專利名稱：α－L－天冬氨?；璍－苯丙氨酸甲基酯的結(jié)晶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備α-L-天冬氨?；?L-苯丙氨酸甲基酯(“α-APM”或“天冬甜素”)的方法。更具體地，本發(fā)明涉及從亞穩(wěn)態(tài)過飽和溶液中結(jié)晶α-APM。
天冬甜素或α-APM是公知的低卡路里甜味劑，其廣泛用于許多食品和飲料產(chǎn)品中?，F(xiàn)有多種用于結(jié)晶α-APM的方法，包括冷卻結(jié)晶。
典型的冷卻結(jié)晶方法開始將熱的未飽和料液裝入配有用于冷卻的熱交換器的反應(yīng)器中。開始冷卻后很快產(chǎn)生過飽和狀態(tài)。然后晶核形成，結(jié)晶長大，過飽和結(jié)束。因為結(jié)晶的粒徑分布依賴于結(jié)晶過程出現(xiàn)的過飽和剖面，所以冷卻速率對確定得到結(jié)晶的粒徑分布特別重要。因此，為了獲得最佳結(jié)晶粒徑分布，必須精密調(diào)節(jié)和控制冷卻速率。
然而，當(dāng)結(jié)晶方法使用配有冷卻外套或線圈的攪拌結(jié)晶器時，很難精密控制冷卻速率。在該系統(tǒng)中，結(jié)晶沉積到結(jié)晶器的冷卻表面上。這大大減少了表面和溶液間的傳熱系數(shù)，因此減少了冷卻過程的效率，就更難控制冷卻速率，也就難以控制結(jié)晶粒徑分布。并且，由該方法產(chǎn)生的結(jié)晶通常過濾性差，這就使結(jié)晶沉淀的過程更加困難。
本領(lǐng)域公知的另一種制備α-APM結(jié)晶的方法包括通過傳導(dǎo)傳熱，而不是通過機械攪拌冷卻α-APM水溶液。該方法產(chǎn)生一種果汁凍狀的偽固相的α-APM結(jié)晶。通過該方法產(chǎn)生的結(jié)晶比上文描述的常規(guī)冷卻方法(其中在結(jié)晶中攪拌混合物)產(chǎn)生的結(jié)晶具有更好的過濾性。然而，涉及通過傳熱冷卻而不是通過機械攪拌冷卻結(jié)晶方法具有需要很長操作時間的缺點。
因此，在本發(fā)明的第一個實施方案中，提供了一種制備α-L-天冬氨?；?L-苯丙氨酸甲基酯結(jié)晶的方法，該方法包括以下步驟形成α-APM的過飽和溶液，起始α-APM的晶核形成，在過飽和溶液中形成晶核的混懸液，在過飽和溶液中生長α-APM晶核形成結(jié)晶，而基本上不形成新的晶核。
在本發(fā)明的一個方面，形成過飽和溶液的步驟包括制備非飽和的α-APM溶液，冷卻非飽和溶液，形成過飽和溶液。非飽和α-APM溶液的濃度優(yōu)選范圍在大約1.5wt.％至大約7.0wt.％之間，更優(yōu)選范圍在大約3.0wt.％至大約5.5wt.％之間。在冷卻前非飽和α-APM溶液的溫度優(yōu)選范圍在大約35℃至大約85℃之間，更優(yōu)選范圍在大約55℃至大約75℃之間。冷卻步驟可以在小于濃度最大可允許的過冷下進(jìn)行，或通過具有冷卻劑的熱交換。溶液可以為水溶液，在起始晶核形成前過飽和溶液中α-APM的濃度可以大于大約3.5wt.％。起始晶核形成步驟可以通過溶液的機械力進(jìn)行，如通過泵，優(yōu)選蠕動泵。起始晶核形成步驟還可以通過向溶液中引入晶種進(jìn)行。起始晶核形成步驟可以進(jìn)行的溶液溫度范圍在大約28℃至大約80℃之間，更優(yōu)選范圍在大約48℃至大約66℃之間。
在該實施方案的另一方面，α-APM晶核生長的步驟可以包括起始晶核形成后的自發(fā)生長階段，和自發(fā)生長階段后的強制生長階段。自發(fā)生長階段進(jìn)行時，過飽和溶液的溫度范圍在大約45℃至60℃之間。強制生長階段可以包括冷卻過飽和溶液中的晶核混懸液。冷卻進(jìn)行的溫度范圍在大約5℃至60℃之間，以成批或連續(xù)的方式進(jìn)行，時間大約為50至大約300分鐘。在冷卻中，可以攪拌過飽和溶液中的晶核混懸液，如通過錨式葉片或板式葉片，刮刀可以附著到葉片上?？梢栽诖蠹s2rpm至大約100rpm范圍內(nèi)進(jìn)行攪拌。在冷卻前，過飽和溶液中的晶核混懸液可以不與空氣接觸。
