專利名稱：4－(對(duì)硝基酚氧基)－3－甲基－2－丁烯基－醇－1的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是有關(guān)色滿類化合物中間體4-(對(duì)硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基-醇-1(以下簡(jiǎn)稱為4-PNP)的制備方法，具體地說是關(guān)于由異戊二烯與漂白粉(次氯酸鈣)作用生成氯代異戊烯醇，然后在醋酐及對(duì)甲苯磺酸作用下，發(fā)生醋酸酯化及轉(zhuǎn)位反應(yīng)，生成4-氯代異戊烯醇的醋酸酯，再與對(duì)硝基酚鈉偶聯(lián)，所得到的4-(對(duì)硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基的醋酸酯，不經(jīng)精制而直接進(jìn)行水解，然后用重結(jié)晶的方法提純，從而制得4-PNP的方法。
目前，糖尿病已成為臨床常見病、多發(fā)病之一，它是一種慢性病，如不適當(dāng)控制，會(huì)并發(fā)各種感染、心血管病變及神經(jīng)炎等，因此研制降血糖新藥已刻不容緩。色滿類化合物具有有效的降血糖作用，4-PNP即是合成色滿類藥劑所必不可少的中間體。
以異戊二烯為原料制造4-PNP，首先要合成中間體4-鹵-3-甲基-2-丁烯基醋酸酯，近年來國外對(duì)此已有報(bào)道，在EP-670300中曾披露了三條工藝路線。(1)異戊二烯與叔丁基次氯酸酯反應(yīng)，生成1.4-加成物和1.2-加成物，然后1.2-加成物在酸性條件下異構(gòu)化為1.4-加成物。但叔丁基次氯酸酯見光容易分解，應(yīng)避免強(qiáng)光、過熱或與橡膠接觸，否則會(huì)劇烈分解甚至爆炸。基于叔丁基次氯酸酯的不穩(wěn)定性及其制備過程中的不安全因素，此工藝路線不可取。(2)異戊二烯與N-鹵代琥珀酰亞胺反應(yīng)，生成1.4-加成物和1.2-加成物，然后1.2-加成物在酸性條件下異構(gòu)化為1.4-加成物。但是鹵代琥珀酸亞胺的價(jià)格昂貴，且其1.4-加成物和1.2-加成物沸點(diǎn)高，分離所需的真空度一般難以達(dá)到，而高溫又易分解，因此該工藝同樣不可取。(3)異戊二烯與氯氣反應(yīng)生成二氯化物，二氯化物在醋酸鈉的作用下生成氯代異戊烯醋酸酯。但氯氣對(duì)設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，而且該工藝轉(zhuǎn)化率較低，分離又復(fù)雜，所以也不具備工業(yè)開發(fā)的條件。
本發(fā)明的目的是提供一種既經(jīng)濟(jì)、又適宜于工業(yè)開發(fā)的4-PNP的合成方法，該方法的特點(diǎn)是在合成4-PNP時(shí)，采用異戊二烯與漂白粉(次氯酸鈣)反應(yīng)，生成氯代異戊烯醇，然后在酸酐及對(duì)甲苯磺酸作用下，發(fā)生醋酸酯化及轉(zhuǎn)位反應(yīng)，生成4-氯代異戊烯醇的醋酸酯，再與對(duì)硝基酚鈉偶聯(lián)，所得到4-(對(duì)硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基的醋酸酯，不經(jīng)精制而直接進(jìn)行水解，然后再用重結(jié)晶的方法提純，從而制得4-PNP。
本發(fā)明是采用如下方式完成的。
由異戊二烯與漂白粉(次氯酸鈣)反應(yīng)，生成氯代異戊烯醇，反應(yīng)式如下。 該反應(yīng)采用水為溶劑，反應(yīng)溫度0～5℃。在按照投入原料比加入異戊二烯、漂白粉及水后，當(dāng)釜溫冷卻至0℃時(shí)，同入計(jì)量的CO2，在保持0～5℃溫度下反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后用二氯甲烷作為后處理溶劑洗滌濾渣和進(jìn)行萃取，然后加入無水碳酸鉀干燥，再經(jīng)減壓蒸餾得到氯代異戊烯醇。
接著將對(duì)甲苯磺酸預(yù)先溶于冰醋酸中，然后滴加到預(yù)冷至浴溫為15℃的氯代異戊烯醇、酸酐及冰醋酸混合液中，滴加結(jié)束后升溫至40℃，并保溫18小時(shí)使之反應(yīng)，反應(yīng)式如下。 反應(yīng)結(jié)束后，投入冰水，并用正己烷萃取3次，待有機(jī)相脫溶后，減壓蒸出產(chǎn)物4-氯代異戊烯醇的醋酸酯。
然后，將對(duì)硝基酚鈉溶于二甲基甲酰胺(DMF)中形成A溶液，再將4-氯代異戊烯醇的醋酸酯也溶于二甲基甲酰胺(DMF)中，形成B溶液。在溫度為20～25℃下將B溶液滴加入A溶液中，滴加2小時(shí)、保溫4小時(shí)，反應(yīng)式如下所示。 反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行過濾，并用二甲基甲酰胺(DMF)洗滌濾餅。再用減壓蒸餾蒸出DMF，并用水洗滌所得到的4-(對(duì)硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基的醋酸酯。
最后將4-(對(duì)硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基的醋酸酯溶于甲醇中，再加入K2CO3水溶液進(jìn)行水解，反應(yīng)式如下所示。 反應(yīng)結(jié)束后，投入水中，再加入Nacl，用乙酸乙酯萃取。待有機(jī)層脫溶后，用乙酸乙酯-正己烷的混合溶劑(混合比為4∶6～1∶9)，進(jìn)行重結(jié)晶，得到4-PNP的晶體。
采用本發(fā)明所提供的4-(對(duì)硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基-醇-1的制備方法后，由于在合成氯代異戊烯醇時(shí)采用異戊二烯與漂白粉(次氯酸鈣)反應(yīng)的工藝路線，因此具有原料容易獲得，裝置比較簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和的優(yōu)點(diǎn)；而且在制得4-(對(duì)硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基的醋酸酯后，不經(jīng)精制而直接進(jìn)行水解，待水解反應(yīng)結(jié)束后再用重結(jié)晶的方法精制4-PNP，因此克服了文獻(xiàn)報(bào)道方法所存在的柱層析一次處理量小，耗用溶劑量大，費(fèi)時(shí)多的缺點(diǎn)。本發(fā)明的方法對(duì)于4-PNP的合成無疑是一個(gè)很有價(jià)值的改進(jìn)方法。
