專利名稱：液體藥品用塑料容器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種涂布有碳薄膜的塑料容器，適宜作為填充液體藥品的容器。
在這一點上，術(shù)語液體意思不僅是液體，還包括流體和半流體。術(shù)語流體是指具有高粘性的液體如淀粉糖漿，并且術(shù)語半流體不僅指相同物質(zhì)以固相和液相狀態(tài)存在的物質(zhì)如番茄醬，而且指不同物質(zhì)以固相和液相狀態(tài)存在的各種混合物如蛋黃醬。而且，術(shù)語液體還包括溶質(zhì)溶于溶劑中的溶液。
現(xiàn)在，關(guān)于作為容器的適應性，除了如下基本性能之外(1)良好的透明度以便不妨礙從外面觀察內(nèi)裝物質(zhì)，和(2)在容器和液體成分、其它的配合劑之間沒有化學反應，還應有(3)低的水蒸氣滲透性，和(4)低的氧氣滲透性，并且組合有許多其它性能。
然而，眾所周知，塑料可透過低分子氣體如氧氣和二氧化碳等，并且低分子有機化合物被吸附并透過。而且，塑料也具有可透過水蒸氣的性能。
而且，即使在具有非極性氣體分子如氧氣和二氧化碳難以透過的性能的塑料中，由于塑料內(nèi)的滲透機理與上述非極性分子的不同，因此極性分子如水分子等能夠滲透通過。同樣，即使在具有極性分子如水分子等難以透過的性能的塑料中，由于滲透機理不同，因此非極性氣體分子如氧氣和二氧化碳等能夠滲透通過。
因此，事實上沒有使非極性分子如氧氣和二氧化碳以及極性分子如水等難以滲透通過的塑料。目前，聚偏二氯乙烯是本發(fā)明人理解唯一既具有防水蒸氣性又具有氧氣和二氧化碳氣體隔離性的塑料。
然而，聚偏二氯乙烯具有的缺陷是其機械性能差，并且在對廢物進行焚化處理時，由于含有氯因此需要高溫焚化。
而且，本發(fā)明人還不知道對溶于溶劑中的有用的蛋白質(zhì)成分難以吸附的任何塑料。
由于該原因，當與玻璃容器等比較時，塑料容器對使用對象和使用類型有不同的限制。
然而，由于塑料容器具有例如容易成型、重量輕且成本低等性能，因此能夠極其方便地使用塑料容器作為填充上述液體藥品的容器。
日本公開特許公報HE8-53117公開了一種在其內(nèi)壁表面上形成有DLC(鉆石樣碳)薄膜的塑料容器和這種容器的生產(chǎn)方法，其中所述容器具有優(yōu)異的抗氧氣和二氧化碳的氣體隔離性，并適用于對氧氣敏感的發(fā)泡飲料和碳酸飲料。
在這一點上，DLC薄膜是一種稱作i-碳薄膜或無定形氫化碳薄膜(a-CH)的薄膜，并且還包括硬碳薄膜。而且，DLC薄膜是無定形狀態(tài)的碳薄膜，并包括SP3鍵和SP2鍵。通過在塑料容器的內(nèi)壁表面上形成這種DLC薄膜，獲得可以用作碳酸飲料和發(fā)泡飲料用的容器的容器。
上面公開發(fā)明的容器經(jīng)過制備具有(1)良好的透明度以便不妨礙從外面檢查內(nèi)裝物質(zhì)，和(2)低的氧氣滲透性。
而且，日本公開特許公報HE11-70152公開了一種藥用容器用的薄膜等，其中在塑料薄膜的至少一個表面上形成氫濃度為50原子％或更低并且氧濃度為2-20原子％的鉆石狀態(tài)碳薄膜。這種薄膜是具有透明性、氧氣隔離性和水蒸氣隔離性的薄膜。本公開文件公開了與聚丙烯和聚乙烯薄膜有關(guān)的實施方式，作為現(xiàn)有技術(shù)物料性能它們具有優(yōu)異的水蒸氣隔離性，但是氧氣能夠容易地透過它。25μm雙軸取向聚丙烯的氧氣滲透性是17.3ml/m2/天。而且，水蒸氣滲透性是4.5g/m2/天，其隔離性提高了約2或3倍。
然而，甚至這種涂布有碳薄膜的塑料容器仍不能滿足除了基本性能(1)良好的透明度以便不妨礙從外面檢查內(nèi)裝物質(zhì)，和(2)在容器和液體成分、以及配合劑之間沒有化學反應之外的需要，還應有(3)低的水蒸氣滲透性，和(4)低的氧氣滲透性等。
本發(fā)明的目的是提供一種液體藥品塑料容器，適宜作為填充液體藥品的容器，它是在所述塑料容器的內(nèi)壁表面上形成具有適當組成、密度和膜厚的DLC薄膜形成的，具體地說本發(fā)明提供了一種塑料容器，它防止了因水蒸氣和氧氣污染導致的液體藥品中有效成分的質(zhì)量退化，防止了因作為溶劑的水蒸發(fā)到外面或吸收導致藥品中有效成分的濃度的變化，并且使其能夠減少因藥品中有效成分被容器的內(nèi)壁表面吸附或者與來自容器的洗脫物料結(jié)合導致的活性降低。
權(quán)利要求1中所述的本發(fā)明是一種在其內(nèi)表面上形成有一DLC(鉆石樣碳)薄膜的液體藥品用塑料容器，其中所述水蒸氣滲透性為0-0.006g/容器/天且氧氣滲透性為0-0.011ml/容器/天。以這種方式，由于可以提供具有氧氣隔離性和優(yōu)異的防水蒸氣性的液體藥品用塑料容器，因此可以防止因液體藥品中有效成分被氧氣污染導致的質(zhì)量退化，并且可以防止因吸收水或者水從容器中蒸發(fā)導致的藥品中有效成分的濃度變化。
