
實施例4-2N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)己基氨基甲酰基-4-羥基-苯氧基)-苯基]-草酰胺，MS計算值465.1實測值464.2(M-1)。
實施例4-3N-{3-氯-4-[4-羥基-3-(嗎啉-4-磺?；?-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草酰胺，MS計算值469.1實測值468.2(M-1)。
實施例4-4N-[4-(3-苯磺酰基-4-羥基-苯氧基)-3，5-二氯-苯基]-草酰胺，MS計算值480.0實測值479.2(M-1)。
實施例4-5N-{3-氯-4-[3-(環(huán)丁基甲基氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草酰胺，MS計算值431.1實測值430.3(M-1)。
實施例4-6N-{3-氯-4-[3-(環(huán)丙基甲基-氨基-磺?；?-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草酰胺，MS計算值453.1實測值452.3(M-1)。
實施例4-7N-{3-氯-4-[4-羥基-3-(甲基丙基氨磺酰基)-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草酰胺，MS計算值455.1實測值454.2(M-1)。
實施例4-8N-{4-[4-羥基-3-(吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草酰胺，MS計算值397.4實測值396.3(M-1)。
實施例4-9N-[3-氯-4-(3-環(huán)丙基氨磺?；?4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草酰胺，MS計算值439.1實測值438.2(M-1)。
實施例4-10N-{4-[3-(環(huán)丁基-甲基-氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草酰胺，MS計算值411.5實測值410.3(M-1)。
實施例5N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氯-苯磺?；?-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯步驟A將2’，6’-二氯-4-甲氧基-4’-硝基二苯基醚(250mg，0.80mmol)、對氯苯磺酸(90％，290mg，1.4mmol)和Eaton’s試劑的混合物于80℃攪拌5小時然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物滴加到30mL冰水中。形成白色沉淀。過濾收集沉淀并加入二氯甲烷中，干燥然后濃縮。將產(chǎn)物通過制備TLC純化(25％EtOAc的己烷溶液)。NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.29-8.30(s，2H)，7.83-7.86(d，2H)，7.53-754(d，1H)，7.42-7.46(d，2H)，7.04-7.07(dd，1H)，6.82-6.87(d，1H)，3.73(s，3H)。MS計算值486.9，實測值486.0(M-1)。
步驟B實施例5的標(biāo)題化合物可以按照與本發(fā)明所公開的方法和已知方法類似的方法從步驟A的產(chǎn)物通過去甲基化、氫化和形成草氨酸酯來制備。NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.68(寬的s，1H)，7.80-7.82(d，2H)，7.76(s，2H)，7.49-7.51(d，2H)，7.06(d，1H)，7.00-7.02(dd，1H)，6.93-6.95(d，1H)，4.43(q，2H)，1.44(t，3H)。MS計算值543.0實測值542.1(M-1)。
使用適宜的原料，按照與實施例5所述類似的方式制備實施例5-1至5-12。
實施例5-1N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氯-苯磺?；?-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸，MS計算值514.9實測值513.0(M-1)。
實施例5-2N-{3-氯-4-[3-(4-氯-苯磺?；?-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸，MS計算值495.0實測值494.1(M-1)。
實施例5-3N-{3-氯-4-[3-(4-氯-苯磺?；?-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草酰胺，MS計算值494.0實測值493.2(M-1)。
實施例5-4N-[4-(3-苯磺?；?4-羥基-苯氧基)-3，5-二氯-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值509.0實測值508.2(M-1)。
實施例5-5N-[4-(3-苯磺?；?4-羥基-苯氧基)-3，5-二氯-苯基]-草氨酸，MS計算值481.0實測值480.2(M-1)。
實施例5-6N-[4-(3-苯磺?；?4-羥基-苯氧基)-3，5-二氯-苯基]-草酰胺，MS計算值480.0實測值479.2(M-1)。
實施例5-7N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(萘-1-磺?；?-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值559.0實測值 558.2(M-1)。
實施例5-8N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(萘-1-磺酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸，MS計算值531.0實測值530.1(M-1)。
實施例5-9N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(萘-2-磺酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值559.0實測值558.2(M-1)。
實施例5-10N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(萘-2-磺?；?-苯氧基]-苯基}-草氨酸，MS計算值559.0實測值558.2(M-1)。
實施例5-11N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(甲苯-4-磺?；?-苯氧基]-苯基}-草氨酸，MS計算值495.0實測值494.1(M-1)。
實施例5-12
N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(甲苯-4-磺?；?-苯氧基]-苯基}-草酰胺，MS計算值494.0實測值493.0(M-1)。