在該實施方案的另一方面，本方法進(jìn)一步包括過飽和溶液中的α-APM晶核生長形成α-APM結(jié)晶后進(jìn)行固液分離。然后可以提高溫度干燥結(jié)晶。
在本發(fā)明的第二個實施方案中，提供了在溶液中溶解的溶質(zhì)連續(xù)結(jié)晶的方法，該方法包括向蠕動泵中連續(xù)加入過飽和溶液，通過泵的滾動運動，在過飽和溶液中連續(xù)產(chǎn)生溶質(zhì)的晶核，在過飽和溶液中形成晶核混懸液，連續(xù)將混懸液轉(zhuǎn)移至以結(jié)晶器中，通過冷卻結(jié)晶器中的混懸液，晶核連續(xù)生長，而基本上不形成新的晶核。
在該實施方案的一方面，連續(xù)進(jìn)料的步驟可以包括連續(xù)冷卻非飽和溶液，形成過飽和溶液。連續(xù)生長的步驟可以包括連續(xù)攪拌混懸液或連續(xù)刮削結(jié)晶器的內(nèi)表面。可以通過錨式葉片或板式葉片提供攪拌。該方法可以進(jìn)一步包括從結(jié)晶器中連續(xù)取出混懸液。
在本發(fā)明的第三個實施方案中，提供了用于溶劑中溶解的溶質(zhì)進(jìn)行結(jié)晶的裝置，該裝置包括一個溶質(zhì)的過飽和溶液源，與過飽和溶液液體聯(lián)系的蠕動泵，和與泵液體聯(lián)系的結(jié)晶器。
在該實施方案的一方面，該裝置可以進(jìn)一步包括一個任選裝有熱交換器的傳送線，與過飽和溶液源和泵之間的液體聯(lián)系。任選裝有熱交換器的結(jié)晶器可以包括一個冷卻容器，其適合接受和冷卻從泵中進(jìn)入的晶核混懸液。該裝置可以進(jìn)一步包括錨式葉片或板式葉片，或刮刀。該裝置可以進(jìn)一步包括一個結(jié)晶器與泵液體聯(lián)系的傳送線。
通過參照下面的附圖和描述，進(jìn)一步詳細(xì)討論本發(fā)明的其它方面和特征。


圖1圖示了本發(fā)明優(yōu)選實施方案的結(jié)晶系統(tǒng)。
圖2圖示了溶度-過溶度圖，表明在沒有固相時冷卻中溫度與溶質(zhì)的濃度之間的關(guān)系。
圖3圖示了溶度-過溶度圖，表明在本發(fā)明的控制結(jié)晶過程中溫度與溶質(zhì)的濃度之間的關(guān)系。
圖4圖示了圖1所示的優(yōu)選方案的晶核形成泵的概念上操作。
目前本領(lǐng)域在α-APM結(jié)晶過程中，必須在以下兩種方法間選擇，或是不需要很長的結(jié)晶時間，但制備的結(jié)晶物理性質(zhì)差的方法，或是制備的結(jié)晶物理性質(zhì)良好，但需要很長的結(jié)晶時間的方法。然而，對于結(jié)晶過程，短的結(jié)晶時間和物理性質(zhì)優(yōu)良的結(jié)晶都是需要的。因此，需要一種不需要過長結(jié)晶時間且物理性質(zhì)優(yōu)良的α-APM結(jié)晶方法。應(yīng)用本發(fā)明的方法可達(dá)到該目的，它的α-APM結(jié)晶過程的操作不需要過長結(jié)晶時間，但還避免了導(dǎo)致產(chǎn)生的結(jié)晶物理性能變差的未控制的自發(fā)結(jié)晶。
關(guān)于結(jié)晶形成的溫度和溶質(zhì)濃度之間的關(guān)系如圖2所示。曲線α代表α-APM的溶解度。曲線β，其大致平行于溶解度曲線α，為亞穩(wěn)區(qū)的邊界。有時，該曲線指最大可允許的過飽和曲線，或不穩(wěn)定過飽和的限制。在曲線α和β之間的區(qū)域定義為亞穩(wěn)態(tài)過飽和區(qū)，其中不可能形成自發(fā)結(jié)晶，但如果晶核開始形成或引入晶種，可以出現(xiàn)結(jié)晶。通過向亞穩(wěn)態(tài)過飽和溶液中引入一種能量，可以開始形成晶核。
