專利名稱：1,4,7,10－四氮雜環(huán)十二烷的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷(I)的制備方法，該方法包括反應路線1所示的步驟。
反應路線1 更加準確地，本發(fā)明涉及1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷(通常稱作環(huán)楞胺)的制備方法，該方法不同于經(jīng)典的Richman-Atkins合成(參見例如J.Am.Chem.Soc.，96，2268，1974)，該經(jīng)典合成法目前在工業(yè)上用于生產硫酸鹽形式的化合物(I)。
1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷是合成金屬離子的大環(huán)螯合劑的前體，因為這些螯合劑與離子構成非常穩(wěn)定的絡合物。
特別是，所述螯合劑與順磁性金屬離子，尤其是釓離子的絡合物可以通過核磁共振技術應用在醫(yī)學診斷領域，有別于因自由離子的高毒性所導致的問題。
目前，市售有兩種造影劑，稱作Dotarem(R)和Prohance(R)，這是兩種釓絡合物，其化學結構以環(huán)楞胺為基礎，而其它仍有待于研究。
所以，開發(fā)出制備上述“構件”的低成本且有利于工業(yè)化的合成方法非常重要。
因此，從經(jīng)濟和環(huán)境兩種觀點考慮有利的是，化合物(I)的制備方法應避免胺甲苯磺?；苌锏闹苽?，其一般用于常規(guī)的Richman-Atkins合成法。
WO97/49691公開了利用反應路線2所示步驟的方式制備化合物(I)的制備方法，其中式(III)的化合物，十氫-2a，4a，6a，8a-四氮雜環(huán)戊[fg]苊是生成化合物(I)的關鍵中間體，其通過中間體(IV)-3H，6H-八氫-2a，5，6，8a-四氮雜苊的環(huán)化制得，而中間體(IV)由三亞乙基四胺和乙二醛制得；反應路線2
為了斷裂化合物(III)所特有的兩個碳原子橋，由此獲得(I)，現(xiàn)已公開了一種氧化方法使(III)轉化為氧化產物，該氧化產物隨后可以水解并且通過堿性水解轉化為(I)。
與氧化裂解不同的是，WO96/28432提出用氫溴酸或用羥胺在乙醇溶液中于回流下直接水解(III)。
另一方面，以本申請人的名義在意大利專利申請MI 97A 000982中，公開了一種由(III)制備(I)的方法，不同上述方法的是，該方法包括在水溶液中，于弱酸、中性或弱堿pH下用式(VI)的伯二胺的水解步驟，如下面的反應路線3所示反應路線3 其中x為0至2，并且當x為1時Q為-CH2CH(OH)CH2-、-(CH2)2NH(CH2)2或-[(CH2)2NH](CH2)2或當x為2時Q為-CH2-。
特別優(yōu)選二亞乙基三胺(DETA)。
該反應在水中、于2-20mol二胺/mol化合物(III)的存在下和惰性氣氛或空氣下進行12-48小時，反應的pH范圍為5.5至9、優(yōu)選6至8，反應溫度為60至100℃。
反應完成后，溶液用堿如氫氧化鈉堿化，濃縮至小體積或成為殘余物，用適當溶劑提取化合物(I)，如甲苯、氯仿、丁醇、戊醇。把有機相濃縮為殘余物，得到粗品大環(huán)化合物(I)，其最后由甲苯或乙酸乙酯重結晶。
然而，按照下列反應路線的兩個方法的簡單組合為獲得化合物(I)的有價值合成途徑所提供的優(yōu)點無法令人滿意，相反卻產生了意料外的技術問題，因此使他們難以在工廠規(guī)模上應用。 更具體地說，如WO97/49691所述，利用己烷提取的化合物(III)的分離導致產物損失在反應混合物的濃縮步驟中，這部分歸因于傳遞現(xiàn)象而部分歸咎于和派生(parasitic)烷化劑存在有關的化學降解。
事實上，環(huán)化反應優(yōu)選但無選擇性，化合物(IV)和1，2-二氯乙烷之間的反應也產生派生的烷化劑，這是所述化合物(IV)的部分烷基化的副反應的后果，當以大規(guī)模操作時就無法忽略派生烷化劑的量。這些產物似乎在濃縮步驟中反應，致使化合物(III)的收率降低。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過以適當無機酸的鹽的形式分離化合物(III)能夠克服上述問題。
