專利名稱：在離子總體中獲取多個(gè)母離子的串聯(lián)質(zhì)譜分析數(shù)據(jù)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及串聯(lián)質(zhì)譜分析，尤其(盡管不是專門(mén)地)涉及使用離子阱來(lái)分析和選擇初級(jí)離子的串聯(lián)質(zhì)譜分析，以及并使用飛行時(shí)間(TOF)分析器來(lái)分析分裂離子。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及串聯(lián)質(zhì)譜分析，尤其(盡管不是專門(mén)地)涉及使用離子阱來(lái)分析和選擇初級(jí)離子的串聯(lián)質(zhì)譜分析，以及并使用飛行時(shí)間(TOF)分析器來(lái)分析分裂離子。
電離分子的結(jié)構(gòu)闡明常使用串聯(lián)質(zhì)譜儀來(lái)實(shí)現(xiàn)，其中特定的初級(jí)離子在分析的第一階段或第一質(zhì)量分析器(MS-1)中選擇，該初級(jí)離子被分裂(例如在碰撞室中)，且最后的分裂物(產(chǎn)物)離子被傳送到第二階段或第二質(zhì)量分析器(MS-2)進(jìn)行分析。該方法可擴(kuò)展成提供選定分裂物的分裂等等，同時(shí)分析每一代的最后分裂物。這通常稱為MSn譜分析，n表示質(zhì)量分析的步驟數(shù)和離子的代數(shù)。因此，MS2對(duì)應(yīng)于兩個(gè)質(zhì)量分析階段，同時(shí)分析了兩代離子(初級(jí)和產(chǎn)物)。
相關(guān)類型的串聯(lián)質(zhì)譜儀包括1.空間上相繼的a.磁區(qū)混合(4-區(qū)、磁-阱、磁-TOF等)。例如參見(jiàn)1983年紐約Wiley-Interscience出版的F.W.McLafferty編的“串聯(lián)質(zhì)譜分析”(Tandem Mass Spectrometry)。
b.三重四極(Q)，其中第二個(gè)四極用作RF碰撞室(QqQ)。例如參見(jiàn)Hunt DF、Buko AM、Ballard JM、Shabanowitz J和Giordani AB的文章“生物醫(yī)學(xué)質(zhì)譜分析”(Biomedical Mass Spectrometry)8(9)(1981)397-408。
c.Q-TOF(四極分析器+TOF分析器)。例如參見(jiàn)H.R.Morris、T.Paxton、A.Dell、J.Langhome、M.Berg、R.S.Bordoli、J.Hoyes和R.H.Bateman的文章的“質(zhì)譜分析的快速通信”(Rapid Comm.in Mass Spectrom)10(1996)889-896，以及I.Chernushevich和B.Thomson的2002年的序列號(hào)為30159的美國(guó)專利。
d.TOF-TOF(中間有碰撞室的兩個(gè)相繼TOF分析器)。例如參見(jiàn)T.J.Cornish和R.J.Cotter的1995年專利號(hào)為5,464,985的美國(guó)專利。
2.時(shí)間上連續(xù)的諸如Paul阱的離子阱(例如參見(jiàn)1989年John Wiley在Chichester出版的R.E.March和R.J.Hughs的“四極存儲(chǔ)質(zhì)譜分析”(Quadrupole Storage MassSpectrometry))、傅立葉變換離子回旋加速器諧振(FT-ICR-示例參見(jiàn)1990年Elsevier在Amsterdam出版的A.G.Marshall和F.R.Verdum的“核磁共振、光學(xué)和質(zhì)譜分析中的傅立葉變換”(Fourier Transform in NMR，Optical and MassSpectrometry))、徑向噴射的線性阱質(zhì)譜儀(LTMS-例如參見(jiàn)M.E.Bier和J.E.Syka的專利號(hào)為5,420,425的美國(guó)專利)、以及軸向噴射的線性阱質(zhì)譜儀(例如參見(jiàn)J.Hager的專利號(hào)為USA-6,177,688的美國(guó)專利)。