在常規(guī)的攪動結(jié)晶過程中，機械攪拌使在亞穩(wěn)態(tài)過飽和區(qū)中過飽和α-APM溶液開始形成晶核。通過該機械攪拌或攪動引起的晶核形成是大量的并且特別劇烈，產(chǎn)生特征為針狀結(jié)晶的細(xì)小結(jié)晶。一個可能的解釋是，當(dāng)攪動α-APM亞穩(wěn)態(tài)過飽和溶液，立即產(chǎn)生過多的α-APM晶核，消耗了大多數(shù)在給定溫度溶解度水平下過度溶解的溶質(zhì)。因此，在該溫度下溶液中已沒有許多溶質(zhì)以供應(yīng)小晶核的生長?？梢岳鋮s溶液，進(jìn)一步將溶質(zhì)沉淀到作為晶種現(xiàn)有結(jié)晶上。然而，由于溶液中混懸有大量細(xì)小結(jié)晶，通過冷卻引起的溶質(zhì)沉淀不能顯著使結(jié)晶生長，增加它們的粒徑。并且，即使機械攪拌緩慢或輕微，晶核仍舊以大量和未控制的方式產(chǎn)生。
為了避免這種劇烈和大量的晶核形成，制備粗大的結(jié)晶，建議進(jìn)行非攪拌的α-APM結(jié)晶。現(xiàn)在參照圖2概念地描述非攪拌結(jié)晶。例如，考慮濃度和溫度具體為A點的溶液。逐漸降低溫度，到達(dá)溶解度曲線α的B點。如果系統(tǒng)里不含有固相，進(jìn)一步降低溫度直到到達(dá)C點，不會導(dǎo)致結(jié)晶。在C點，開始出現(xiàn)最初的結(jié)晶，即晶核形成和生長，直到濃度減少至溶解度平衡點F點。進(jìn)一步逐漸冷卻導(dǎo)致沿平衡曲線α移動。更快的冷卻相應(yīng)的轉(zhuǎn)移路徑在在曲線α和β之間。迅速冷卻，即沿著曲線β移動，將會連續(xù)產(chǎn)生新的晶核。然而，如上所述，該非攪拌結(jié)晶需要很長時間才能產(chǎn)生粗大的α-APM結(jié)晶。
本發(fā)明提供了溶液中溶解的溶質(zhì)結(jié)晶的一種新概念。將該概念應(yīng)用到α-APM結(jié)晶上，在顯著短的時間內(nèi)工業(yè)級別上可以制備出粗大的α-APM結(jié)晶。圖3表示了按照本發(fā)明有控制的結(jié)晶的原理。制備A點的溶液冷卻至C’點。其表示亞穩(wěn)區(qū)過飽和溶液。當(dāng)溶液到達(dá)C’點，向溶液中供給某種形式的機械能量，其可以以控制的方式開始形成晶核。控制α-APM的晶核形成，使晶核產(chǎn)生的速率同攪拌結(jié)晶相比顯著減少。在給定的溫度下，只有一部分過度溶解的α-APM被消耗，在晶核形成中產(chǎn)生恒定數(shù)量的α-APM晶核，這樣溶液從圖3的C’點移動到D點。然后，α-APM結(jié)晶在現(xiàn)有的晶核上自發(fā)生長，而不明顯形成晶核，導(dǎo)致從D點轉(zhuǎn)變到E點。
在給定的溫度或濃度下，當(dāng)接近溶解度曲線α?xí)r，亞穩(wěn)態(tài)溶液變得更加穩(wěn)定，反之亦然。換句話說，當(dāng)其它條件相同時，接近曲線α的溶液比另一個接近曲線β的溶液可能形成更少的晶核。在亞穩(wěn)區(qū)中有控制的晶核形成和隨后的自發(fā)結(jié)晶生長是溶液向溶解度曲線α移動。在E點，溶質(zhì)的濃度接近溶解度，溶液非常穩(wěn)定。