下面用實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明的方法。
實(shí)施例在500ml帶攪拌器、導(dǎo)氣管、溫度計(jì)及冷凝器的四口燒瓶中，投入異戊二烯17克(0.25mol)、加入有效氯為65％的漂白粉34.2克，加水366.7克，在溫度為0℃以50ml/min的速度通入CO26小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行過濾，并用100ml二氯甲烷洗滌濾渣一次，再用100ml二氯甲烷萃取三次。有機(jī)相中加入20克無水碳酸鉀干燥過夜、脫溶，然后減壓蒸餾出氯代異戊烯醇11.1克(47～50℃/1.9kpa)，收率36.94％。
然后在四口燒瓶中加入氯代異戊烯醇10.8克(純度92％)、冰醋酸30ml、酸酐21.3ml，冷卻至15℃。在此溫度下滴加入由3.49克對(duì)甲苯磺酸和30ml冰醋酸組成的溶液，滴加結(jié)束后升溫至40℃左右，保溫18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，投入800ml冰水，用50ml正乙烷萃取3次，有機(jī)相脫溶后，減壓蒸餾出4-氯代異戊烯醇的醋酸酯10.9克(92～98℃/1.4Kpa)收率70.7％。
接著將17.6克對(duì)硝基苯酚鈉(97.75％)溶于45ml二甲基甲酰胺(DMF)中，形成A溶液，另將17.25克(折純)的4-氯代異戊烯醇的醋酸酯(0.106mol)溶于30mlDMF中，形成B溶液。在溫度為20～25℃下2小時(shí)將B溶液滴加入A溶液中，保溫4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，用10mlDMF洗滌濾餅，再減壓蒸餾出DMF后，用50ml水洗滌反應(yīng)液。
最后，將上述反應(yīng)液溶于120ml甲醇中，再加入4克碳酸鉀水溶液(水40ml)，室溫下保溫3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后投入160ml水中，加12克Nacl，乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)層脫溶后，得粗品4-PNP。再用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑(配比為1∶9)對(duì)粗品4-PNP進(jìn)行重結(jié)晶，得到白色雪花狀的4-(對(duì)硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基-醇-1的晶體11.74克，收率45.69％。
權(quán)利要求
1.一種4-(對(duì)硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基-醇-1的制備方法，其特征在于由異戊二烯與漂白粉(次氯酸鈣)反應(yīng)生成氯代異戊烯醇，然后在醋酐及對(duì)甲苯磺酸作用下，發(fā)生醋酸酯化及轉(zhuǎn)位反應(yīng)，生成4-氯代異戊烯醇的醋酸酯，再與對(duì)硝基酚鈉偶聯(lián)，并經(jīng)水解制得4-(對(duì)硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基-醇-1的過程中，與對(duì)硝基酚鈉偶聯(lián)后所得的4-(對(duì)硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基的醋酸酯，不經(jīng)精制而直接進(jìn)行水解，待水解反應(yīng)結(jié)束后再用重結(jié)晶的方法提純，從而制得4-(對(duì)硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基-醇-1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(對(duì)硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基-醇-1的制備方法，其特征在于重結(jié)晶溶劑采用乙酸乙酯和正己烷的混合溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-(對(duì)硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基-醇-1的制備方法，其特征是用于重結(jié)晶的乙酸乙酯和正己烷的混合溶劑，其配比為4∶6～1∶9。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于制備4－(對(duì)硝基酚氧基)－3－甲基－2－丁烯基－醇－1的方法。在由異戊二烯與漂白粉反應(yīng)生成氯代異戊烯醇,然后在醋酐及對(duì)甲苯磺酸作用下,生成4－氯代異戊烯醇的醋酸酯,再與對(duì)硝基酚鈉偶聯(lián),并經(jīng)水解制得4－(對(duì)硝基酚氧基)－3－甲基－2－丁烯基－醇－1的過程中,在制得4－(對(duì)硝基酚氧基)－3－甲基－2－丁烯基的醋酸酯后,不經(jīng)精制而直接進(jìn)行水解,待水解反應(yīng)結(jié)束后再用重結(jié)晶的方法提純,從而克服了以往方法中所存在的柱層析一次處理量小,耗用溶劑量大,費(fèi)時(shí)多的缺點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07C205/37GK1342641SQ0012511
公開日2002年4月3日 申請(qǐng)日期2000年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月12日
發(fā)明者陳禺, 夏順偉 申請(qǐng)人:上海石油化工股份有限公司