3.時(shí)間和空間上相繼的a.3D-TOF(示例參見(jiàn)S.M.Michael、M.Chen和D.M.Lubman在Rev.Sci.Instrum.63(10)(1992)4277-4284的文章，以及E.Kawato公布為PCT/WO99/39368的專利)。
b.LT/FT-ICR(例如參見(jiàn)M.E.Belov、E.N.Nikolaev、A.G.Anderson等在AnalChem.73(2001)253的文章以及J.E.P.Syka、D.L.Bai等在2001年芝加哥49屆ASMS會(huì)議錄上的“質(zhì)譜分析”(Mass Spectrom.))。
c.LT/TOF(例如C.M.Whitehouse、T.Dresch和B.Andrien的專利號(hào)為6,011,259中的分析LT-TOF)或四極-阱/TOF(J.W.Hager專利號(hào)為US-B-6,504,148的美國(guó)專利)。
適于串聯(lián)質(zhì)譜分析的眾多非相繼的質(zhì)譜儀也已進(jìn)行了描述(例如參見(jiàn)J.T.Stults、C.G.Enke和J.F.Holland在Anal Chem.55(1983)1323-1330的文章，以及R.Reinhold和A.V.Verentchikov的專利號(hào)為6,483,109的美國(guó)專利)。
例如，J.W.Hager的專利號(hào)為6,504,148的美國(guó)專利揭示了串聯(lián)質(zhì)譜儀，包括線性離子阱質(zhì)譜儀、軸向排列的用于離子分裂的陷獲碰撞室、然后是TOF質(zhì)量分析器。
PCT/WO01/15201揭示了包括都軸向排列的兩個(gè)或多個(gè)離子阱和可任選的TOF質(zhì)量分析器的質(zhì)譜儀。離子阱可用作碰撞室，因此該光譜儀能夠進(jìn)行MS/MS和MSn試驗(yàn)。
這些質(zhì)譜儀都是標(biāo)準(zhǔn)的，因?yàn)樗鼈円蕾囉趶碾x子阱到碰撞室并繼而到飛行時(shí)間分析器的離子的軸向噴射。這些質(zhì)譜儀都遇到這樣的問(wèn)題，即在分析速度(即每秒內(nèi)MS/MS試驗(yàn)次數(shù))與空間電荷效應(yīng)之間存在矛盾。為了確保有足夠數(shù)量的分裂離子由TOF質(zhì)量分析器進(jìn)行檢測(cè)來(lái)給出可靠的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，不斷增加的離子豐度必需存儲(chǔ)在上游(特別是要分裂并分析一個(gè)以上初級(jí)離子時(shí))。對(duì)第一分析器中上游高離子豐度的需要與這樣的事實(shí)相矛盾離子豐度越大，該分析器的分辨率和準(zhǔn)確度因?yàn)榭臻g電荷效應(yīng)會(huì)越差。對(duì)于諸如proteomics的高通過(guò)量應(yīng)用，重要的是提供難以實(shí)現(xiàn)的在數(shù)百個(gè)MS/MS光譜每秒數(shù)量級(jí)上(而不是5-15的現(xiàn)有極限)分析速度。這同時(shí)需要對(duì)所有進(jìn)入離子進(jìn)行有效的容忍空間電荷的使用，又需要對(duì)各個(gè)初級(jí)離子的m/z的在ms數(shù)量級(jí)上的快速分析。盡管飛行時(shí)間分析器本身允許這樣的分析速度，但本系統(tǒng)的所有前面部分即離子阱和碰撞室也應(yīng)與這個(gè)至今尚未拒絕的問(wèn)題相配。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)背景技術(shù)并從第一方面，本發(fā)明駐留于使用質(zhì)譜儀的串聯(lián)質(zhì)譜分析的方法，該質(zhì)譜儀包括離子源、帶有多個(gè)細(xì)長(zhǎng)電極的離子阱、碰撞室以及飛行時(shí)間分析器，該方法包括陷獲從離子源引入的離子并激發(fā)陷獲的離子，從而基本上與電極長(zhǎng)度方向正交地噴射陷獲離子，使噴射離子進(jìn)入碰撞室；并在碰撞室中分裂從離子阱引入的離子；從碰撞室中噴射已分裂的離子使它們進(jìn)入飛行時(shí)間分析器；以及操作飛行時(shí)間質(zhì)量分析器并在其中獲取離子的質(zhì)譜。
基本上正交地從可以是線性離子阱的離子阱中噴射離子是串聯(lián)分析器結(jié)構(gòu)的對(duì)廣泛接受的軸向噴射標(biāo)準(zhǔn)的顯著偏離。正交噴射的概念長(zhǎng)期被視為劣于軸向噴射，因?yàn)檎粐娚涞碾x子通常比軸向噴射的有大得多的波束尺寸。因而這將需要一種新穎的裝置，用于捕捉離子、分裂它們并傳送到飛行時(shí)間分析器。另一缺點(diǎn)是生成離子束有較高能量擴(kuò)展度。