實施例6N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)丙基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯步驟A在用冰浴冷卻下，將2’，6’-二氯-4-甲氧基-4’-硝基二苯基醚(5g，16mmol)分批加入到氯磺酸(14g，120mmol)中。將形成的紅棕色溶液升溫至室溫然后攪拌1小時。將反應(yīng)混合物滴加到冰水(200mL)中，用EtOAc(3×200mL)萃取，干燥然后濃縮得到黃褐色固體。將該固體分批加入到Na2SO3(6g，48mmol)的H2O(12mL)溶液中。加入32％氫氧化鈉水溶液將該溶液調(diào)至堿性并將pH調(diào)至9.0。于65℃攪拌2小時然后于25℃攪拌19小時，然后將該溶液用1N鹽酸酸化，有沉淀生成。過濾收集沉淀，用水洗滌然后干燥得到粗產(chǎn)物。MS計算值377.0實測值376.1(M-1)。
步驟B向乙醇鈉(0.29mmol)的乙醇溶液中于室溫下加入2-甲氧基-4-(2’，6’-二氯-4’-硝基-苯氧基)-苯亞磺酸(100mg，0.26mmol，步驟A的產(chǎn)物)和環(huán)丙基甲基溴化物(143mg，1.1mmol)。將形成的混合物回流攪拌18小時然后冷卻至室溫。向溶液中加入1N鹽酸(5mL)，然后用EtOAc(3×10mL)萃取。將合并的萃取液干燥然后濃縮。將粗產(chǎn)物通過制備TLC純化(EtOAc∶己烷，1∶1)得到固體。MS計算值431.0，實測值431.0(M)。
步驟C實施例6的標(biāo)題化合物可以按照與實施例1所述類似的方法從步驟B的產(chǎn)物通過去甲基化、氫化和形成草氨酸酯來制備。NMR(400MHz，CDCl3)δ8.93(s，1H)，8.68(s，1H)，7.75(s，2H)，7.10-7.13(m，1H)，6.96-6.99(m，2H)，4.41(q，2H)，3.01(d2H)，1.41(t，3H)，0.95-0.99(m，1H)，0.54-0.58(m，2H)，0.11-0.14(m，2H)。MS計算值487.0實測值485.9(M-1)。
使用適宜的原料，按照與實施例6所述類似的方式制備實施例6-1至6-13。
實施例6-1N-[4-(4-羥基-3-甲磺?；?苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，MS計算值379.1實測值378.2(M-1)。
實施例6-2N-[3，5-二氯-4-(3-乙烷磺酰基-4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，MS計算值433.0實測值432.0(M-1)。
實施例6-3N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(丙烷-2-磺?；?-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS計算值475.0實測值474.0(M-1)。
實施例6-4N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)丁基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值501.0實測值499.9(M-1)。
實施例6-5N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)己基甲磺酰基-4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值529.1實測值528.0(M-1)。
實施例6-6N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)戊烷磺?；?4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值501.0實測值499.9(M-1)。
實施例6-7N-{4-[3-(丁烷-1-磺?；?-4-羥基-苯氧基]-3，5-二氯-苯基}-草氨酸，MS計算值461.0實測值460.2(M-1)。
實施例6-8
N-[3，5-二氯-4-(4-羥基-3-苯基甲磺?；?苯氧基)-苯基]-草氨酸，MS計算值495.0實測值493.9(M-1)。
實施例6-9N-{3，5-二氯-4-[4-羥基-3-(丙烷-1-磺酰基)-苯氧基]-苯基}-草氨酸，MS計算值447.0實測值446.0(M-1)。
實施例6-10N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯基甲磺?；?-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸，MS計算值513.0實測值512.0(M-1)。
實施例6-11N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)丙基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，MS計算值459.0實測值458.2(M-1)。
實施例6-12N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)丁基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，MS計算值473.0實測值472.2(M-1)。
實施例6-13N-[4-(3-環(huán)丙基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，MS計算值419.1實測值418.0(M-1)。
實施例74-(3-苯氧基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二甲基硝基苯步驟A向冷的(0℃)、攪拌中的3-芐氧基-4-甲氧基苯甲醛(10g)的MeOH(100mL)溶液中滴加過氧化氫(5.5mL 30％的水溶液)。升溫至室溫后，加入濃硫酸(1mL)并將形成的溶液攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物在乙醚/飽和碳酸氫鈉水溶液之間進行分配，將有機層用硫酸鈉干燥然后真空濃縮得到油。經(jīng)快速色譜(20％乙酸乙酯/己烷)得到3-芐氧基-4-甲氧基苯酚(5.8g)。
步驟B
向3-芐氧基-4-甲氧基苯酚(3g)的DMSO(2mL)溶液中加入叔丁醇鉀(1.6g)。30分鐘后，加入4-氯-3，5-二甲基-硝基苯(2g)并將形成的溶液于80℃加熱2小時。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和1N氫氧化鈉水溶液之間進行分配，將有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥然后然后真空濃縮得到橙色固體狀的4-(3-芐氧基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二甲基硝基苯(1.9g)。