在E點的溶液仍含有大量的溶質(zhì)。為了制備更粗大的結(jié)晶增加結(jié)晶的產(chǎn)量，進(jìn)行進(jìn)一步結(jié)晶。冷卻溶液和結(jié)晶混懸在其中的α-APM稀漿。隨著溫度降低，E點的溶液向左移向亞穩(wěn)區(qū)的曲線β。在給定的溫度下，可以沉淀一些相對于溶解度曲線α過度溶解的溶質(zhì)。隨著稀漿逐漸變冷，由于消耗過度溶解的α-APM溶質(zhì)，稀漿中存在的結(jié)晶持續(xù)增長。冷卻和溶質(zhì)的持續(xù)消耗導(dǎo)致沿著溶解度曲線α移動。由于溶液已處于穩(wěn)定狀態(tài)，在冷卻中沒有明顯形成新的晶核。同樣地，可以向稀漿加入機械能量，如攪動或攪拌，而不會明顯形成另外的晶核。
現(xiàn)在參照圖1和3，描述按照本發(fā)明的有控制結(jié)晶的優(yōu)選實施方案。如圖1所示，通過將α-APM在溶解器中溶于水，或α-APM的合成液，制備非飽和的α-APM水溶液。將溶液轉(zhuǎn)移到熱交換器2進(jìn)行冷卻。將冷的亞穩(wěn)態(tài)溶液加入到晶核形成的泵3中，在其內(nèi)部通過形成新的晶核，開始出現(xiàn)結(jié)晶。然后在傳送線4中，通過消耗亞穩(wěn)態(tài)溶液中的溶質(zhì)，晶核生長。將α-APM稀漿傳送至結(jié)晶器5中，在其中通過連續(xù)冷卻劑循環(huán)和攪動，進(jìn)行進(jìn)一步結(jié)晶。
例如在溶解器1中，可以調(diào)節(jié)溶液的濃度和溫度。溶液濃度的范圍在大約1.5wt.％至大約7.0wt.％之間，該濃度的溫度范圍在大約35℃至大約85℃之間。優(yōu)選地，溶液的濃度在大約3.0wt.％至大約5.5wt.％之間，溫度在大約55℃至大約75℃之間，更優(yōu)選地，濃度在大約3.5wt.％至大約5.0wt.％之間，溫度在大約60℃至大約70℃之間。水溶液由圖3中的點A表示。
作為一個例子，制備溫度大約60℃，濃度大約為4.0wt.％的α-APM水溶液。如圖1所示，將溶液加入到位于溶解器1和晶核形成泵3之間的熱交換器2。不改變α-APM的濃度進(jìn)行冷卻，直到達(dá)到亞穩(wěn)區(qū)中某種程度的過飽和(假定為圖3中的C’點。在冷卻過程中(如圖3中的階段Ⅰ所表示)，沒有自發(fā)形成晶核?？刂评鋮s，使溶液迅速向左移，接近最大可允許的過飽和曲線β，開始形成晶核。
最大可允許的過冷△Tmax[℃]和冷卻速率-dT/dt[℃/hr]之間的關(guān)系，對于未加入晶種的α-APM水溶液可以表達(dá)為-dT/dt=0.231*(△Tmax)2.266最大可允許的過冷為在給定濃度下曲線α和β之間的溫度差。該結(jié)果可以實際用于評價α-APM結(jié)晶的亞穩(wěn)區(qū)寬度。在本發(fā)明的這個實施方案中，設(shè)計熱交換器2，使其在小于最大可允許的過冷下進(jìn)行冷卻。溶液冷卻至溫度范圍在大約28℃至大約80℃之間，濃度在大約1.5wt.％至大約7.0wt.％之間。優(yōu)選地，熱交換器后的溫度在大約48℃至大約66℃之間，濃度范圍在大約3.0wt.％至大約5.5wt.％之間，更優(yōu)選溫度在大約51℃至大約62℃之間，濃度范圍在大約3.5wt.％至大約5.0wt.％之間。與溶液的冷卻劑熱交換溫度范圍在大約0℃至大約40℃之間。冷卻劑溫度優(yōu)選在大約5℃至大約30℃之間，更優(yōu)選在10℃至大約25℃之間。
由于來自晶核形成泵3的滾動作用的機械力，在亞穩(wěn)態(tài)溫度Tc，下的溶液一進(jìn)入晶核形成泵3，就開始晶核形成階段(如圖3中階段Ⅱ所指)。泵3優(yōu)選包括蠕動泵，通常指擠壓泵。圖4概念性地圖示了蠕動泵。在該泵中，通過旋轉(zhuǎn)滾柱結(jié)構(gòu)7(交替擠壓和放松管7部分)，管6產(chǎn)生蠕動流動。當(dāng)壓縮部分形狀還原，產(chǎn)生吸入，將液體吸起，推向下面的滾柱。泵作用開始形成晶核和結(jié)晶，因此減少了在亞穩(wěn)區(qū)內(nèi)溶液中α-APM的濃度。在該階段，由于泵中的晶核形成和形成晶核的結(jié)晶生長兩方面都消耗溶質(zhì)，α-APM溶液的濃度迅速減少(到達(dá)圖3的D點)。盡管在本發(fā)明優(yōu)選實施方案中使用蠕動泵，但任何可以產(chǎn)生恒定數(shù)量的α-APM晶核的裝置或設(shè)備可以替代該泵。