由于因作為溶劑的水蒸發(fā)導致成分的濃度上升，因此需要具有水蒸氣隔離性的容器或包裝試劑。具體地說，對水溶性藥品如鹽酸匹魯卡品、硫代硫酸鈉、水楊酸鈉、鹽酸苯海拉明、重酒石酸膽堿、水楊酸等來說，需要阻斷水。本發(fā)明可以提供一種適用于這些藥品的涂布有碳薄膜的藥品用塑料容器。
而且，非極性分子氮氣、氧氣和二氧化碳相對塑料的氣體滲透性據(jù)說遵從一般關(guān)系1∶3.8∶24.2(Packaging Designs of Medicine，Masayasu Sugihara，Nanzando page 275)。根據(jù)這種一般關(guān)系，本發(fā)明的涂布有碳薄膜的塑料容器具有氧氣隔離性，還具有二氧化碳氣體隔離性。
所述DLC薄膜是由碳原子和氫原子形成的，例如，聚乙烯樹脂也是由這些相同原子形成的。然而，與具有如其它塑料樹脂的氧氣和水蒸氣滲透性的聚乙烯相反，本發(fā)明的涂布有碳薄膜的容器對這兩種氣體具有極低的滲透性。為此原因，本發(fā)明假設(shè)如下。具有50原子％的大的氫含量的DLC薄膜將具有低至1.2-1.3g/cm3的密度，并且所述碳原子和氫原子將形成聚合物狀態(tài)。此時，由于所述DLC薄膜具有膨脹性能，因此通過容器膨脹將不形成裂縫，但是由于這不是稠密薄膜，因此假定氧和水容易滲透通過。
通常，在等離子體CVD(化學蒸汽沉積)法中，當施加高頻的電功率上升時，負性自偏壓變大，并且當所述負性自偏壓變大時，稠密薄膜是可能的并且因陽離子撞擊加速使得薄膜的密度變大。而且，存在負性自偏壓隨薄膜成型時的壓力降低而增大的趨勢。
當施加高頻的電功率降低時，由于不能提供足夠的偏壓，因此合成的DLC薄膜將包括大量氫和石墨樣SP2鍵，將形成海綿狀薄膜，并且薄膜的密度也將很小。
當薄膜厚度太薄時，薄膜將是以開孔狀態(tài)的空隙狀，并且整個表面不能被覆蓋。而且，當薄膜厚度太厚時，在薄膜本身內(nèi)產(chǎn)生壓應力，這使得薄膜裂縫和剝離。
因此，本發(fā)明的碳薄膜由于是碳薄膜，因此它沒有抗氧氣和水蒸氣的氣體隔離性。本發(fā)明通過適當改變組成、密度和膜厚這三個條件獲得這些性能。
在這一點上，本發(fā)明DLC薄膜的組成是由氫原子％和碳原子％決定的。即，理論上由于其生產(chǎn)條件，除了氫和碳之外還可能包括氧作為構(gòu)建原子，但是其量極小。氧原子％低于0.2原子％(X射線光電光譜法，SSX-100型(由SSI公司生產(chǎn)))。因此，在本發(fā)明的DLC薄膜中，如果氫原子％是20原子％，那么碳原子％是約80原子％。
而且，由于本發(fā)明DLC薄膜的密度意思是表觀密度，如果薄膜組成確定的話，其密度不一定確定。即，甚至相同的組成，如果沉積速度改變的話，由于表觀密度和稠密性將變化，因此這將對氣體隔離性有影響。
通過適當?shù)馗淖冞@三個條件，獲得本發(fā)明的涂布有碳薄膜的容器。在本發(fā)明中，DLC薄膜的組成、密度和膜厚是通過進行適當改變指示的。
正如后面例證實施方式中所述的，從氧氣隔離性的角度來看，DLC薄膜的這三個條件如下。即，組成條件是氫原子％是8-45原子％，優(yōu)選10-40原子％。密度條件是1.3-2.2g/cm3，優(yōu)選1.4-2.0g/cm3。膜厚條件是150-450，優(yōu)選180-420。
從水蒸氣隔離性的角度來看，DLC薄膜的這三個條件如下。即，組成條件是氫原子％是10-40原子％，優(yōu)選15-35原子％。密度條件是1.6-2.1g/cm3，優(yōu)選1.7-2.0g/cm3。膜厚條件是180-350，優(yōu)選200-320。
因此，為了獲得與氧氣隔離性和水蒸氣隔離性都匹配的液體藥品用塑料容器，這是通過將DLC薄膜的這三個條件確定如下來實現(xiàn)的。即，組成條件是氫原子％是10-40原子％，優(yōu)選15-35原子％。密度條件是1.6-2.1g/cm3，優(yōu)選1.7-2.0g/cm3。膜厚條件是180-350，優(yōu)選200-320。
與此同時，可以獲得液體藥品用塑料容器，以便在其內(nèi)表面上形成有DLC薄膜的塑料容器中水蒸氣滲透性為0-0.006g/容器/天且氧氣滲透性為0-0.011ml/容器/天。
權(quán)利要求2中所述的本發(fā)明是權(quán)利要求1中所述的液體藥品用塑料容器，其中形成塑料容器的內(nèi)壁表面以對藥品中有效成分具有低的吸附性。以這種方式，可以提供具有氧氣隔離性、水蒸氣隔離性和藥品中有效成分低的吸附性的液體藥品用塑料容器。在這一點上，通過抑制藥用容器的內(nèi)壁表面的吸附，使得當從容器中取出藥品時可以有效地取出有效成分。