步驟C將4-(3-芐氧基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二甲基硝基苯(1.65g)、TFA(3.5mL)和茴香硫醚(2.2mL)的溶液攪拌4小時。將反應(yīng)液在乙酸乙酯和水之間進行分配，將有機層用硫酸鈉干燥然后真空濃縮。將快速色譜得到黃色油狀的4-(3-羥基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二甲基硝基苯(1.2g)。
步驟D將4-(3-羥基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二甲基硝基苯(150mg)、苯基硼酸(190mg)、乙酸銅(II)(189mg)和TEA(0.22mL)的二氯甲烷(4mL)溶液攪拌6小時。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸洗滌，用硫酸鈉干燥然后真空濃縮。將得到的油進行快速色譜(10％DEE/石油醚)得到無色固體狀的4-(3-苯氧基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二甲基-硝基苯(130mg)。
使用適宜的原料，按照與實施例7所述類似的方式制備實施例7-1至7-9。
實施例7-1N-[3，5-二氯-4-(4-羥基-3-苯氧基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS實測值460。
實施例7-2N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氯-苯氧基)-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS實測值495。
實施例7-3
N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氯-苯氧基)-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸，MS實測值467。
實施例7-4N-[3，5-二氯-4-(4-羥基-3-苯氧基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，MS實測值432。
實施例7-5N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，MS實測值478。
實施例7-6N-{3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-苯氧基]-苯基)-草氨酸，MS實測值450。
實施例7-7N-{4-[3-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸，MS實測值410。
實施例7-8N-[4-(4-羥基-3-苯氧基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，MS實測值392。
實施例7-9N-{4-[3-(4-氯-苯氧基)-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸，MS實測值426。
實施例82，2-二甲基-7-羥基-4-甲氧基二氫化茚步驟A向冷的(0℃)、攪拌中的4，7-二甲氧基二氫茚-1-酮(1g)的THF(20mL)溶液中加入六甲基乙硅氮烷基鋰(6.2mL 1M的THF溶液)。45分鐘后，加入碘甲烷(0.4mL)并將形成的混合物室溫攪拌3小時。
步驟B
在加入第1當(dāng)量的碘甲烷并室溫攪拌后，將反應(yīng)混合物再次冷卻至0℃并再次加入六甲基乙硅氮烷基鋰(6.2mL)。45分鐘后，加入碘甲烷(0.4mL)并將形成的混合物室溫攪拌3小時。用飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，將有機層用硫酸鈉干燥然后濃縮得到深色的油。經(jīng)快速色譜(己烷∶氯仿)得到棕色油狀的2，2-二甲基-4，7-二甲氧基二氫茚-1-酮(1.0g)。
步驟C向冷的(-78℃)、攪拌中的2，2-二甲基-4，7-二甲氧基二氫茚-1-酮(1g)的二氯甲烷(20mL)溶液中于5分鐘內(nèi)加入三氯化硼(9mL 1M的二氯甲烷溶液)。將反應(yīng)液升溫至室溫，攪拌3小時，然后再次冷卻至-78℃，加入冰，升溫至室溫并攪拌1小時。將反應(yīng)液用二氯甲烷萃取，將有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮然后進行快速色譜得到黃褐色油狀的2，2-二甲基-7-羥基-4-甲氧基二氫茚-1-酮(0.85g)。
步驟D向攪拌中的2，2-二甲基-7-羥基-4-甲氧基二氫茚-1-酮(500mg)和甲磺酸(466mg)的二氯甲烷(12mL)溶液中加入三乙基硅烷(564mg)。在3小時的時間內(nèi)，每隔0.5小時加入一次甲磺酸和三乙基硅烷。將反應(yīng)液在水和二氯甲烷之間進行分配，將有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮并將得到的油進行快速色譜(1∶1，氯仿∶己烷)得到2，2-二甲基-7-羥基-4-甲氧基二氫化茚(230mg)，為無色蠟狀固體。
使用適宜的原料，采用與實施例8所述類似的方法和反應(yīng)方案K和L制備實施例8-1至8-8。
實施例8-1N-[3-氯-4-(7-羥基-2，2-二甲基-二氫茚-4-基氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，熔點實測值226-229℃(分解)。
實施例8-2
N-[4-(7-羥基-二氫茚-4-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，MS實測值340。
實施例8-3N-[3-氯-4-(7-羥基-二氫茚-4-基氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，MS實測值360。
實施例8-4N-[4-(7-羥基-二氫茚-4-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS實測值368。
實施例8-5N-[4-(7-羥基-二氫茚-4-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草酰胺，MS實測值339。
實施例8-6N-[3-氯-4-(7-羥基-二氫茚-4-基氧基)-5-甲基-苯基]-草酰胺，MS實測值360。
實施例8-7N-[3-氯-4-(4-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-5-甲基苯基]-草氨酸，MS實測值374。
實施例8-8N-[3-氯-4-(4-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-5-甲基-苯基]-草酰胺，MS實測值373。