當(dāng)含有結(jié)晶(在擠壓管部分形成)的溶液離開泵3，在結(jié)晶器5的上游傳送線4中基本上不產(chǎn)生新的晶核，產(chǎn)生的晶核也不再生長。由于結(jié)晶潛熱的釋放，圖3中階段Ⅱ的溫度緩慢增加，但是通過與周圍環(huán)境熱交換進(jìn)行的冷卻使溶液中結(jié)晶混合物的溫度過度減小。結(jié)晶混合物到達(dá)結(jié)晶器5時，溶質(zhì)的濃度降低，接近于溶解度水平(圖3中E點)。α-APM的晶核形成停止，恒定數(shù)量的穩(wěn)定α-APM引入到結(jié)晶器5中。引入到結(jié)晶器5的溶液中結(jié)晶混合物的溫度范圍在大約45℃至大約60℃之間，盡管沒有另外限制。優(yōu)選地，溫度范圍在大約48℃至大約55℃之間，更優(yōu)選在大約50℃至大約52℃之間，但是也可以應(yīng)用更高的溫度。
當(dāng)稀漿進(jìn)入結(jié)晶器5，優(yōu)選避免將稀漿暴露于環(huán)境的空氣或大氣中。如果稀漿與空氣接觸，結(jié)晶器的稀漿可能捕集或帶入一些氣體，在結(jié)晶器中另外產(chǎn)生另外的晶核形成，其產(chǎn)生細(xì)小的晶核。大量新的細(xì)小晶核的形成破壞了粗大α-APM結(jié)晶的產(chǎn)品。因此，在該優(yōu)選實施方案中，至少在將稀泥裝入空的結(jié)晶器時，傳送線4延伸到結(jié)晶器5的底部?；蛘?，當(dāng)結(jié)晶器5含有一些稀泥時，傳送線4可以僅僅延伸到稀泥上表面的下面。
溶液在進(jìn)行有控制的結(jié)晶(如上所述)后，通過冷卻稀泥和讓料液中的結(jié)晶生長，對溶液中的α-APM結(jié)晶混合物進(jìn)行進(jìn)一步結(jié)晶。如圖3所示，通過與外面冷卻套中的循環(huán)冷卻劑的直接熱交換，冷卻結(jié)晶器5。進(jìn)入冷卻套的冷卻劑的溫度在大約0℃至大約25℃之間。優(yōu)選地，溫度范圍在大約2℃至大約20℃之間，更優(yōu)選在大約5℃至大約15℃之間。進(jìn)行冷卻時可以攪拌稀漿，也可以不攪拌稀漿。并且，冷卻結(jié)晶可以以成批的方式或連續(xù)的方式進(jìn)行。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，在冷卻中對稀漿進(jìn)行攪拌，而基本上不產(chǎn)生新的晶核。可以使用任何形式的攪拌器或混合器，攪拌結(jié)晶器5中的稀漿。然而，通過碰撞，攪拌器可能打碎一些混懸在溶液中的結(jié)晶。優(yōu)選使用既不打碎結(jié)晶，也不使結(jié)晶產(chǎn)生不明顯的破碎。示范性的攪拌器包括錨式葉片，和當(dāng)工業(yè)生產(chǎn)級別時，板式葉片。如圖1所示，結(jié)晶器4具有一個錨式葉片8。刮刀9優(yōu)選附著到錨式或板式葉片的邊緣，通過連續(xù)刮削結(jié)晶器壁冷表面的結(jié)晶沉積物，保持結(jié)晶器5的內(nèi)壁不附著α-APM結(jié)晶。或者，在本發(fā)明中使用分離的刮刀和攪拌器。根據(jù)結(jié)晶器的大小和對結(jié)晶器5含有的泥漿混合有明顯影響的參數(shù)，確定攪拌器8的旋轉(zhuǎn)速度。但是，攪拌器旋轉(zhuǎn)速度在大約2rpm至大約100rpm之間，優(yōu)選速度在大約3rpm至大約70rpm之間，更優(yōu)選在大約5rpm至大約50rpm之間。