然而，本申請(qǐng)人已了解使用正交噴射可獲得好得多的性能，且該優(yōu)點(diǎn)可勝過(guò)大波束尺寸和高能量噴射的缺點(diǎn)。特別地，正交噴射通常允許高得多的噴射效率、高得多的掃描速度、對(duì)離子總體的更佳控制以及更高的空間電荷容量。此外，更高噴射能量的可能問(wèn)題可通過(guò)將噴射離子發(fā)送到充氣碰撞室來(lái)減輕，在該碰撞室中這些離子將在可導(dǎo)致分裂的碰撞中失去能量。
對(duì)于碰撞室，意指用于離子分裂的任何容器。碰撞室可包含用于此目的的氣體、電子、或光子。
陷獲的離子最好被噴射為從線性離子阱到碰撞室的帶狀束。這使得離子阱的空間電荷容量增加，而不損害噴射的性能、速度或效率。碰撞室最好具有平面設(shè)計(jì)以適應(yīng)該帶狀束。例如，碰撞室可設(shè)計(jì)成它產(chǎn)生的導(dǎo)向場(chǎng)以基本上為平面開(kāi)始，然后最好將離子聚焦到較小的縫隙中。
在一優(yōu)選實(shí)施例中，碰撞室包括多個(gè)具有至少兩部分的復(fù)合材料細(xì)長(zhǎng)桿式電極，該方法包括將RF電勢(shì)施加在每個(gè)桿的兩部分，并將不同的DC電勢(shì)施加到每個(gè)桿的每個(gè)部分。
應(yīng)注意，多個(gè)但不需要是碰撞室內(nèi)的所有電極。此外，可施加相同或不同的RF電勢(shì)，并可在多個(gè)電極的相應(yīng)部分施加相同或不同的DC電勢(shì)。該方法還可包括將DC電勢(shì)施加到將復(fù)合材料桿夾在中間的一對(duì)電極上。
在其它實(shí)施例中，碰撞室包括只施加DC電壓的一組電極，以便提供將離子從碰撞室聚攏到出口縫隙的提取場(chǎng)。
本方法最好包括操作位于離子阱內(nèi)或與離子阱相鄰的離子檢測(cè)器來(lái)獲取陷獲離子的質(zhì)譜。這可包括操作離子檢測(cè)器來(lái)獲取在陷獲區(qū)域中獲取的初級(jí)離子的質(zhì)譜，以及操作飛行時(shí)間質(zhì)量分析器來(lái)獲取分裂離子的質(zhì)譜，其中各掃描形成一次MS/MS試驗(yàn)。
離子檢測(cè)器可任選地與離子阱相鄰，以攔截基本上正交噴射的一部分離子。按常規(guī)離子檢測(cè)器和碰撞室可置于離子阱的兩側(cè)。本方法最好包括將由離子源產(chǎn)生的具有相對(duì)較廣m/z值范圍(其中m表示離子質(zhì)量而z是離子攜帶的元電荷e的數(shù)量)的離子引入離子阱；陷獲從離子源引入的基本所有相對(duì)較廣范圍上的離子，并基本上正交地噴射在相對(duì)較窄m/z值范圍內(nèi)的離子。
在本優(yōu)選實(shí)施例中，相對(duì)較廣的m/z值范圍的數(shù)量級(jí)為200Th到2000Th，或者最好在400～4000Th(ThThompson＝lamu/單元電荷)。
本方法可任選地包括基本上正交地噴射來(lái)自離子阱(第二陷獲區(qū)域)的在相對(duì)較窄m/z值范圍內(nèi)的離子，同時(shí)保留離子阱(第二陷獲區(qū)域)中的其它離子用于隨后的分析和/或分裂。
保留離子阱中其它m/z范圍的離子同時(shí)噴射相對(duì)較窄m/z范圍內(nèi)的離子是有利的，因?yàn)樗试S該方法可任選地包括對(duì)來(lái)自另一相對(duì)較窄m/z范圍的離子的噴射、分裂和分析，而無(wú)需再填充第二陷獲區(qū)域。
這在快速收集來(lái)自兩個(gè)或多個(gè)不同初級(jí)離子的分裂離子的質(zhì)譜時(shí)是有用的，即本方法可任選地包括相繼地將來(lái)自其它較窄初級(jí)離子m/z范圍的分裂離子引入飛行時(shí)間質(zhì)量分析器，并操作飛行時(shí)間質(zhì)量分析器來(lái)獲取與每個(gè)初級(jí)離子m/z范圍相關(guān)聯(lián)的分裂離子的質(zhì)譜。隨后的其它分裂及分析層可優(yōu)選以便例如提供所有初級(jí)離子峰值的質(zhì)譜。