實施例9N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯氧基甲基)-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯步驟A向冷的(0℃)、攪拌中的5-(2-氯-6-甲基-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-苯甲醛(10g)的二氯甲烷(300mL)溶液中滴加三溴化硼(23.3g)。將反應(yīng)液升溫至室溫，攪拌1.5小時，加入冰終止反應(yīng)并用乙酸乙酯/水進行處理。將有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮并將得到的油用硅膠柱過濾(用氯仿洗脫)得到黃白色固體狀5-(2-氯-6-甲基-4-硝基-苯氧基)-2-羥基苯甲醛(8.65g)。
步驟B向冷的(0℃)、攪拌中的5-(2-氯-6-甲基-4-硝基-苯氧基)-2-羥基-苯甲醛(8.6g)的DMF(130mL)溶液中加入氫化鈉(1.3g 60％的油分散液)，5分鐘后移走冷卻浴并將該粘稠的混合物室溫攪拌45分鐘。加入三甲基硅烷氧基乙氧基甲基氯化物(5.59g)并繼續(xù)攪拌16小時。用半飽和的氯化銨終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，將合并的有機層用硫酸鈉干燥然后真空濃縮得到棕色油。經(jīng)快速色譜(10-20％乙酸乙酯∶己烷)得到黃白色固體狀的5-(2-氯-6-甲基-4-硝基-苯氧基)-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯甲醛(12.1g)。
步驟C向冷的(-78℃)、攪拌中的5-(2-氯-6-甲基-4-硝基-苯氧基)-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯甲醛(10g)的THF(200mL)溶液中加入二異丁基氫化鋁(46mL 1M的THF溶液)。30分鐘后，加入0.5M酒石酸鉀鈉(100mL)并將形成的混合物升溫至室溫。用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥然后真空濃縮得到[5-(2-氯-6-甲基-4-硝基-苯氧基)-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-MeOH(10.6g)，其不經(jīng)純化直接用于步驟D。
步驟D向[5-(2-氯-6-甲基-4-硝基-苯氧基)-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-MeOH(250mg)、三苯膦(300mg)和對氟苯酚(95mg)的溶液中加入1，1’-(偶氮二甲酰)二哌啶(214mg)。18小時后，加入己烷，濾出固體，用己烷洗滌并將濾液真空濃縮。將殘余物進行快速色譜(己烷-2％乙酸乙酯/己烷)得到油狀的{2-[4-(2-氯-6-甲基-4-硝基-苯氧基)-2-(4-氟-苯氧基甲基)-苯氧基甲氧基]-乙基}-三甲基硅烷(300mg)。
步驟E
向攪拌中的{2-[4-(2-氯-6-甲基-4-硝基-苯氧基)-2-(4-氟-苯氧基甲基)-苯氧基甲氧基]-乙基}-三甲基硅烷(280mg)的MeOH(2.5mL)/THF(0.2mL)溶液中加入6％硫酸的MeOH溶液(2.5mL)并將形成的溶液攪拌1小時。用1N碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯洗滌，將有機層用硫酸鈉干燥然后真空濃縮。經(jīng)快速色譜(15％乙酸乙酯/己烷)得到黃色半固體狀的4-(2-氯-6-甲基-4-硝基-苯氧基)-2-(4-氟苯氧基甲基)-苯酚(170mg)。
步驟F向熱的(100℃)4-(2-氯-6-甲基-4-硝基-苯氧基)-2-(4-氟苯氧基甲基)-苯酚(100mg)的冰乙酸(2.5mL)溶液中加入鋅粉(243mg)然后繼續(xù)加熱30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋然后用硅藻土過濾。將濾液用1M碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮然后進行快速色譜(30％乙酸乙酯/己烷)得到黃褐色固體狀的4-(4-氨基-2-氯-6-甲基-苯氧基)-2-(4-氟-苯氧基甲基)-苯酚(90mg)。
步驟G將4-(4-氨基-2-氯-6-甲基-苯氧基)-2-(4-氟-苯氧基-甲基)-苯酚(90mg)的草酸二乙酯(1mL)溶液于125℃加熱18小時。將形成的溶液進行快速色譜(30％乙酸乙酯/己烷)得到N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯氧基甲基)-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯(70mg)。
使用適宜的原料，按照與實施例9所述類似的方式制備實施例9-1。
實施例9-1N-[3-氯-4-(4-羥基-3-苯氧基甲基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，MS實測值454。
實施例10N-[3，5-二氯-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-苯基]-草氨酸乙酯步驟A將碳酸鉀(0.71g，5.12mmol)加入到5-羥基吲哚(0.62g，4.66mmol)和3，5-二氯-4-碘硝基苯(1.48g，4.66mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10mL)溶液中。將形成的混合物于125℃攪拌3小時然后冷卻至室溫。將混合物倒入1N鹽酸(100mL)中并用二氯甲烷(3×25mL)萃取。將合并的有機萃取液用1N鹽酸(2×50mL)、H2O(3×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌，然后干燥并濃縮。將殘余物通過制備TLC純化(35％二氯甲烷的己烷溶液)得到黃色固體。MS計算值322實測值321.2.(M-1)。
步驟B實施例10的標(biāo)題化合物從步驟A的產(chǎn)物通過氫化和形成草氨酸酯來制備。MS計算值392.0實測值391.2(M-1)。
使用適宜的原料，按照與實施例10所述類似的方式制備實施例10-1至10-7。
實施例10-1N-[3，5-二氯-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值392.0實測值391.2(M-1)。
實施例10-2N-[3，5-二氯-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-苯基]-草氨酸，MS計算值364.0實測值363.1(M-1)。
實施例10-3N-[3，5-二氯-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-苯基]-草酰胺，MS計算值372.1實測值371.2(M-1)。
實施例10-4N-[3-氯-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，MS計算值344.1實測值343.2(M-1)。
實施例10-5