攪拌使溶液中α-APM結(jié)晶的泥漿均勻，并增加整個泥漿的熱傳遞。通過冷卻溶液中溶解的α-APM溶質(zhì)，可以明顯減少進(jìn)一步沉淀所需的時間。在結(jié)晶步驟的傳導(dǎo)中，減少附著到結(jié)晶器壁上的結(jié)晶量是很有利的。通過減少附著到壁上的結(jié)晶，熱傳遞層可以被更大范圍地更新?？偲饋碚f，與刮刀更新熱傳遞表面相結(jié)合，攪拌稀泥可以明顯增加熱傳遞效率，使該進(jìn)一步結(jié)晶的操作在長時間內(nèi)連續(xù)進(jìn)行，而不會因為除去附著物而中止。
如果以連續(xù)的方式進(jìn)行該過程，那么連續(xù)方式操作的最初階段，當(dāng)將結(jié)晶混合物開始加入到結(jié)晶器5中時，可以任選進(jìn)行老化步驟。在老化步驟中，對最初加入的溶液中結(jié)晶混合物“老化”一定時間，而不向結(jié)晶器5中加入任何另外的溶液。最初的老化期后，將溶液中的結(jié)晶混合物引入到結(jié)晶器5中，與含有已長大的α-APM結(jié)晶的溶液從結(jié)晶器5中被取出的速率相同，通過排出泵10的作用，傳送到接收槽中(圖中未顯示)。當(dāng)以連續(xù)方式操作時，結(jié)晶器5中混合物的平均滯留時間范圍在大約50-300分鐘之間，優(yōu)選在60-180分鐘之間。當(dāng)以連續(xù)方式操作時，結(jié)晶中混合物的溫度范圍在大約5℃至大約45℃之間，優(yōu)選在大約6℃至大約35℃之間，更優(yōu)選在大約6℃至大約20℃之間。
該過程還可以以批方式進(jìn)行。在批方式中，將一定量的溶液加入到結(jié)晶器5中，進(jìn)行冷卻，不加入或取出溶液。結(jié)晶步驟完成后，然后取出溶液，傳送到接收槽中(圖中未顯示)。當(dāng)以比方式操作時，結(jié)晶器5中的溫度和滯留時間不需要像連續(xù)操作時那樣嚴(yán)格控制，因此操作條件具有更大的彈性。
上面討論的結(jié)晶完成后，對α-APM稀漿進(jìn)行固液分離。例如，可以使用重力過濾、壓力過濾、離心過濾、減壓過濾或蒸發(fā)溶劑，將α-APM與母液分離。固液分離后進(jìn)行干燥階段，除去殘留在分離的固體α-APM上的水分。通常，升高溫度干燥固體α-APM。
通過利用本發(fā)明的結(jié)晶方法，獲得的α-APM結(jié)晶性質(zhì)可能優(yōu)于傳統(tǒng)方法制備的結(jié)晶。該結(jié)晶具有良好的過濾性和固液分離性質(zhì)。按照本發(fā)明結(jié)晶方法制備的結(jié)晶是離散的、粗大結(jié)晶，形狀為針狀，但比現(xiàn)有技術(shù)冷卻結(jié)晶方法(其中溶液為混合的)制備的結(jié)晶更粗大。并且，因為稀漿需要的滯留時間明顯減少，結(jié)晶系統(tǒng)裝置比常規(guī)方法更緊湊。因此，從經(jīng)濟的觀點，本發(fā)明提供了具有明顯優(yōu)越性的α-APM結(jié)晶方法。本發(fā)明在批方式以及連續(xù)操作方式中有效。
通過下面的實施例對本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說明。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明進(jìn)行改變和修飾，但都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，下面的實施例只是為了解釋本發(fā)明，而不是要限制本發(fā)明的范圍。