用保留一些離子同時(shí)噴射其它離子獲得的益處還可參照組合離子阱的第一陷獲區(qū)域來(lái)獲知。因此，本方法還可包括在噴射中等范圍內(nèi)的離子時(shí)保留第一陷獲區(qū)域中不在中等m/z值范圍內(nèi)的其它離子。最好基本上所有不在中等m/z值范圍內(nèi)的離子得到保留。
其它可任選特征將在所附權(quán)利要求書(shū)中定義。
從第二方面，本發(fā)明駐留于使用質(zhì)譜儀的串聯(lián)質(zhì)譜分析的方法，該質(zhì)譜儀包括離子源、離子阱、碰撞室以及飛行時(shí)間分析器，該方法包括操作離子源以產(chǎn)生具有相對(duì)較廣范圍m/z值的離子；將該離子源生成的離子引入離子阱；操作該離子阱以陷獲從離子源引入的離子，并噴射相對(duì)較窄m/z值范圍內(nèi)的離子使得它們被引入碰撞室，同時(shí)保留該離子阱中的其它離子用于隨后的分析和/或分裂；操作碰撞室使得從離子阱引入的離子分裂；將來(lái)自碰撞室的分裂離子引入飛行時(shí)間分析器；以及操作該分析實(shí)踐分析器以獲取分裂離子的質(zhì)譜。
從第三方面，本發(fā)明駐留于使用質(zhì)譜儀的串聯(lián)質(zhì)譜分析的方法，該質(zhì)譜儀包括離子源、第一陷獲區(qū)域、包括多個(gè)細(xì)長(zhǎng)電極的第二陷獲區(qū)域、碰撞室、離子檢測(cè)器和飛行時(shí)間分析器。本方法包括一填充階段，它包括操作離子源產(chǎn)生離子，將由離子源生成的離子引入第一陷獲區(qū)域，并操作第一陷獲區(qū)域來(lái)捕獲從離子源引入的初級(jí)離子的一級(jí)集，該初級(jí)離子的一級(jí)集具有相對(duì)較大的m/z值范圍。
本方法還包括第一選擇/分析階段，它包括操作第一陷獲區(qū)域來(lái)噴射初級(jí)離子的一級(jí)集的第一個(gè)二級(jí)子集使之進(jìn)入第二陷獲區(qū)域，該初級(jí)離子的第一個(gè)二級(jí)集具有中等范圍的m/z值，同時(shí)將來(lái)自初級(jí)離子的一級(jí)集的其它離子保留在第一陷獲區(qū)域，操作第二陷獲區(qū)域以捕獲來(lái)自從第一陷獲區(qū)域引入的初級(jí)離子的第一個(gè)二級(jí)子集的離子，操作離子檢測(cè)器來(lái)獲取來(lái)自初級(jí)離子的第一個(gè)二級(jí)子集的陷獲離子的質(zhì)譜，并執(zhí)行對(duì)來(lái)自初級(jí)離子的第一個(gè)二級(jí)子集的陷獲離子的多個(gè)分裂/分析階段。
本方法還包括第二選擇/分析階段，它包括操作第一陷獲區(qū)域來(lái)噴射初級(jí)離子的一級(jí)集的第二個(gè)二級(jí)子集使之進(jìn)入第二陷獲區(qū)域，該初級(jí)離子的第二個(gè)二級(jí)子集具有不同的中等范圍m/z值，操作第二陷獲區(qū)域以捕獲來(lái)自從第一陷獲區(qū)域引入的初級(jí)離子的第二個(gè)二級(jí)子集的離子，操作TOF分析器來(lái)獲取來(lái)自初級(jí)離子的第二個(gè)二級(jí)子集的陷獲離子的質(zhì)譜，并執(zhí)行對(duì)來(lái)自初級(jí)離子的第二個(gè)二級(jí)子集的陷獲離子的多個(gè)分裂/分析階段。
每個(gè)相應(yīng)的多個(gè)分裂/分析階段包括操作第二陷獲區(qū)域來(lái)與細(xì)長(zhǎng)電極的方向基本正交地噴射初級(jí)離子的具有相對(duì)較窄m/z值范圍的三級(jí)子集，使之被引入碰撞室，操作該碰撞室使得來(lái)自從第二陷獲區(qū)域噴射的初級(jí)離子的三級(jí)子集的離子分裂，將來(lái)自碰撞室的分裂離子引入飛行時(shí)間分析器，并操作該飛行時(shí)間分析器以獲取分裂離子的質(zhì)譜，其中對(duì)于每個(gè)二級(jí)子集的初級(jí)離子的三級(jí)子集具有不同的相對(duì)較窄的m/z值范圍。
顯然，術(shù)語(yǔ)“一級(jí)”、“二級(jí)”、和“三級(jí)”指初級(jí)離子的結(jié)構(gòu)化分層結(jié)構(gòu)，即，每一層指不斷變窄的m/z值范圍，而不是分裂的連續(xù)階段。這樣，分裂僅在初級(jí)離子的三級(jí)子集上進(jìn)行。
這種安排是有利的，因?yàn)樗试S快速執(zhí)行MS/MS試驗(yàn)從而僅需從離子源填充一次。此外，將初級(jí)離子分成不斷變窄的m/z值范圍使得陷獲區(qū)域和碰撞室的離子容量能夠在空間電荷的極限范圍內(nèi)得到最優(yōu)化。