此外，還發(fā)現(xiàn)由反應物混合物中分離出鹽酸鹽形式的化合物(I)可以提高該方法的工業(yè)適用性，同時不影響化合物(I)的總收率，因為化合物(I)的鹽的釋放為定量釋放。
所以，本發(fā)明的目的是制備化合物(I)的新方法，按照下列反應路線1
反應路線1 該方法包括下列步驟a)三亞乙基四胺(TETA)與乙二醛水合物在水或水溶性溶劑或其混合物中、于0至5℃、在化學計量量或略微過量的氫氧化鈣存在下縮合，得到式(IV)的化合物；b)式(IV)的化合物和用量為1至5mol/mol化合物(IV)的1，2-二氯乙烷、在二甲基乙酰胺(DMAC)中并且在用量為5至10mol/mol化合物(IV)的Na2CO3的存在下、加入0.1至2mol/mol化合物(IV)的NaBr反應，反應溫度為25至150℃，得到式(III)的化合物，式(III)的化合物以無機酸的鹽的形式分離，無機酸選自鹽酸和磷酸。
c)惰性氣氛或空氣下，通過在水中、于pH5至9和90-120℃的溫度下、在5-10mol二亞乙基三胺/mol化合物(III)的存在下與二亞乙基三胺反應12-48小時，化合物(III)水解，轉化為化合物(II)，其為四鹽酸鹽；和任選地d)定量釋放堿，得到式(I)的化合物。步驟a)基本上按照WO97/49691所述進行。
步驟b)也按照WO97/49691所述方法進行，但適宜進行改進，例如按照意大利專利申請MI 97 A000783所述。
特別是，在本發(fā)明的方法中，采用3-5mol 1，2-二氯乙烷/mol化合物(III)、在DMAC中、于碳酸鈉的存在下并且加入用量為0.1至2mol/mol化合物(III)的NaBr作為催化劑使化合物(III)縮合。優(yōu)選條件包括3mol的1，2-二氯乙烷、10mol的碳酸鈉，并且加入0.5mol的NaBr。
意外地發(fā)現(xiàn)，并且是本發(fā)明的一個目的，在反應完成和過濾無機鹽之后，通過加入酸可以克服上述問題，所用酸可溶于二甲基乙酰胺并且生成不溶于該偶極非質子溶劑的化合物(III)的鹽。
證明鹽酸和磷酸特別適合于此目的。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，采用用DMAC適當稀釋的含有化合物(III)的混合物并且加入相當于2-4mol/mol化合物(IV)、優(yōu)選2.4mol/mol量的37％(w/w)HCl，可以生成沉淀，反應完畢后該沉淀含有約95％的化合物(III)。
用85％(w/w)H3PO4代替37％(w/w)HCl可以實現(xiàn)進一步的改進，由此能夠減少獲得幾乎全部化合物(III)的磷酸鹽的沉淀所需要的溶劑量。所得鹽為二磷酸鹽。
特別是，進行沉淀試驗證明，2mol H3PO4/mol的起始化合物(IV)的比例極適宜沉淀化合物(III)。
85％(w/w)H3PO4的采用也包括使用比37％(w/w)HCl更少的H2O(其在通過分餾回收DMAC時不得不加以考慮)。
為了分離化合物(III)鹽酸鹽，優(yōu)選采用6L DMAC/mol的化合物(IV)的稀釋度操作，而在二磷酸鹽的情況中，可以采用更濃的溶液，即4.5L DMAC/mol的化合物(IV)，因此減少了必需的溶劑量。
步驟c)是水解反應，或更有利地為化合物(III)的脫保護，化合物(III)為化合物(I)的乙二醛保護形式，按照意大利專利申請MI97A000982所述的方法，利用胺能夠不可逆地置換乙二醛。已證實二亞乙基三胺(DETA)非常具有這種目的的生產價值。
然而，DETA的存在涉及有關自水解混合物直接分離化合物(I)游離堿的問題，按照所述專利申請的教導，通過加入堿進行分離直至呈強堿性pH為止，用甲苯提取，并且在適當?shù)臏囟群蜐舛葪l件下結晶。
按照所述方法，該方法將在實施例中舉例說明，當采用純的化合物(III)時，雖然在轉化(III)/(I)反應后粗品相當令人滿意，但純化產物的收率約為70％，這是因為存在DETA雜質，因此需要進一步的結晶步驟。
所以，從定性和定量目的看，由反應混合物分離DETA是至關重要的，而轉化(III)/(I)中可重復過程的定義應考慮到起始原料反應粗產物。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，最后以四鹽酸鹽形式分離化合物(I)能夠回收95％以上的由水解反應生成的化合物(I)，其對化合物(I)而不是DETA和反應雜質具有非常高的選擇性，得到高純度產物。