一旦結(jié)晶器中填充滿稀漿，停止向結(jié)晶器加入稀漿，將稀漿老化30分鐘，穩(wěn)定結(jié)晶系統(tǒng)。老化后再開始將稀漿以50ml/min的速率加入到結(jié)晶器中，并以相同的速率50ml/min從結(jié)晶器中取出稀漿。稀漿在結(jié)晶器中的平均滯留時間為大約60分鐘，結(jié)晶中穩(wěn)定狀態(tài)下稀漿的溫度范圍在6℃至12℃。結(jié)晶過程連續(xù)進(jìn)行兩天，其中在結(jié)晶器的邊緣從不產(chǎn)生時標(biāo)。由此制備的稀漿具有良好的過濾性，即，得到的濕α-APM結(jié)晶的水分含量范圍在37-45％。
盡管按照某個優(yōu)選實施方案描述了本發(fā)明，鑒于本文的公開，其它的實施方案對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。因此，通過優(yōu)選實施方案的描述不是為了限制本發(fā)明，而只是參照下面的權(quán)利要求進(jìn)行限制。
權(quán)利要求
1．一種用于制備α-L-天冬氨?；?L-苯丙氨酸甲基酯(“α-APM”)的方法，包括以下步驟形成α-APM的過飽和溶液；起始α-APM結(jié)晶晶核形成，從而在過飽和溶液中形成結(jié)晶晶核的混懸液；和在過飽和溶液中生長α-APM結(jié)晶晶核，形成結(jié)晶，而基本上不形成新的結(jié)晶晶核。
2．按照權(quán)利要求1的方法，其中形成過飽和溶液的步驟包括制備非飽和的α-APM溶液；和冷卻非飽和溶液，形成過飽和溶液。
3．按照權(quán)利要求2的方法，其中非飽和α-APM溶液的濃度范圍在大約1.5wt.％至大約7.0wt.％之間。
4．按照權(quán)利要求3的方法，其中非飽和α-APM溶液的濃度范圍在大約3.0wt.％至大約5.5wt.％之間。
5．按照權(quán)利要求2的方法，其中冷卻前非飽和α-APM溶液的溫度范圍在大約35℃至大約85℃之間。
6．按照權(quán)利要求5的方法，其中冷卻前非飽和α-APM溶液的溫度范圍在大約55℃至大約75℃之間。
7．按照權(quán)利要求2的方法，其中冷卻在小于該濃度最大可允許的過冷下進(jìn)行。
8．按照權(quán)利要求2的方法，其中冷卻通過冷卻劑的熱交換進(jìn)行。
9．按照權(quán)利要求1的方法，其中溶液為水溶液。
10．按照權(quán)利要求9的方法，其中在起始晶核形成前過飽和溶液中α-APM的濃度大于大約3.5wt.％。
11．按照權(quán)利要求1的方法，其中起始晶核形成步驟是通過溶液的機械力進(jìn)行的。
12．按照權(quán)利要求11的方法，其中機械力通過泵提供。
13．按照權(quán)利要求12的方法，其中泵為蠕動泵。
14．按照權(quán)利要求1的方法，其中起始晶核形成步驟使通過向溶液中引入晶種進(jìn)行的。
15．按照權(quán)利要求1的方法，其中起始晶核形成步驟是在溶液溫度范圍為大約28℃至大約80℃之間進(jìn)行的。
16．按照權(quán)利要求15的方法，其中溶液溫度在大約48℃至大約66℃之間。
17．按照權(quán)利要求1的方法，其中生長α-APM結(jié)晶晶核的步驟包括起始晶核形成后的自發(fā)生長階段和自發(fā)生長階段后的強制生長階段。
18．按照權(quán)利要求17的方法，其中自發(fā)生長階段是在過飽和溶液的溫度范圍在大約45℃至60℃之間進(jìn)行的。
19．按照權(quán)利要求17的方法，其中強制生長階段包括冷卻過飽和溶液中的結(jié)晶晶核混懸液。
20．按照權(quán)利要求19的方法，其中冷卻是在溫度范圍在大約5℃至60℃之間進(jìn)行的。
21．按照權(quán)利要求19的方法，其中冷卻是以批方式操作進(jìn)行的。
22．按照權(quán)利要求19的方法，其中冷卻是以連續(xù)方式操作進(jìn)行的。
23．按照權(quán)利要求19的方法，其中冷卻進(jìn)行時間大約為50至大約300分鐘。
24．按照權(quán)利要求19的方法，其中在冷卻中攪拌過飽和溶液中的結(jié)晶晶核混懸液。