本方法還包括三個(gè)或多個(gè)選擇/分析階段。并不是所有的選擇/分析階段需要包括多個(gè)或甚至任何分裂/分析階段。例如，初級(jí)離子的特定二級(jí)子集所獲取的質(zhì)譜僅可揭示一個(gè)甚至沒(méi)有感興趣偽峰，從而去除了分裂的需要。
初級(jí)離子的三級(jí)子集可從第二陷獲區(qū)域噴射為具有不超過(guò)10毫秒的時(shí)間寬度的脈沖。該時(shí)間寬度一般不超過(guò)5毫秒，較好地不超過(guò)2毫秒，更好地不超過(guò)1毫秒，最好則不超過(guò)0.5毫秒。此外，分裂離子可噴射為具有不超過(guò)10毫秒時(shí)間寬度的脈沖。分裂離子的脈沖的逐漸優(yōu)選的最大時(shí)間寬度為5毫秒、2毫秒、1毫秒和0.5毫秒。脈沖可將分裂物從碰撞室的出口部分直接推入飛行時(shí)間質(zhì)量分析器。本段落也可應(yīng)用于使用單離子阱而不是雙陷獲區(qū)域的方法。
盡管對(duì)一特定二級(jí)子集可選擇許多三級(jí)子集，仍可選擇相關(guān)聯(lián)的較窄范圍跨越相關(guān)聯(lián)的中等m/z值范圍。這些相對(duì)較窄的范圍可通過(guò)相繼單步調(diào)試來(lái)跨越整個(gè)中等范圍。每個(gè)相對(duì)較窄范圍所需的質(zhì)譜可分別從相應(yīng)質(zhì)譜分開(kāi)存儲(chǔ)和處理。相對(duì)較窄范圍的適當(dāng)寬度可參照預(yù)先掃描來(lái)確定，該預(yù)先掃描即為由離子檢測(cè)器或飛行時(shí)間質(zhì)量分析器先前獲取的包含感興趣峰值的質(zhì)譜。隨后收集的分裂物質(zhì)譜可被設(shè)置成與包括一個(gè)或多個(gè)峰值的寬度相對(duì)應(yīng)。質(zhì)譜儀的操作還可對(duì)初級(jí)離子的每個(gè)三級(jí)子集和相應(yīng)的分裂離子進(jìn)行調(diào)整，即，第二陷獲區(qū)域、碰撞室、以及飛行時(shí)間質(zhì)量分析器的操作可對(duì)當(dāng)前的相對(duì)較窄m/z值范圍特別設(shè)置。再一次，本段落也可應(yīng)用于使用單離子阱而不是雙陷獲區(qū)域的方法。
從第四方面，本發(fā)明駐留于質(zhì)譜儀，該質(zhì)譜儀包括離子源、離子阱、碰撞室、和飛行時(shí)間質(zhì)量分析器，其中離子阱包括多個(gè)細(xì)長(zhǎng)電極，這些電極可操作來(lái)提供一陷獲區(qū)域以捕獲從離子源引入的離子并激發(fā)捕獲離子使得激發(fā)離子以基本上與電極長(zhǎng)度方向正交地噴射；碰撞室可操作以接受基本上正交地從離子阱噴射的離子；并且飛行時(shí)間質(zhì)量分析器可操作以獲取分裂離子的質(zhì)譜。
串聯(lián)質(zhì)譜儀還可包括與離子阱相鄰的離子檢測(cè)器，并可操作以檢測(cè)基本上從中正交噴射的離子。離子檢測(cè)器和飛行時(shí)間質(zhì)量分析器可位于與離子阱相對(duì)的兩面。
碰撞室最好是平面設(shè)計(jì)的。
從第五方面，本發(fā)明駐留于一組合離子阱，該離子阱包括基本上共軸排列的第一和第二離子存儲(chǔ)體，該公共軸限定通過(guò)第一離子存儲(chǔ)體到第二離子存儲(chǔ)體的離子路徑，該第一存儲(chǔ)體由一端的入口電極和另一端的公共電極定義，入口電極和公共電極可操作以提供用于捕獲第一離子存儲(chǔ)體內(nèi)的離子的陷獲場(chǎng)，該第一離子存儲(chǔ)體還可包括一個(gè)或多個(gè)電極，它們可操作來(lái)激發(fā)第一m/z范圍內(nèi)的捕獲離子使得這些激發(fā)離子可沿著到第二離子存儲(chǔ)體的離子路徑軸向噴射，該第二離子存儲(chǔ)體由一端的公共電極和另一端的另一電極限定，公共電極和另一電極可操作以提供用于捕獲第二離子存儲(chǔ)體內(nèi)的離子的陷獲場(chǎng)，該第二離子存儲(chǔ)體還可包括多個(gè)細(xì)長(zhǎng)電極，它們可操作來(lái)激發(fā)第二m/z范圍內(nèi)的離子使得這些激發(fā)離子可從第二離子存儲(chǔ)體與出口縫隙長(zhǎng)度方向基本正交地噴射。