從藥品中有效成分的低的吸附性的角度來看，DLC薄膜的這三個條件如下。即，組成條件是氫原子％是8-35原子％，優(yōu)選8-26原子％。密度條件是1.6-2.2g/cm3，優(yōu)選1.8-2.2g/cm3。膜厚條件是100-450，優(yōu)選100-400。
盡管建立DLC薄膜的這三個條件的理由不清楚，但是本發(fā)明人假設(shè)，就組成條件而言，由于當氫原子％小時鉆石結(jié)構(gòu)等隨原子單元增加，因此可濕性也降低，并且藥品的有效成分的物理吸附也低。而且，由于蛋白質(zhì)的氨基或羧基與存在于塑料上的微小量的帶電部分之間的離子反應使得化學吸附升高，并且當氫原子％小時，認為DLC薄膜的帶電部分小，由此化學吸附低。認為當真實密度和表觀密度接近時密度條件與氫原子％之間成比例。由于這種原因，當密度高時，藥品中有效成分的物理和化學吸附也因為上述相同的原因被認為變低。至于膜厚條件，由于當沒有最小膜厚時容器的塑料樹脂部分將處于暴露狀態(tài)，未被DLC薄膜覆蓋，并且另一方面由于當膜厚度大時在DLC中因DLC薄膜內(nèi)的殘余應力在DLC中產(chǎn)生裂縫，因此藥品中有效成分被認為通過來自這些開口的毛細吸力被吸附到容器內(nèi)表面的塑料樹脂部分上。
因此，從滿足所有的氧氣隔離性、水蒸氣隔離性和藥品中有效成分的低的吸附性的角度來看，DLC薄膜的這三個條件如下。即，組成條件是氫原子％是10-35原子％，優(yōu)選15-26原子％。密度條件是1.6-2.1g/cm3，優(yōu)選1.8-2.0g/cm3。膜厚條件是180-350，優(yōu)選200-320。
權(quán)利要求3中所述的本發(fā)明是權(quán)利要求1或2中所述的液體藥品用塑料容器，其中形成塑料容器的內(nèi)壁表面以對藥品中有效成分的活性具有高保留百分比。為了對藥品中有效成分的活性具有高的保留百分比，除了如上所述抑制有效成分吸附到容器的內(nèi)壁表面上之外，這可以通過抑制物料從容器物料洗脫到藥品中來實現(xiàn)。因此，由于在本發(fā)明容器的內(nèi)表面上形成的DLC薄膜對藥品中的有效成分具有低的吸附性并且具有防止洗脫的物料透過的性能，因此本發(fā)明提供了優(yōu)異的藥品等的容器。為了治療腎病，在靜脈滴注或人工透析過程中使用肝素(多糖)防止血液凝固。與此同時，將肝素溶液稀釋，放入塑料注射器(約50ml)中，或者放入塑料容器中貯藏。連接機器的管也是由塑料制成的。情況是肝素的活性因這些注射器、貯藏容器和管而降低。這是由肝素吸附在塑料上和從塑料洗脫出物料造成的。所述涂布有碳薄膜的藥品用容器可以將藥品中有效成分的吸附抑制至最小，并且可以將塑料中未反應的低分子物質(zhì)等向內(nèi)容物中的洗脫抑制至最小。
由于調(diào)節(jié)需要滴眼藥和為“無菌生產(chǎn)的制劑”的輸液(transportfluid)，最終產(chǎn)品必需滅菌或者每一過程必需完全無菌。自然，容器也經(jīng)過高壓蒸汽滅菌或者經(jīng)烷氧乙烷(EO)氣體滅菌。問題是容器經(jīng)過EO滅菌并且EO氣留在容器上，EO氣洗脫到液體中，并且EO氣與液體成分反應。所述涂布有碳薄膜的藥品用塑料容器，即使當例如EO氣留在容器上時仍可以將向內(nèi)容物中的洗脫抑制至最小。
權(quán)利要求4中所述的本發(fā)明是權(quán)利要求1-3中所述的液體藥品用塑料容器，其中所述藥品是蛋白質(zhì)、肽或糖蛋白。至于液體藥品的形式，所述液體試劑并不限于制劑，還包括源材料的情況。本發(fā)明的液體藥品用塑料容器甚至可用于將形成制品的中間步驟的源材料貯藏和運輸?shù)那闆r。這些蛋白質(zhì)、肽和糖蛋白是通過DNA重組、細胞培養(yǎng)法或者分離人血漿組份等生產(chǎn)的。
本發(fā)明的塑料容器適用于作為通過DNA重組生產(chǎn)的藥品的容器，即，如下藥品組織纖溶酶原激活物(TPA)、B-型肝炎疫苗、干擾素、白介素、紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、人生長激素、胰島素樣生長因子I、人胰島素、血清白蛋白、心房利尿鈉肽等。
本發(fā)明的塑料容器適用于作為通過細胞培養(yǎng)藥物生產(chǎn)的藥品的容器，即如下藥品干擾素、單克隆抗體、B-型肝炎疫苗等。
本發(fā)明的塑料容器適用于作為通過血漿分離的試劑生產(chǎn)的藥品的容器，即如下藥品白蛋白、球蛋白、凝固型VIII因子、凝固型IX因子等。
為液體試劑形式的藥品是口服試劑和注射試劑(包括輸液)。例如，在輸液中，有營養(yǎng)試劑如糖族溶液(葡萄糖、麥芽糖)、高熱量試劑、氨基酸溶液、脂肪乳液和腸營養(yǎng)試劑，并且有體液和體液成分制劑如血漿分離的試劑(白蛋白(人血細胞))、球蛋白制劑(抗-IgG)、凝血因子制劑(VIII因子)、電解質(zhì)制劑(生理鹽水溶液，林格氏溶液)、血漿替代試劑(葡聚糖)和礦物質(zhì)制劑(氯化鈉)。