當必要時，四鹽酸鹽可以按照已知方法定量轉化為游離堿，通過與NaOH水溶液反應、進而除去H2O(譬如與甲苯共沸蒸餾)，過濾鹽并且自甲苯結晶。
結晶母液中殘余的化合物(I)可以作為四氯化物回收和再循環(huán)而沒有損失。因此，(I)*4HCl/(I)的轉化可以定量進行。
在(III)(鹽酸鹽或磷酸鹽)/(I)轉化中摩爾比(III)∶DETA＝1∶5摩爾比最具有生產價值。此外，作為四氯化物的化合物(I)的純化在反應中不會受到DETA量的影響。
因此，避免了引用專利中觀察到的問題，得到更適合工業(yè)化規(guī)模的制備方法。
下列實施例舉例說明實施本發(fā)明方法的最佳試驗條件。
試驗部分下列方法用于氣相色譜分析。儀器氣相色譜設備Hewlett-Packard系列5890 II Plus，安裝有自動進樣器系列7673和部件HP-3365柱HP-ULTRA 1.25m，內徑0.32mm，膜0.52μm(cod.HPno.19091A-112)烘箱的溫度程序第一等溫線在150℃維持0.5分鐘；斜坡(ramp)10℃/分鐘至185℃；第二等溫線在185℃維持0.01分鐘；斜坡20℃/分鐘至240℃；第三等溫線在240℃維持2分鐘；注射分流(分流比1∶60)分流流速72mL/分鐘溫度260℃分流內插件(HP art.18740-80190)帶有玻璃絨毛(Chrompack art.8490)和固定相Chromosorb(R)W HP80-100目(Supelco art.2-0153)。檢測 FID溫度290℃柱流速1.2ml/分鐘載氣 He2注射 1μl樣品濃度 10-20mg/mL H2O中使體系維持在35℃后，向反應物中加入1g的純直線型TETA水合物，在攪拌下保持1小時，隨后在20分鐘內加入10L的甲苯。加熱反應混合物至40℃，隨后在30分鐘內冷卻至25℃，在該溫度下保持30分鐘。經(jīng)隔膜過濾沉淀，用甲苯?jīng)_洗，在靜態(tài)干燥器(30℃)中真空(2kPa)干燥24小時。得到3.71kg預期產物。收率89％(以無水計)，與起始混合物中線性異構體的含量比較。GC分析98.22％(％面積)H2O(Karl Fischer)20.75％B)化合物(IV)的制備氮氣氛下，向適合反應的反應釜中加入3.71kg直線型TETA水合物、20kg的H2O和2.9kg的氫氧化鈣。氮氣氛下攪拌所得混懸液并且冷卻至0-5℃，此后，在使反應溫度為0-5℃的同時，加入9％(w/w)乙二醛水溶液，通過將2.9kg的40％溶液與10kg的H2O混合制得該水溶液。
加料完畢后，混合物在5℃下保持1小時，加入1kg的預先用H2O沖洗過的硅藻土，攪拌15分鐘。過濾出氫氧化鈣。用旋轉蒸發(fā)器在減壓下濃縮濾液得到干燥殘余物。
產物未經(jīng)純化并且可以用于后繼反應。收率98.5％(以無水計)GC分析95.5％(％面積)H2O(Karl Fischer)0.24％C小規(guī)模制備磷酸鹽形式的化合物(III)氮氣氛下，向適合反應且預熱至40℃的反應釜中加入3.48kg化合物(IV)(按照上步制備)在80L DMAC中的溶液、11.6kg的Na2CO3∶NaBr＝10∶1(w/w)的微粉化混合物和5.94kg的1，2-二氯乙烷。將所得混合物加熱至80℃并且在該溫度下保持3小時，隨后冷卻至25℃，經(jīng)隔膜過濾，用10L的DMAC洗滌鹽。濾液重新加入反應釜中。
內溫保持在20℃并且在氮氣氛下，向其中滴加4.61kg的85％(w/w)H3PO4。在該條件下攪拌該混合物2小時，進而放置過夜。經(jīng)隔膜過濾沉淀，用10L的異丙醇洗滌。隨后產物在靜態(tài)干燥器中在真空下干燥，得到7kg的粗化合物(III)磷酸鹽((III)二磷酸鹽的含量65％)。收率58％D)化合物(I)的制備氮氣氛下，向適合反應的反應釜中加入7.0kg粗化合物(III)磷酸鹽在14kg的H2O中的溶液，向其中快速加入5kg的二亞乙基三胺，通過加入34％HCl調節(jié)所得混合物達到pH7。氮氣氛下攪拌的同時，回流所得混合物并且在該條件下保持24小時，隨后冷卻至25℃，加入10kg的34％HCl。減壓下濃縮所得溶液使其重量為30kg。