出口縫隙最好與電極的長(zhǎng)度方向相同。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，參照本發(fā)明第一和第二方面描述的許多優(yōu)點(diǎn)一樣可應(yīng)用于上述組合離子阱、質(zhì)譜儀和串聯(lián)質(zhì)譜儀。
本發(fā)明可提供用于在單次掃描中獲取多個(gè)母離子的串聯(lián)質(zhì)譜分析數(shù)據(jù)的實(shí)施技術(shù)的方法和裝置。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明表征混合的線性阱/飛行時(shí)間質(zhì)譜儀，以及使用這種混合質(zhì)譜儀的方法。該混合質(zhì)譜儀可包括線性阱、放置成接收從線性阱徑向噴射的離子的碰撞室/離子導(dǎo)向場(chǎng)、以及飛行時(shí)間質(zhì)量分析器。在操作中，離子可在線性阱中積聚，并可正交地噴射/提取使得積聚離子的至少一部分進(jìn)入碰撞室，在那里它們可經(jīng)歷與靶氣體的碰撞。生成的離子可離開(kāi)碰撞室并可傳送到飛行時(shí)間質(zhì)量分析器用于分析?；旌腺|(zhì)譜儀可配置成在掃描線性阱的整個(gè)質(zhì)量范圍時(shí)可獲得每個(gè)初級(jí)離子的全分裂波譜。這可通過(guò)適當(dāng)?shù)仄ヅ銽OF分析和LTMS分析的時(shí)間比例以及通過(guò)離子線性阱的離子的正交噴射來(lái)獲得。
在某些實(shí)施例中，TOF質(zhì)量分析器可以是具有“多通道益處”以及足夠的動(dòng)態(tài)范圍和獲取速度的類型。試驗(yàn)極需要在適于色譜法尤其是液相色層分析法的時(shí)間比例上完成。這意味著，限定較大區(qū)域的MS/MS數(shù)據(jù)空間的數(shù)據(jù)的獲取可在＜1-2秒的時(shí)間數(shù)量級(jí)上獲取，而每個(gè)MS/MS波譜可受到1-2毫秒時(shí)間幀的限制。
本發(fā)明一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例的細(xì)節(jié)在附圖和以下描述中闡明。除非以其它方式定義的，在此使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域中普通技術(shù)人員共同理解的含義。在此提及的所有出版物、專利申請(qǐng)、專利和其它引用在此全部引入作為參考。在有矛盾的情形中，本說(shuō)明書(shū)包括定義將有控制權(quán)。根據(jù)描述和附圖，本發(fā)明的其它特征、目標(biāo)和優(yōu)點(diǎn)將顯而易見(jiàn)。


在附圖中圖1是根據(jù)本發(fā)明一實(shí)施例的質(zhì)譜儀的頂視圖和側(cè)視圖；圖2是離子沿著方向X進(jìn)入其中的圖1碰撞室的一部分的透視截面圖，并示出與之相連的電路的一部分；圖3對(duì)應(yīng)于圖2，但示出另一碰撞室；圖4示出碰撞室的另一實(shí)施例，其中僅施加DC電壓；圖5示出可用于圖2和3的的碰撞室的兩類桿式電極的截面圖；圖6a示出類似于圖5a的電極陣列和最后的電勢(shì)，而圖6b則添加了離子的輸入點(diǎn)和輸出點(diǎn)的表示；圖7是根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施例的質(zhì)譜儀的頂視圖和側(cè)視圖；圖8是根據(jù)本發(fā)明又一實(shí)施例的質(zhì)譜儀的頂視圖和側(cè)視圖；圖9示出與離子阱相關(guān)聯(lián)的電路；圖10示出與碰撞室相關(guān)聯(lián)的電路；圖11示出與碰撞室相關(guān)聯(lián)的另一電路；圖12示出創(chuàng)建用于碰撞室的DC電壓的電路；圖13示出根據(jù)本發(fā)明一實(shí)施例的離子源和組合離子阱。
具體實(shí)施例方式
根據(jù)本發(fā)明一方面，LTMS/TOF混合質(zhì)譜儀的一個(gè)實(shí)施例被排列成如圖1所示。它包括·任何類型的帶有傳輸光學(xué)器件20的離子源10(在此示為ESI源)，該傳輸器件20可包括任何數(shù)量的選擇和傳輸級(jí)，并可包括差分泵級(jí)(未示出)；