在上述藥品成分中，蛋白質(zhì)如白蛋白、球蛋白和凝血因子VIII等通常物理和化學地吸附到塑料上。當此發(fā)生時，從容器中得到的有效成分的百分比降低，并且變性增加，活性降低。物理吸附的發(fā)生是由于疏水鍵、范德華鍵等?；钚晕降陌l(fā)生是由于蛋白質(zhì)上的氨基或羧基與塑料上微小量的電荷部分之間的離子反應。這種吸附并不限于蛋白質(zhì)，在強極性化合物中，甚至在低分子藥品中也產(chǎn)生。
以下是蛋白質(zhì)藥品，包括酶。即，這些藥品包括組織纖溶酶原激活物(TPA)、B-型肝炎疫苗、干擾素、白介素、紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、人生長激素、胰島素樣生長因子I、人胰島素、血清白蛋白、心房利尿鈉肽、單克隆抗體、B-型肝炎疫苗等。這些藥品是通過細胞培養(yǎng)、重組DNA法或分離人血漿成分(尿激酶、白蛋白、球蛋白)生產(chǎn)的。這些甚至已以固體試劑使用，但是大多數(shù)情況下它們以液體試劑或注射試劑使用。
上面給出的描述證實本發(fā)明的如下功能藥品中有效成分難以吸附。
權(quán)利要求5中所述的本發(fā)明是權(quán)利要求1-4任意一項所述的液體藥品用塑料容器，其中所述塑料容器是由聚對苯二甲酸乙二酯樹脂形成的。
至于塑料，可以使用聚對苯二甲酸乙二酯樹脂、聚乙烯樹脂、聚丙烯樹脂、聚苯乙烯樹脂、環(huán)烯烴共聚物樹脂、聚萘酸乙二酯樹脂、乙烯-乙烯醇共聚物樹脂、聚-4-甲基戊烯-1樹脂、聚甲基丙烯酸甲酯樹脂、丙烯腈樹脂、聚氯乙烯樹脂、聚偏二氯乙烯樹脂、丙烯腈-苯乙烯樹脂、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯樹脂、聚酰胺樹脂、聚酰胺-酰亞胺樹脂、聚縮醛樹脂、聚碳酸酯樹脂、聚對苯二甲酸丁二酯樹脂、離子交聯(lián)聚合物樹脂、聚砜樹脂或四氟乙烯樹脂，但是更優(yōu)選聚對苯二甲酸乙二酯，并且當在由聚對苯二甲酸乙二酯制成的容器上形成DLC薄膜時，容器將呈現(xiàn)優(yōu)異的性能。
根據(jù)本發(fā)明，尤其是通過適當改變DLC薄膜的組成、密度和膜厚這三個條件，由于溶解藥品中有效成分的溶劑不逸出到容器外面并且不被來自容器外面的水蒸氣污染，因此可以提供一種將其濃度保持在一固定值的塑料容器。難以發(fā)生由于氧氣從容器外面滲透進去導致的藥品中有效成分的氧化。而且，優(yōu)選，由于可以高可能性從容器中取出藥品，并且藥品中的有效成分不吸附到容器的內(nèi)壁表面上，因此可以有效地使用藥品中的有效成分。而且，優(yōu)選，由于藥品不被雜質(zhì)如來自形成塑料容器的塑料材料的增塑劑等污染，因此藥品中有效成分的活性降低很小。


圖1中所用符號具有以下含義1是底部，1A是排氣出口，2是肩部分電極，3是體部分電極，4是底部分電極，5是塑料容器，6是絕緣體，7是O-環(huán)，8是界面設(shè)備，9是高頻振蕩器，10是外殼部分，11是內(nèi)部電極，和12是管線。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方式首先，描述本發(fā)明涂布有碳薄膜的塑料容器的生產(chǎn)實施方式。
圖1是顯示本設(shè)備電極結(jié)構(gòu)等的圖。如圖1所示，本設(shè)備配備有底部1、安裝于底部1的肩部分電極2和體部分電極3，和可以與體部分電極3相連和斷開的底部分電極4。如圖1所示，肩部分電極2、體部分電極3和底部分電極4各自具有形狀類似塑料容器5外部形狀的內(nèi)壁表面，其中肩部分電極2沿塑料容器5的肩部分排列，體部分電極3沿塑料容器5的體部分排列，并且底部分電極4沿塑料容器5的底部分排列。肩部分電極2、體部分電極3和底部分電極4形成本設(shè)備的外部電極。
當將底部分電極4安裝到體部分電極3上時，底部1、肩部分電極2、體部分電極3和底部分電極4形成互相氣密安裝的狀態(tài)，并且這些起配備有容納塑料容器5用的外殼部分10的真空室的作用。
如圖1所示，絕緣體6位于肩部分電極2和體部分電極3之間，并且以這種方式肩部分電極2和體部分電極3彼此電絕緣。而且，O-環(huán)7位于體部分電極3和底部分電極4之間，并且當安裝底部分電極4時，在底部分電極4和體部分電極3之間形成小的縫隙。以這種方式，在確保底部分電極4和體部分電極3之間氣密的同時，又在這兩個電極之間進行了電絕緣。
內(nèi)部電極11位于外殼部分10中，并且內(nèi)部電極11插入位于外殼部分10內(nèi)的塑料容器5的內(nèi)部。內(nèi)部電極11與地面電位電連接。