N-[3-氯-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-苯基]-草酰胺，MS計算值343.1實測值342.2(M-1)。
實施例10-6N-[3，5-二氯-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值406.0實測值405.2(M-1)。
實施例10-7N-[3，5-二氯-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯基]-草氨酸，MS計算值378.0實測值377.1(M-1)。
實施例11N-[3，5-二氯-4-(4-氟-3-甲基-苯氧基)-苯基]-草氨酸步驟A將3-甲基-4-氟苯酚(99mg，0.79mmol)、氫氧化鉀(53mg，0.94mmol)、4-碘-3，5-二氯-硝基苯(250mg，0.79mmol)和4埃分子篩(75mg)在N-甲基吡咯烷酮(3mL)中的混合物于130℃攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒入冰冷的1N鹽酸(20mL)中并加入EtOAc(25mL)。分出EtOAc相并用1N鹽酸(3×25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將EtOAc溶液用硫酸鈉干燥，過濾然后濃縮。將殘余物通過制備TLC純化(己烷∶二氯甲烷＝7∶3)得到3，5-二氯-4-(4-氟-3-甲基-苯氧基)-硝基苯(207mg)。MS計算值315.0實測值315.0(M)。
步驟BN-[3，5-二氯-4-(4-氟-3-甲基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯從3，5-二氯-4-(4-氟-3-甲基-苯氧基)-硝基苯通過氫化和?；频?。MS計算值385.0實測值384.0(M-1)。
步驟CN-[3，5-二氯-4-(4-氟-3-甲基-苯氧基)-苯基]-草氨酸從N-[3，5-二氯-4-(4-氟-3-甲基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯通過水解制得。MS計算值357.0實測值356.2(M-1)。
使用適宜的原料，按照與實施例11所述類似的方式制備實施例11-1至11-13。
實施例11-1N-[4-(4-氟-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，MS計算值303.1實測值302.2(M-1)。
實施例11-2N-[3，5-二氯-4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值371.0實測值369.9(M-1)。
實施例11-3N-[3，5-二氯-4-(3，4-二氟-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值389.0實測值387.9(M-1)。
實施例11-4N-[3，5-二氯-4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，MS計算值405.0實測值403.9(M-1)。
實施例11-5N-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，MS計算值321.1實測值320.1(M-1)。
實施例11-6N-[4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，MS計算值337.1實測值335.9(M-1)。
實施例11-7N-[4-(4-氟-3-甲基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，MS計算值317.1實測值316.1(M-1)。
實施例11-8N-[3，5-二氯-4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-草氨酸，MS計算值343.0實測值342.1(M-1)。
實施例11-9
N-[3，5-二氯-4-(3，4-二氟-苯氧基)-苯基]-草氨酸，MS計算值361.0實測值360.1(M-1)。
實施例11-10N-[3，5-二氯-4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-苯基]-oxalamic acid，MS計算值376.9實測值376.1(M-1)。
實施例11-11N-{4-[3-(環(huán)丁基-甲基-氨基甲?；?-4-氟-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-oxalamic acid乙酯，MS計算值442.2實測值441.1(M-1)。
實施例11-12N-{4-[3-(環(huán)丁基-甲基-氨基甲?；?-4-氟-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-oxalamic acid，MS計算值414.2實測值413.3(M-1)。
實施例11-13N-[4-(4-氟-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-oxalamic acid乙酯，MS計算值331.1實測值330.2(M-1)。
權(quán)利要求
1.下式化合物 其前藥、其幾何或旋光異構(gòu)體，或所述化合物、所述前藥或所述異構(gòu)體的可藥用鹽，其中R1、R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、C1-6烷基、三氟甲基、-CN、-OCF3或-OC1-6烷基；R4是氫、選擇性地被1-3個彼此獨立地選自基團Z的取代基取代的C1-12烷基、C2-12鏈烯基、鹵素、-CN、芳基、雜芳基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-S(O)2NR9R10、-C(O)NR9R10、-(C1-6烷基)-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10、-(C1-6烷基)-OR11、-OR11或-S(O)aR12，條件是，當(dāng)R5不是氟時，R4是-S(O)2NR9R10、-C(O)NR9R10、-(C1-6烷基)-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10、-(C1-6烷基)-OR11、-OR11或-S(O)aR12；或者R3和R4可以合在一起形成式-(CH2)b-的碳環(huán)A或者選自-Q-(CH2)c-和-(CH2)j-Q-(CH2)k-的雜環(huán)A，其中Q是O、S或NR17，其中所述的碳環(huán)A和所述的雜環(huán)A彼此獨立地選擇性地被一個或多個彼此獨立地選自C1-4烷基、鹵素或氧代的取代基所取代；R5是氟、羥基、C1-4烷氧基或OC(O)R9；或者R4和R5可以合在一起形成選自-CR9＝CR10-NH-、-N＝CR9-NH-、-CR9＝CH-O-和-CR9＝CH-S-的雜環(huán)B；R6是氫、鹵素、C1-4烷基或三氟甲基；R7