·帶有電極的線性阱質(zhì)譜儀(LTMS)30，這些電極包括Y桿31及帶有槽的X桿32和33；·可任選的基于電子倍增器的離子檢測(cè)器40，該檢測(cè)器面對(duì)桿32中的槽，從而檢測(cè)器40可接收從線性阱30通過(guò)桿32中的槽徑向噴射的離子；·碰撞室50，它面對(duì)桿33中的槽。檢測(cè)器40和碰撞室50可彼此相向，且那些槽可以是相應(yīng)的尺寸和形狀。碰撞室50包含外殼51、充氣管52、RF桿式電極53并最好包含DC場(chǎng)輔助電極(元件)54。LTMS 30和碰撞室50之間的間隙需要由至少一個(gè)最好兩個(gè)(為了簡(jiǎn)化附圖未示出)級(jí)的差分泵來(lái)充氣。充入碰撞室50的氣體可與充入LTMS 30的不同，示例包括氮、二氧化碳、氬和任何其它氣體；·離子束成形透鏡60位于碰撞室50的出口側(cè)以影響離開(kāi)碰撞室到TOF質(zhì)量分析器70途中的離子；·最好是正交類型的TOF質(zhì)量分析器70，包括推動(dòng)器75、帶有(可任選)離子鏡90的飛行管80、以及離子檢測(cè)器100。相應(yīng)地，離子從透鏡60進(jìn)入TOF分析器70，且其方向由推動(dòng)器75改變90°以朝鏡子90行進(jìn)。鏡子90反轉(zhuǎn)離子行進(jìn)的方向，使它們朝檢測(cè)器100行進(jìn)。
·數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)110獲得來(lái)自檢測(cè)器40和100的數(shù)據(jù)。
質(zhì)譜計(jì)包括在真空室120中，該真空室由在121和122示出的真空泵抽空。
將描述使用圖1所示的混合質(zhì)譜儀來(lái)在單次掃描中獲取多個(gè)母離子的串聯(lián)質(zhì)譜分析數(shù)據(jù)的方法的一個(gè)實(shí)現(xiàn)。在操作中1.離子由任何已知離子源10(MALDI、ES、場(chǎng)離子化、EI、CI等)引入，并經(jīng)傳輸光學(xué)器件/裝置20傳送給LTMS 30；2.離子在LTMS 30中積聚并陷獲。這用兩種方法之一來(lái)完成。
a.最好采用自動(dòng)增益控制(AGC)方法，如由J.Schwartz、X.Zhou、M.Bier在專利號(hào)為5,572,022的美國(guó)專利中所述?；诒对銎鞯碾x子檢測(cè)器40可作為測(cè)量在初級(jí)試驗(yàn)中在已知離子注入時(shí)間內(nèi)積聚的離子數(shù)量的裝置，該初級(jí)試驗(yàn)允許估算線性阱30中離子的積聚速度，并因此估算主要試驗(yàn)的最優(yōu)離子注入時(shí)間。離子在線性阱中積聚一定已知時(shí)間，然后從線性阱30中噴射，使得部分離子入射檢測(cè)器40。在這種布置中離子噴射在m/z上可以是相繼的。這種布置對(duì)應(yīng)于根據(jù)專利號(hào)為US 5,420,425的美國(guó)專利的“常規(guī)”徑向噴射LTMS 30的布置。這允許在估算用具有選定m/z范圍的需要數(shù)量的離子來(lái)填充線性阱30所需的離子注入時(shí)間時(shí)校正檢測(cè)器40的與m/z相關(guān)的增益?；蛘?，檢測(cè)器40可安裝在線性阱30的末端，且離子可全體軸向噴射到檢測(cè)器40用于檢測(cè)、估算并控制在線性阱30內(nèi)陷獲的離子數(shù)量。
b.或者，給定試驗(yàn)的最優(yōu)積聚時(shí)間可基于在先前試驗(yàn)中檢測(cè)到的總離子流來(lái)估算。
3.在將離子注入到線性阱30期間，輔助電壓(寬帶波形)被施加到桿式電極31-33上，以控制開(kāi)始時(shí)存儲(chǔ)在線性阱30中的初級(jí)離子的m/z范圍(按常規(guī)LTMS 30的相似方式操作)；4.在離子注入之后，還可施加輔助電壓以便a.影響要分析的初級(jí)離子的一個(gè)或多個(gè)m/z范圍的更佳選擇；b.選擇初級(jí)離子的特定較窄m/z范圍，以便選擇單個(gè)離子種類(或幾個(gè)離子種類)并激發(fā)分裂(或反應(yīng))那些種類以產(chǎn)生分裂物或產(chǎn)物離子。該過(guò)程可重復(fù)多次(n-2)以便執(zhí)行一MSn試驗(yàn)(MSn-2MS/MS)。隔離和分裂的這MSn-2個(gè)階段基本上與MSn試驗(yàn)中用常規(guī)LTMS執(zhí)行的第一個(gè)MSn-1步驟相同；或者c.以其它方式處理或提取線性阱30內(nèi)的離子。