所述內(nèi)部電極11形成具有中空形狀(管狀)，并且在其下端形成有一個與內(nèi)部電極11的內(nèi)部和外部相通的噴出孔(圖中未示出)。而且，代替在下端提供一個噴出孔，可以形成多個噴出孔(圖中未示出)以在輻射方向通過內(nèi)部電極11的內(nèi)部和外部。與內(nèi)部電極11的內(nèi)部相通的管線12與內(nèi)部電極11相連，并且該結(jié)構(gòu)可以將源氣體經(jīng)管線12加入到內(nèi)部電極11的內(nèi)部從而經(jīng)所述噴出孔散發(fā)到塑料容器5的內(nèi)部。而且，管線12由金屬制成并且具有導電性，如圖1所示，使用管線12將內(nèi)部電極11與地面電位相連。而且，內(nèi)部電極11是由管線12支持的。
如圖1所示，高頻振蕩器9的出口端經(jīng)界面設(shè)備8與底部分電極4相連。高頻振蕩器9在其本身和地面電位之間產(chǎn)生高頻電壓，并且以這種方式將高頻電壓施加到內(nèi)部電極11和底部分電極4之間。
接下來，描述使用本設(shè)備在塑料容器5的內(nèi)壁表面上形成DLC(鉆石樣碳)薄膜的方法。
固定塑料容器5以使其底部分與底部分電極4的內(nèi)表面接觸，并通過提升底部分電極4，將塑料容器5裝入外殼部分10。同時，將外殼部分10中配備的內(nèi)部電極11通過塑料容器5的口(上端開口)插入到塑料容器5內(nèi)。
當?shù)撞糠蛛姌O4上升到預定位置以密閉地密封外殼部分10時，形成塑料容器5的外圍與肩部分電極2、體部分電極3和底部分電極4的內(nèi)表面接觸的狀態(tài)。接下來，通過真空設(shè)備(圖中未示出)經(jīng)底部1的排氣出口1A將外殼部分10內(nèi)的空氣排放掉。外殼部分10內(nèi)的壓力降低到所需真空水平之后，將經(jīng)管線12供應的源氣體(例如碳源氣體如脂族烴類、芳香烴類等)從內(nèi)部電極11的噴出孔加入到塑料容器5內(nèi)。
在源氣體濃度達到預定值之后，啟動高頻振蕩器9(例如13.56MHz)以在內(nèi)部電極11和外部電極之間施加高頻電壓，由此在塑料容器5內(nèi)產(chǎn)生等離子體。以這種方式，在塑料容器5的內(nèi)壁表面上形成DLC薄膜。
即，通過等離子體CVD法在塑料容器5的內(nèi)壁表面上形成DLC薄膜，其中電子聚集在由外部電極和內(nèi)部電極11之間產(chǎn)生的等離子體絕緣的外部電極的內(nèi)壁表面上，并且產(chǎn)生預定的電位落差。
以這種方式，形成存在于等離子體中的源氣體的烴的碳和氫各自電離至陽性。然后，由于這些離子和聚集在內(nèi)壁表面上的電子之間的靜電吸引力，這些離子將被吸引并沿外部電極的內(nèi)壁表面與塑料容器5的內(nèi)壁表面隨機碰撞，由此通過相鄰碳原子之間的結(jié)合和碳原子與氫原子之間的結(jié)合，和一旦結(jié)合(濺射效果)的氫原子的鍵斷裂，在塑料容器5的內(nèi)壁表面上形成極稠密的由DLC制成的硬碳薄膜。
如上所述，高頻振蕩器9的出口端僅與底部分電極4相連。而且，在底部分電極4和體部分電極3之間形成縫隙，并且底部分電極4和體部分電極3彼此電絕緣。而且，絕緣體6位于體部分電極3和肩部分電極2之間，并且體部分電極3和肩部分電極2彼此電絕緣。因此，施加到體部分電極3和肩部分電極2上的高頻電功率比施加到底部分電極4上的高頻電功率小。然而，由于通過底部分電極4和體部分電極3之間，以及體部分電極3和肩部分電極2之間各自的縫隙進行電容耦合，因此一定程度的高頻電功率也施加到體部分電極3和肩部分電極2。
一般說來，塑料容器如瓶等的底部分具有復雜的形狀，并且難以形成具有均勻膜厚、組成和密度的DLC薄膜。為此，甚至在形成DLC薄膜之后，容器底部分的氣體隔離性傾向降低。
與此相反，通過上述實施方式的生產(chǎn)設(shè)備，由于可以向塑料容器的底部分施加比體部分和肩部分的大的高頻電功率，因此可以在整個瓶上均勻地形成具有預定膜厚、組成和密度的DLC薄膜，并且可以有效地提高整個容器的氣體隔離性。在上述實施方式中，施加的電功率是800-1400W。
在上述實施方式中，肩部分電極2、體部分電極3和底部分電極4經(jīng)過構(gòu)建以便相對直流電完全絕緣，但是也可以電極各自通過電阻或電容元件等彼此相連。簡而言之，只要可以根據(jù)容器的每一部分施加具有所需強度的高頻電功率，例如，可以安裝多個高頻振蕩器以分別對肩部分電極2、體部分電極3和底部分電極4的每一電極施加高頻電功率，或者可以將單個高頻振蕩器的出口經(jīng)過多個界面設(shè)備與每一電極相連。
在上述實施方式中，是針對外部電極分成3部分的情況進行描述的，但是所述外部電極可以分成2個部分，或者外部電極可以分成4個或過多個部分。