是氫或C1-6烷基；R8是-OR9或-NR19R20；R9和R10在每次出現(xiàn)時彼此獨立地是(A)氫；(B)選擇性地被一個或多個彼此獨立地選自基團V的取代基取代的C1-12烷基；(C)C2-12鏈烯基；(D)選擇性地被一個或多個取代基取代的C3-10環(huán)烷基，所述取代基彼此獨立地選自C1-6烷基、C2-5鏈炔基、C3-10環(huán)烷基、-CN、-NR13R14、氧代、-OR18、-COOR18或選擇性地被X和Y取代的芳基；(E)選擇性地被X和Y取代的芳基；或(F)選擇性地被X和Y取代的het；或者R9和R10可以合在一起形成雜環(huán)C，該雜環(huán)C還選擇性地含有第二個選自-O-、-NR13-和-S-的雜原子基團，并且選擇性地被一個或多個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自C1-5烷基、氧代、-NR13R14、-OR18、-C(O)2R18、-CN、-C(O)R9、選擇性地被X和Y取代的芳基、選擇性地被X和Y取代的het、C5-6螺環(huán)烷基和碳環(huán)B，所述碳環(huán)B選自5-、6-、7-和8-元部分和完全飽和以及不飽和的碳環(huán)，包括其中所述的碳環(huán)B與選自5-、6-、7-和8-元部分和完全飽和以及不飽和碳環(huán)的碳環(huán)C稠合的各種二環(huán)基團；R11是選擇性地被一個或多個彼此獨立地選自基團V的取代基取代的C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C3-10環(huán)烷基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、選擇性地被X和Y取代的芳基、選擇性地被X和Y取代的het、-C(O)NR9R10或-C(O)R9；R12是選擇性地被一個或多個彼此獨立地選自基團V的取代基取代的C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C3-10環(huán)烷基、選擇性地被X和Y取代的芳基或選擇性地被X和Y取代的het；R13和R14在每次出現(xiàn)時彼此獨立地是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、-(C1-6烷基)-C1-6烷氧基、選擇性地被X和Y取代的芳基、選擇性地被X和Y取代的het、-(C1-4烷基)-選擇性地被X和Y取代的芳基、-(C1-4烷基)-選擇性地被X和Y取代的雜環(huán)、-(C1-4烷基)-羥基、-(C1-4烷基)-鹵素、-(C1-4烷基)-多鹵素、-(C1-4烷基)-CONR15R16或C3-10環(huán)烷基；R15和R16在每次出現(xiàn)時彼此獨立地是氫、C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基或選擇性地被X和Y取代的芳基；R17是氫、C1-6烷基、-COR9或-SO2R9；R18是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、-(C1-6烷基)-C1-6烷氧基、選擇性地被X和Y取代的芳基、選擇性地被X和Y取代的het、-(C1-4烷基)-選擇性地被X和Y取代的芳基、-(C1-4烷基)-選擇性地被X和Y取代的雜環(huán)、-(C1-4烷基)-羥基、-(C1-4烷基)-鹵素、-(C1-4烷基)-多鹵素、-(C1-4烷基)-CONR15R16、-(C1-4烷基)-(C1-4烷氧基)或C3-10環(huán)烷基；R19是氫或C1-6烷基；R20是氫或C1-6烷基；W是O、S(O)d、CH2或NR9；基團Z是C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、鹵素、-CF3、-OCF3、羥基、氧代、-CN、芳基、雜芳基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-S(O)aR12、-S(O)2NR9R10、-C(O)R9R10和-NR9R10；基團V是鹵素、-NR13R14、-OCF3、-OR9、氧代、三氟甲基、-CN、C3-10環(huán)烷基、選擇性地被X和Y取代的芳基和選擇性地被X和Y取代的het；het在每次出現(xiàn)時是雜環(huán)D，所述雜環(huán)D選自4-、5-、6-、7-和8-元部分和完全飽和以及不飽和的、含有1至4個彼此獨立地選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)，包括其中所述的雜環(huán)D與苯環(huán)或雜環(huán)E稠合的各種二環(huán)，所述雜環(huán)E選自4-、5-、6-、7-和8-元部分和完全飽和及不飽和的、含有1至4個彼此獨立地選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)；X和Y在每次出現(xiàn)時彼此獨立地是(A)氫、(B)鹵素、(C)三氟甲基、(D)-OCF3、(E)-CN、(F)選擇性地被一個或多個彼此獨立地選自鹵素、-OCF3、-CF3和苯基的取代基取代的C1-6烷基、(G)C1-6烷氧基、(H)選擇性地被一個或多個彼此獨立地選自鹵素、-OCF3、-CF3、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的芳基、(I)-C(O)2R13、(J)-C(O)NR13R14、(K)-C(O)R13、(L)-NR13C(O)NR13R14和(M)-NR13C(O)R14；或者當(dāng)X和Y出現(xiàn)于同一可變基團中時，可以合在一起形成(a)式-(CH2)e-的碳環(huán)D或(b)選自-O(CH2)fO-、(CH2)gNH-和-CH＝CHNH-的雜環(huán)F；a和d彼此獨立地是0、1或2；b是3、4、5、6或7；c、f、g、j和k彼此獨立地是2、3、4、5或6；e是3、4、5、6或7。
2.權(quán)利要求1所定義的化合物或其可藥用鹽，其中W是氧。
3.權(quán)利要求2所定義的化合物或其可藥用鹽，其中R1位于3位，R2位于5位，R3位于2’位，R4位于3’位，R5位于4’位，R6位于5’位。
4.權(quán)利要求3所定義的化合物或其可藥用鹽，其中R1和R2彼此獨立地是氫、C1-6烷基、溴或氯，R3是氫，R4是-C(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10或S(O)aR12，或者R3和R4合在一起形成式-(CH2)b-的所述碳環(huán)A或選自-Q-(CH2)c-和-(CH2)j-Q-(CH2)k-的所述雜環(huán)A，其中Q是O、S或NR17，其中所述的碳環(huán)A和所述的雜環(huán)A彼此獨立地選擇性地被一個或多個彼此獨立地選自C1-4烷基、鹵素或氧代的取代基所取代，R5是氟或羥基，R8是羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、NH2或NH(CH3)，R6和R7分別是氫。