25．按照權(quán)利要求24的方法，其中攪拌通過錨式葉片或板式葉片進(jìn)行。
26．按照權(quán)利要求25的方法，其中刮刀附著到葉片上。
27．按照權(quán)利要求25的方法，其中攪拌在大約2rpm至大約100rpm內(nèi)進(jìn)行。
28．按照權(quán)利要求19的方法，其中在冷卻前過飽和溶液中的結(jié)晶晶核混懸液不與空氣接觸。
29．按照權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括過飽和溶液中的α-APM結(jié)晶晶核生長形成α-APM結(jié)晶后進(jìn)行固液分離。
30．按照權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括在升高溫度下干燥結(jié)晶。
31．一種溶液中溶解的溶質(zhì)連續(xù)結(jié)晶的方法，包括向蠕動泵中連續(xù)加入過飽和溶液；通過泵的滾動運動，在過飽和溶液中連續(xù)產(chǎn)生溶質(zhì)的結(jié)晶晶核，從而在過飽和溶液中形成結(jié)晶晶核混懸液；連續(xù)將混懸液轉(zhuǎn)移至以結(jié)晶器中；和通過冷卻結(jié)晶器中的混懸液，晶核連續(xù)生長，而基本上不形成新的晶核。
32．按照權(quán)利要求31的方法，其中連續(xù)進(jìn)料的步驟包括連續(xù)冷卻非飽和溶液，形成過飽和溶液。
33．按照權(quán)利要求31的方法，其中連續(xù)生長的步驟包括連續(xù)攪拌混懸液。
34．按照權(quán)利要求33的方法，其中通過錨式葉片或板式葉片提供攪拌。
35．按照權(quán)利要求31的方法，其中連續(xù)生長的步驟包括連續(xù)刮削結(jié)晶器的內(nèi)表面。
36．按照權(quán)利要求31的方法，進(jìn)一步包括從結(jié)晶器中連續(xù)取出混懸液。
37．一種用于溶劑中溶解的溶質(zhì)進(jìn)行結(jié)晶的裝置，該裝置包括一個溶質(zhì)的過飽和溶液源；與過飽和溶液液體聯(lián)系的蠕動泵；和與泵液體聯(lián)系的結(jié)晶器。
38．按照權(quán)利要求37的裝置，進(jìn)一步包括一個與過飽和溶液源和泵之間的液體聯(lián)系的傳送線。
39．按照權(quán)利要求38的裝置，其中傳送線裝配有熱交換器。
40．按照權(quán)利要求38的裝置，其中結(jié)晶器包括一個冷卻容器，其適合接受和冷卻從泵中進(jìn)入的晶核混懸液。
41．按照權(quán)利要求40的裝置，其中結(jié)晶器包括一個熱交換器。
42．按照權(quán)利要求37的裝置，其中結(jié)晶器進(jìn)一步包括一個攪拌器。
43．按照權(quán)利要求42的裝置，其中攪拌器包括錨式葉片或板式葉片。
44．按照權(quán)利要求37的裝置，其中攪拌器包括刮刀。
45．按照權(quán)利要求37的裝置，進(jìn)一步包括與一個結(jié)晶器和泵液體聯(lián)系的傳送線。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于α－L－天冬氨酰基－L－苯丙氨酸甲基酯結(jié)晶的新方法,其中在亞穩(wěn)態(tài)溶液中的最初的晶核形成和最初的結(jié)晶生長在有控制的方式下進(jìn)行,隨后通過冷卻結(jié)晶步驟,結(jié)晶進(jìn)一步生長。
文檔編號C07K1/30GK1286260SQ0012346
公開日2001年3月7日 申請日期2000年8月17日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月18日
發(fā)明者崔青松 申請人:大象株式會社