而且，在上述實施方式中，是針對具有在底部分上難以形成DLC薄膜的形狀的容器進行描述的，但是根據(jù)容器的形狀通過調(diào)整施加的高頻電功率的分布，可以在整個容器上形成良好的DLC薄膜。
因此，當容器形狀使其容易在底部分形成DLC薄膜的情況下，可以在不將外部電極分開的情況下通過調(diào)整施加的高頻電功率的分布來在整個容器上形成良好的DLC薄膜。
在上述實施方式中，描述了以高頻等離子體CVD法為基礎(chǔ)的生產(chǎn)。在上述實施方式中，可以在遠至底部分形成具有預定組成、密度和膜厚的DLC薄膜，甚至對具有復雜形狀的瓶亦如此。通過將這些形成條件調(diào)整至下述例證實施方式中所述的3個條件，可以獲得具有預定性能的涂布有碳薄膜的塑料容器的本發(fā)明，即，除了(1)良好的透明性以使不妨礙從外部檢測內(nèi)裝物質(zhì)，和(2)在容器和液體內(nèi)容物、其它配合劑之間沒有化學反應的基本性能之外，還有其它性能如(3)抗異味組份的隔離性，(4)抗有機溶劑蒸汽的隔離性，(5)低的水蒸氣滲透性，和(6)低的氧氣滲透性，等。
然而，形成DLC薄膜的方法并不限于上述實施方式的方法。例如，可以由以微波等離子體CVD法等為基礎(chǔ)的生產(chǎn)設(shè)備形成DLC薄膜。例證實施方式在這些例證實施方式中，根據(jù)本發(fā)明原理制備了500ml PET容器(重30g，厚0.3mm)，并且這些容器的內(nèi)表面積是400cm2/容器。因此，計算每一容器的氣體隔離性。當將這些轉(zhuǎn)化為單位表面積(m2)時，可以通過考慮用于評價的容器的內(nèi)表面積來進行轉(zhuǎn)化。而且，由于幾乎沒有氣體從蓋子滲透，因此不考慮其表面積。然而，本發(fā)明并不限于例證實施方式的容器的體積或形狀。而且，使用聚對苯二甲酸乙二酯樹脂(Nihon Yunipet(Inc.)RT543(特性粘度0.77))形成所述PET容器。分析方法(1)膜厚的測定通過Tenchol公司的alpha-step500示蹤劑型差示儀測定厚度。
(2)表面積通過CAD由瓶繪圖進行測定。每個容器約為400cm2。
(3)膜重量的測定將PET瓶撕碎，并將小片放入燒杯中，在常溫下與4％NaOH水溶液反應10小時，并將DLC薄膜剝離。通過由聚四氟乙烯制成的微孔過濾器(孔徑0.5μ)將該溶液過濾，在105℃下進行干燥，由過濾之前和之后的重量計算DLC薄膜的重量。由于堿溶液留作為雜質(zhì)，因此也計算堿溶液的空白值，并校正DLC薄膜的重量。
(4)薄膜密度的測定由下式1計算其密度。
式1
密度＝重量÷(表面積×厚度)(5)薄膜中氫原子含量的測定使用Shimadzu IBA-9900EREA(彈性回位檢測分析，彈性回位顆粒檢測法)測定1)DLC薄膜的氫原子％(氫原子數(shù)量的百分比)。
1)A.Kimura，Y.Nakatani，K.Yamada，T.Suzuki，DiamondRelat.Mater.8(1999)37.
(6)氧氣滲透性使用Modern Control Company生產(chǎn)的Oxtran于條件22℃×60％RH下進行測定。
(7)水滲透性使用Modern Control Company生產(chǎn)的Oxtran于條件40℃×90％RH下進行測定。比較涂布有碳薄膜的容器的氧氣和水蒸氣滲透性的例證實施方式例證實施方式1使用上述設(shè)備，利用乙炔氣作為原材料在500ml PET容器的內(nèi)表面上形成DLC薄膜。表1顯示了本發(fā)明中形成DLC薄膜的條件。表2顯示了相應于表1的例證實施方式的容器的膜厚、密度和組成(以氫含量顯示)的不同物理性能。如表1的例證實施方式1中所述建立涂布條件。例證實施方式1的膜厚、密度和組成及其薄膜的物理性能值示于表2。例證實施方式2-19以相同方式，改變形成的DLC薄膜的膜厚、密度和組成來建立表1中的例證實施方式2-19。此時容器的各種物理性能以相同方式示于表2。參照實施例1-13通過將例證實施方式的DLC薄膜的膜厚、密度和組成這3個條件改變?yōu)閰⒄諏嵤├臈l件來形成DLC薄膜。涂布條件如表1的參照實施例1-13建立。此時容器的各種物理性能以相同方式示于表2。
表1

表2

從氧氣隔離性的角度來看，DLC薄膜的3個條件如下。即，組成條件是氫原子％是8-45原子％，優(yōu)選10-40原子％。密度條件是1.3-2.2g/cm3，優(yōu)選1.4-2.0g/cm3。當薄膜厚度太薄時，薄膜將是為開孔狀態(tài)的空隙狀，并且整個表面不能被覆蓋。而當薄膜厚度太厚時，在薄膜本身內(nèi)產(chǎn)生壓應力，這使得薄膜裂縫和剝離。因此，膜厚條件是150-450，優(yōu)選180-420。
從水蒸氣隔離性的角度來看，DLC薄膜的3個條件如下。即，組成條件是氫原子％是10-40原子％，優(yōu)選15-35原子％。密度條件是1.6-2.1g/cm3，優(yōu)選1.7-2.0g/cm3。膜厚條件是180-350，優(yōu)選200-320。