5.權(quán)利要求4所定義的化合物或其可藥用鹽，其中R3和R4合在一起形成式-(CH2)b-的所述碳環(huán)A，該碳環(huán)選擇性地被一個或多個彼此獨立地選自C1-4烷基、鹵素或氧代的取代基所取代。
6.權(quán)利要求5所定義的化合物或其可藥用鹽，其中R1和R2彼此獨立地是甲基或氯，R3和R4合在一起形成-(CH2)3-、-CH2-C(CH3)2-CH2-或-(CH2)4-，R5是羥基，R8是羥基或乙氧基。
7.權(quán)利要求4所定義的化合物或其可藥用鹽，其中R4是-C(O)NR9R10。
8.權(quán)利要求7所定義的化合物或其可藥用鹽，其中R1和R2彼此獨立地是甲基或氯，R5是羥基，R8是羥基或乙氧基，R9是甲基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基、正丁基、正戊基、正己基、4-氟苯基、-CH2-2-噻吩基、環(huán)丙基、-CH2-環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、-CH2-環(huán)己基、內(nèi)-2-降冰片基、外-2-降冰片基、(S)-1-苯基乙基、(R)-1-苯基乙基、-CH2-2-氯苯基、-CH2-4-氯苯基、-CH2-4-氟苯基、-CH2-3-氯-4-氟苯基、-CH2-2-氯-4-氟苯基、-CH2-2-氟-4-氯苯基、-CH2-3，4-二氟苯基、-CH2-4-異丙基苯基、-CH2-2，3-二氯苯基、-CH2-2，4-二氯苯基、-CH2-3，4-二氯苯基、-CH2-3-三氟甲基-4-氯苯基、4-苯基苯基、3-(2，4-二甲基)戊基、(R)-1-(1-萘基)乙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、(R)-1-(2-萘基)乙基、(R)-2-(1-萘基)乙基、-CH2-(1-萘基)、(R)-1-環(huán)己基乙基、(S)-1-環(huán)己基乙基、-CH2-3，4-亞甲二氧基苯基、-CH2-4-叔丁基苯基、-CH2-2，3-二氯苯基、1-二氫化茚基、(R)-1-二氫化茚基、(S)-1-二氫化茚基、5-二氫化茚基、1-(1，2，3，4-四氫萘基)或(R)-1-環(huán)己基乙基，R10是氫、甲基或乙基，或者R9和R10與它們所連接的氮原子合在一起形成N(CH2)7、N(CH2)6、N(CH2)5、N(CH2)4、嗎啉、
9.權(quán)利要求4所定義的化合物或其可藥用鹽，其中R4是-S(O)2NR9R10。
10.權(quán)利要求9所定義的化合物或其可藥用鹽，其中R1和R2彼此獨立地是甲基或氯，R3是羥基、異丙氧基或乙氧基，R9是氫、異丙基、-CH2-2-噻吩基、-CH2-環(huán)丙基、環(huán)丙基、-(CH2)2OH、外-2-降冰片基、甲基、乙基、4-氟苯基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正辛基或正癸基，R10是氫或甲基，或者R9和R10與它們所連接的氮原子合在一起形成N(CH2)4、N(CH2)5、嗎啉或
11.權(quán)利要求4所定義的化合物或其可藥用鹽，其中R4是-S(O)aR12。
12.權(quán)利要求11所定義的化合物或其可藥用鹽，其中R1和R2彼此獨立地是甲基或氯，R8是羥基或乙氧基，R12是4-氯苯基、苯基、1-萘基、2-萘基、CH2-環(huán)丙基、異丙基、CH2-環(huán)丁基、CH2-環(huán)己基、環(huán)戊基、CH2-4-氟苯基、4-甲苯基、甲基、乙基、正丁基、CH2-苯基或正丙基。
13.權(quán)利要求6所定義的可藥用鹽，其中所述的鹽是鈉鹽或鉀鹽。
14.權(quán)利要求8所定義的可藥用鹽，其中所述的鹽是鈉鹽或鉀鹽。
15.權(quán)利要求10所定義的可藥用鹽，其中所述的鹽是鈉鹽或鉀鹽。
16.權(quán)利要求12所定義的可藥用鹽，其中所述的鹽是鈉鹽或鉀鹽。
17.權(quán)利要求1所定義的化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽，其中所述化合物選自N-[3-氯-4-(3-環(huán)丙基氨磺?；?4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，N-[4-(3-環(huán)丙基氨磺酰基-4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，N-{4-[3-(環(huán)丁基-甲基-氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸，N-{3-氯-4-[3-(環(huán)丁基-甲基-氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-5-甲基苯基}-草氨酸，N-[4-(7-羥基-二氫茚-4-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，N-{3，5-二氯-4-[3-(環(huán)丁基-甲基-氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸，N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)戊烷磺?；?4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)丙基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)丁基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，N-[4-(3-環(huán)丙基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，N-[3-氯-4-(3-環(huán)丁基甲磺酰基-4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，N-[4-(3-環(huán)丁基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，N-[4-(3-環(huán)戊基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，N-[3-氯-4-(3-環(huán)戊基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸，N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)戊基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，N-[4-(3-環(huán)己基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸，N-[3-氯-4-(3-環(huán)己基甲磺酰基-4-羥基-苯氧基)-5-甲基苯基]-草氨酸，N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)己基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸，N-[3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羥基-苯氧基)苯基]-草氨酸，N-{4-[3-(4-氟-苯磺?；?-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸和N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯磺?；?-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸。