向其中加入等重量的34％HCl，在25℃下至少攪拌2小時，隨后該混合物靜置過夜。過濾沉淀，用20％(w/w)HCl洗滌，得到4kg的沉淀，將其在溶于60℃的5kg H2O中。該溫度下濾除不溶物，將溶液轉移到在50℃預熱的反應器內，在1小時內加入7.15kg的34％(w/w)HCl，保持該溫度并攪拌。將該混合物冷卻至20℃，過濾，用20％(w/w)HCl和無水乙醇洗滌。在靜態(tài)干燥器減壓下干燥后，得到2.3kg的結晶化合物(I)四氯化物。收率36.1％(與化合物(IV)比較)GC分析99.89％(％面積)H2O(K.F.)0.18％酸滴定度(0.1N NaOH)98.9％銀量滴定度(0.1N AgNO3)99.98％絡合滴定度(0.1N ZnSO4)98.6％1H-NMR、13C-NMR、IR和MS光譜與所示結構一致。
實施例2化合物(II)鹽酸鹽粗產物的分離基本上按照實施例l的步驟C)制備化合物(III)的鹽酸鹽，除了最后不進行干燥以外。用濃鹽酸代替磷酸。分離結束時，潮濕產物不進行干燥而直接分析，測定(III)的含量。不同條件下的收率如表l所示。
表1化合物(III)鹽酸鹽粗產物的分離化合物(IV) DMAC(L)mol ％收率HCl/(IV)Kg mol0.643.9 23.4 2.41 462.5 15 90 2.41 512.5 15 90 2.41 49
實施例3化合物(III)磷酸鹽粗產物的分離表II化合物(IV) DMAC(L)mol％收率H3PO4/(IV)Kg mol0.33212 2.4530.98636 2.4520.905.5 54 1 412.5 15 67.5 2 5825 15 67.5 4 49
權利要求
1.一種制備式(I)的化合物，1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷的方法，該方法按照下面的反應路線1反應路線1 a)三亞乙基四胺(TETA)與乙二醛水合物在水或水溶性溶劑或其混合物中、于0至5℃、在化學計量量或略微過量的氫氧化鈣存在下縮合，得到式(IV)的化合物；b)式(IV)的化合物和用量為1至5mol/mol化合物(IV)的1，2-二氯乙烷、在二甲基乙酰胺(DMAC)中并且在用量為5至10mol/mol化合物(IV)的Na2CO3的存在下、加入0.1至2mol/mol化合物(IV)的NaBr反應，反應溫度為25至150℃，得到式(III)的化合物，式(III)的化合物以無機酸的鹽的形式分離，無機酸選自鹽酸和磷酸。c)惰性氣氛或空氣下，通過在水中、于pH5至9和90-120℃的溫度下、在5-10mol二亞乙基三胺/mol化合物(III)的存在下與二亞乙基三胺反應12-48小時，化合物(III)水解，轉化為化合物(II)，其為四鹽酸鹽；和選擇性地d)定量釋放堿，得到式(I)的化合物。
2.權利要求1所述的方法，其中步驟b)中化合物(III)的縮合是與3-5mol的1，2-二氯乙烷/mol化合物(III)、在二甲基乙酰胺(DMAC)中、在碳酸鈉的存在下并且加入0.1至2mol/mol化合物(III)的NaBr作為催化劑進行。
3.權利要求2所述的方法，其中采用3mol的1，2-二氯乙烷、10mol的碳酸鈉和0.5mol的NaBr。
4.權利要求1至3所述的方法，其中向步驟b)的最終反應混合物加入相當于2-4mol/mol化合物(IV)的量的濃HCl。
5.權利要求4所述的方法，其中溶液的濃度為6L DMAC/mol的化合物(IV)。
6.按照權利要求1至3所述的方法，其中向步驟b)最終的反應混合物加入相當于至少2mol/mol化合物(IV)的量的85％H3PO4。
7.權利要求6所述的方法，其中該溶液的濃度等于4.5L的DMAC/mol的化合物(IV)。
8.權利要求1至7所述的方法，其中步驟c)中化合物(III)的鹽和二亞乙基三胺的摩爾比是1∶5。
全文摘要
本發(fā)明涉及按照反應路線(1)中所包括的步驟制備式(I)化合物,1,4,7,10－四氮雜環(huán)十二烷的制備方法。
文檔編號C07DGK1343203SQ00804717
公開日2002年4月3日 申請日期2000年3月6日 優(yōu)先權日1999年3月9日
發(fā)明者M·阿格瑟, G·曼夫萊迪, F·瑞巴斯特, G·瑞帕 申請人:伯拉考國際股份公司