因此，為了獲得既有氧氣隔離性又有水蒸氣隔離性的液體藥品用塑料容器，這可以通過建立如下的DLC薄膜的3個條件來實現(xiàn)。即，組成條件是氫原子％是10-40原子％，優(yōu)選15-35原子％。密度條件是1.6-2.1g/cm3，優(yōu)選1.7-2.0g/cm3。膜厚條件是180-350，優(yōu)選200-320。此時，本發(fā)明的涂布有碳薄膜的容器的氣體隔離性是這樣的水蒸氣隔離性是0-0.006g/容器/天，氧氣隔離性是0-0.011ml/容器/天。比較在塑料薄膜上形成的DLC薄膜的氧氣滲透性和水蒸氣滲透性的例證實施方式根據(jù)日本公開特許公報HE11-70152，加入氫濃度為50原子％或更低且氧濃度為2-20原子％的鉆石狀碳薄膜。25μm雙軸取向的聚丙烯的氧氣滲透性是17.3ml/m2/天，并且水蒸氣滲透性是4.5g/m2/天，其隔離性提高了約2或3倍。PET容器的內(nèi)表面用12μm厚PET薄膜覆蓋，并且通過在表1的例證實施方式15的條件下形成DLC薄膜獲得的薄膜形成例證實施方式20，通過在表1的例證實施方式17的條件下形成DLC薄膜獲得的薄膜形成例證實施方式21，并且這些薄膜的各種物理性能示于表3。至于本發(fā)明的25μm PET薄膜，如表3的例證實施方式20、21所示，與未用DLC薄膜形成的薄膜相反，氧氣隔離性要好約100倍，并且水蒸氣滲透性要好約30倍。
表3

比較涂布有碳薄膜的容器的吸附藥品中有效成分的例證實施方式測定在表4條件下生產(chǎn)的涂布有DLC薄膜的容器對藥品中有效成分的吸附性。
表4

例證實施方式(胰島素的吸附)為了患有酮癥酸中毒的病人或血糖控制或血糖值維持，在手術(shù)期間或手術(shù)之后向糖尿病人給予混合于輸液容器內(nèi)的胰島素。在這種情況下，已指出容器塑料上的吸附。使用本發(fā)明的涂布有DLC薄膜的PET容器解決了該問題。
即，將300ml生理鹽水溶液放入每一500ml體積的塑料容器中，然后向其中加入2.0ml(80U)的胰島素源液并在室溫下慢慢攪拌3小時。然后，分析生理鹽水溶液內(nèi)的胰島素以測定剩余胰島素的量，并計算胰島素的回收百分比。
如下調(diào)整胰島素源液。即，將Shiguma公司生產(chǎn)的牛胰島素(25I.U./mg)溶于少量的0.1N鹽酸溶液中，并加入蒸餾水以40U/ml使用。
使用放射免疫測定法(J.Clin.Endocr.，40，400(1974))分析所述胰島素。
通過式2計算回收百分比。
式2回收百分比(％)＝[留在生理鹽水溶液中的胰島素的量/胰島素的加入量]×100在每一試驗段，將5行進行的結(jié)果形成這5行的平均值。根據(jù)本發(fā)明的液體藥品用塑料容器的胰島素回收百分比示于表5。在表5的例證實施方式22-27中，獲得大于96％的胰島素回收百分比，并且這些結(jié)果應理解為這些容器對藥品中有效成分具有低的吸附性。
表5

例證實施方式(γ-球蛋白的吸附)使用從人血漿組份中分離出來的調(diào)整人球蛋白治療傳染病等，但是當用注射液時產(chǎn)生了由于疏水性能而吸附在塑料容器上的問題。使用本發(fā)明的涂布有DLC薄膜的容器解決了該問題。
以與例證實施方式(胰島素的吸附)的相同方式，將300ml的0.01M具有pH7.2的磷酸緩沖液放入每一500ml體積的塑料容器中，然后加入300mg的γ-球蛋白并溶解其中。在室溫下慢慢攪拌3小時。然后，分析磷酸緩沖液中的γ-球蛋白以測定剩余γ-球蛋白的量，并計算γ-球蛋白的回收百分比。γ-球蛋白使用由Seikagaku公司生產(chǎn)的FractionII。根據(jù)Lowry法以比色法為基礎(chǔ)分析γ-球蛋白。以與例證實施方式(胰島素的吸附)的相同方式計算其回收百分比。在每一試驗段，將5行進行的結(jié)果形成這5行的平均值。對表4的條件下生產(chǎn)的涂布有DLC薄膜的容器進行測定。將根據(jù)本發(fā)明的液體藥品用塑料容器的γ-球蛋白的回收百分比示于表6。在表6的例證實施方式22-27中，獲得大于97％的γ-球蛋白回收百分比，并且這些結(jié)果應理解為這些容器對藥品中有效成分具有低的吸附性。
表6

例證實施方式(化學合成的藥品的吸附)在例證實施方式(胰島素的吸附，γ-球蛋白的吸附)中，在塑料容器中吸附有相對高分子化合物如蛋白質(zhì)和多糖，并且活性降低，但是在塑料上也對低分子化學合成的藥品產(chǎn)生了吸附。使用本發(fā)明的容器和PVC、PET容器對至今已知在塑料容器上吸附的以下4種藥品進行試驗。
硫噴妥鈉全身麻醉藥。
華法令鈉香豆素型抗凝血藥。
地西泮弱安定藥，抗焦慮藥。