18.權(quán)利要求17所定義的可藥用鹽，其中所述的鹽是鈉鹽或鉀鹽。
19.權(quán)利要求1所定義的化合物或其可藥用鹽，其中，所述化合物選自N-[3-氯-4-(3-環(huán)丙基氨磺酰基-4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，N-[4-(3-環(huán)丙基氨磺酰基-4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，N-{4-[3-(環(huán)丁基-甲基-氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯，N-{3-氯-4-[3-(環(huán)丁基-甲基-氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯，N-[4-(7-羥基-二氫茚-4-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，N-{3，5-二氯-4-[3-(環(huán)丁基-甲基-氨基甲?；?-4-羥基-苯氧基]-苯基}-草氨酸乙酯，N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)戊烷磺?；?4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)丙基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)丁基甲磺酰基-4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，N-[4-(3-環(huán)丙基甲磺酰基-4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，N-[3-氯-4-(3-環(huán)丁基甲磺酰基-4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，N-[4-(3-環(huán)丁基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，N-[4-(3-環(huán)戊基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，N-[3-氯-4-(3-環(huán)戊基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)戊基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，N-[4-(3-環(huán)己基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-3，5-二甲基-苯基]-草氨酸乙酯，N-[3-氯-4-(3-環(huán)己基甲磺?；?4-羥基-苯氧基)-5-甲基-苯基]-草氨酸乙酯，N-[3，5-二氯-4-(3-環(huán)己基甲磺酰基-4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，N-[3，5-二氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羥基-苯氧基)-苯基]-草氨酸乙酯，N-{4-[3-(4-氟-苯磺?；?-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-草氨酸乙酯和N-{3-氯-4-[3-(4-氟-苯磺酰基)-4-羥基-苯氧基]-5-甲基-苯基}-草氨酸乙酯。
20.在哺乳動物中治療疾病的方法，所述疾病選自肥胖、高血脂癥、青光眼、心律失常、皮膚病、甲狀腺疾病、甲狀腺機能減退、糖尿病、動脈粥樣硬化、高血壓、冠心病、高膽固醇血癥、抑郁癥和骨質(zhì)疏松，所述方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1所定義的化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽。
21.權(quán)利要求20所定義的方法，其中所述的病癥是肥胖。
22.權(quán)利要求20所定義的方法，還包括施用食欲抑制藥或脂酶抑制劑。
23.含有權(quán)利要求1所定義的化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽以及可藥用賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。
24.用于在哺乳動物中治療疾病的藥物組合物，其中所述疾病選自肥胖、高血脂癥、青光眼、心律失常、皮膚病、甲狀腺疾病、甲狀腺機能減退、糖尿病、動脈粥樣硬化、高血壓、冠心病、高膽固醇血癥、抑郁癥和骨質(zhì)疏松，所述組合物含有權(quán)利要求1所定義的化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽以及可藥用賦形劑、稀釋劑或載體。
25.權(quán)利要求24所定義的藥物組合物，其中所述的疾病是肥胖。
26.權(quán)利要求24所定義的藥物組合物，還含有食欲抑制藥或脂酶抑制劑。
27.用于在哺乳動物中治療疾病的藥盒，其中所述疾病選自肥胖、高血脂癥、青光眼、心律失常、皮膚病、甲狀腺疾病、甲狀腺機能減退、糖尿病、動脈粥樣硬化、高血壓、冠心病、高膽固醇血癥、抑郁癥和骨質(zhì)疏松，所述藥盒含有在第一單位劑量形式中的第一種化合物和可藥用賦形劑、載體或稀釋劑，所述第一種化合物是權(quán)利要求1所定義的化合物、前藥、異構(gòu)體或可藥用鹽；在第二單位劑量形式中的第二種化合物和可藥用賦形劑、載體或稀釋劑，所述第二種化合物是食欲抑制藥或脂酶抑制劑；和容器。
28.權(quán)利要求27所定義的藥盒，其中所述的疾病是肥胖。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的新化合物及其前藥、幾何和旋光異構(gòu)體以及所述化合物、前藥和異構(gòu)體的可藥用鹽,其中R
文檔編號C07C235/74GK1345303SQ00805654
公開日2002年4月17日 申請日期2000年2月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月1日
發(fā)明者江苑青菲比, R·L·道 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司