鹽酸肼遺傳性高血壓病。
將0.9％氯化鈉溶液放入每一500ml體積的塑料容器中，然后加入上述藥品形成表7中所示的濃度，之后將這些容器靜置于暗處于室溫下保持1周。然后，測定每種藥品的濃度，并計算未從溶液中吸附的回收藥品的比例。
由于紫外線吸收，因此通過光吸收計算每一藥品的濃度的測定。測定的波長示于表7。而且，在測定時，將地西泮用0.1M硫酸稀釋，并將其余的用水稀釋以形成易于測定的濃度。在每一試驗段，將5行進行的結(jié)果形成這5行的平均值。對表4的條件下生產(chǎn)的涂布有DLC薄膜的容器進行測定。將貯藏于根據(jù)本發(fā)明的液體藥品用塑料容器之后的合成藥品的回收百分比示于表7。
表7

與參照實施例相比可以清楚地看出，本發(fā)明提高了藥品的回收百分比，并且這證實了本發(fā)明是有用的。在例證實施方式1-6中，回收百分比大于98％。
在例證實施方式(胰島素的吸附)、例證實施方式(γ-球蛋白的吸附)和例證實施方式(化學合成的藥品的吸附)中，從藥品中有效成分的低的吸附性的角度來看，DLC薄膜的三個條件如下。即，組成條件是氫原子％是8-35原子％，優(yōu)選8-26原子％。密度條件是1.6-2.2g/cm3，優(yōu)選1.8-2.2g/cm3。膜厚條件是100-450，優(yōu)選100-400。
因此，從全部滿足氧氣隔離性、水蒸氣隔離性和藥品中有效成分的低的吸附性的角度來看，DLC薄膜的3個條件如下。即，組成條件是氫原子％是10-35原子％，優(yōu)選15-26原子％。密度條件是1.6-2.1g/cm3，優(yōu)選1.8-2.0g/cm3。膜厚條件是180-350，優(yōu)選200-320。例證實施方式(肝素活性的降低)由每種塑料制備能夠容納50ml溶液的注射器(容器)，并在其中將肝素源液加入到50ml的0.9％氯化鈉溶液以形成具有500U/ml的溶液，然后將注射器塞住并在室溫下靜置2周。2周之后，測定溶液內(nèi)的肝素活性，并測定對每一容器中肝素活性的影響。
在與表4的例證實施方式22相同的條件下用DLC薄膜形成的容器形成表8的例證實施方式28，并以相同方式在與表4的例證實施方式23-27相同的條件下用DLC薄膜形成的容器形成表8的例證實施方式29-33。而且，對參照實施例同樣，在與表4的參照實施例16-19相同的條件下用DLC薄膜形成的容器形成表8的參照實施例20-23。
至于肝素源液，所述肝素(鈉鹽)使用得自豬腸粘液的材料，其中有26000U/ml并且分子量是11000-14000。通過Babson等的方法(Am.J Clin Pathol.62，856(1974))進行肝素活性的測定。在每一試驗段，對5行進行的結(jié)果形成這5行的平均值。將肝素的活性成分保留百分比(活性成分的量(降低之后)/活性成分的量(最初值＝500))示于表8。
由例證實施方式28-33的結(jié)果，與參照實施例比較可以清楚地看出，本發(fā)明保護了肝素溶液的活性。在例證實施方式28-33中，活性保留百分比大于94％。因此，在例證實施方式中認為幾乎沒有(1)吸附到容器內(nèi)壁表面上并且?guī)缀鯖]有(2)與來自樹脂內(nèi)的沖洗物料結(jié)合以降低肝素的活性。
表8

權(quán)利要求
1.一種在其內(nèi)表面上形成有一DLC(鉆石樣碳)薄膜的液體藥品用塑料容器，其中所述水蒸氣滲透性為0-0.006g/容器/天且氧氣滲透性為0-0.011ml/容器/天。
2.如權(quán)利要求1所述的液體藥品用塑料容器，其中形成塑料容器的內(nèi)壁表面以對藥品中有效成分具有低的吸附性。
3.如權(quán)利要求1或2所述的液體藥品用塑料容器，其中形成塑料容器的內(nèi)壁表面以對藥品中有效成分的活性具有高保留百分比。
4.如權(quán)利要求1-3任一所述的液體藥品用塑料容器，其中所述藥品是蛋白質(zhì)、肽或糖蛋白。
5.如權(quán)利要求1-4任一所述的液體藥品用塑料容器，其中所述塑料容器是由聚對苯二甲酸乙二酯樹脂形成的。
全文摘要
一種液體藥品(包括液體藥品的有效成分)用的塑料容器，能夠防止因與氧氣和水蒸汽混合的質(zhì)量退化，防止因水蒸發(fā)和水分吸收導致的濃度變化等。一種液體藥品用塑料容器，是一種內(nèi)涂有DLC(鉆石樣碳)薄膜的塑料容器，其中水蒸汽滲透性為0－0.006g/容器/天且氧氣滲透性為0－0.011ml/容器/天，這些性能是通過將所述DLC薄膜的組成、密度和厚度這3個條件最佳化獲得的。
文檔編號C23C16/04GK1404381SQ01805338
公開日2003年3月19日 申請日期2001年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月24日
發(fā)明者浜研一, 鹿毛剛 申請人:三菱商事塑料株式會社