5.在離子積聚和處理步驟之后，初級(jí)離子正交噴射從而通常至少一半的離子離開(kāi)，進(jìn)入碰撞室/平面離子導(dǎo)向場(chǎng)50。該噴射可用多種方法來(lái)執(zhí)行a.陷獲離子可作為一個(gè)組合被提取；b.離子可按m/z選擇性地和/或m/z相繼性地提?。灰约癱.如果按m/z選擇性地和/或按m/z相繼性地提取離子，則離子檢測(cè)器40對(duì)檢測(cè)沿與碰撞室相反的方向離開(kāi)線性阱30的離子特別有用(實(shí)際上，檢測(cè)器40一般將測(cè)量另一半陷獲離子)。該記錄信號(hào)可用來(lái)提供一初級(jí)離子的質(zhì)譜。
6.與某些已知阱/TOFMS排列(例如J.Franzen的專利號(hào)為US 5,763,873的美國(guó)專利或M.Park的US-A-2002/0092980的美國(guó)專利申請(qǐng))相反，從線性阱30提取的離子被導(dǎo)入碰撞室/平面離子導(dǎo)向場(chǎng)50，在那里它們將與碰撞室中提供的靶氣體分子(通常是氮、氬、和/或氙)相碰撞。通常這些碰撞將導(dǎo)致這些離子的碰撞誘導(dǎo)的即時(shí)分裂，除非特別當(dāng)心以確保進(jìn)入碰撞室/平面離子導(dǎo)向場(chǎng)50的離子的動(dòng)能極低。這樣的低能量對(duì)于在TOF中提供初級(jí)離子質(zhì)譜是有用的，并可通過(guò)使用低RF電壓來(lái)獲取(通常Mathieu等式的參數(shù)q＜0.05……0.1)。對(duì)于離子的CID，最好值q＞0.2……0.5。
7.生成的分裂離子在與靶氣體的碰撞中失去動(dòng)能。碰撞室50中的RF場(chǎng)提供離子在室50的中央平面附近的運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)烈聚焦。疊置的DC場(chǎng)使得離子沿著室50的平面提取或拖取，從而它們作為“聚焦”或準(zhǔn)直束離開(kāi)碰撞室50。同樣的動(dòng)作也可通過(guò)只有DC的配置來(lái)獲取，該配置使碰撞室看起來(lái)與離子遷移率漂移管(參見(jiàn)例如D.Clemmer、J.Reilly的WO 98/56029和WO 00/70335)相似。不同于后者，不進(jìn)行或?qū)嵤└鶕?jù)離子遷移率分離生成的分裂物-相反，主要目標(biāo)是以0.5-3毫秒數(shù)量級(jí)的最快速度傳送離子，且漂移時(shí)間擴(kuò)展最小，但內(nèi)能和動(dòng)能可能最低。
8.離子可用以下兩種模式之一離開(kāi)碰撞室50a.離子被允許作為連續(xù)束離開(kāi)碰撞室50，該連續(xù)束在掃描(或步進(jìn)式)從線性阱30噴射的初級(jí)離子的m/z和類型時(shí)對(duì)強(qiáng)度和m/z分布進(jìn)行調(diào)制?？梢云谕麊蝹€(gè)初級(jí)離子的分裂物將在初級(jí)離子進(jìn)入碰撞室50之后的100-3000毫秒內(nèi)離開(kāi)碰撞室50；或者b.各場(chǎng)(尤其是DC場(chǎng))可動(dòng)態(tài)變化，從而分裂離子可短暫(10毫秒或以下)積聚或陷獲，并提取或釋放為集中并相對(duì)短暫的離子脈沖(100微秒或以下之內(nèi))；9.離開(kāi)碰撞室/平面離子導(dǎo)向場(chǎng)50的離子通過(guò)透鏡60穿行到TOF質(zhì)量分析器70的推動(dòng)器75。
10.最好是正交類型的TOF質(zhì)量分析器70，根據(jù)其質(zhì)量-電荷比分離生成的分裂物，確定飛行時(shí)間，并使用模數(shù)變壓器記錄其到達(dá)時(shí)間和強(qiáng)度。該試驗(yàn)的重復(fù)率應(yīng)當(dāng)足夠高以準(zhǔn)確地表示從碰撞室/平面離子導(dǎo)向場(chǎng)50中引入的分裂物變化的m/z分布和強(qiáng)度。在某些實(shí)現(xiàn)中，逐次TOF“掃描”之間的間隔應(yīng)在50-100微秒的范圍內(nèi)。如果離子以脈沖模式從碰撞室50釋放，則TOF掃描的觸發(fā)可定時(shí)在對(duì)應(yīng)于釋放的分裂物將出現(xiàn)在TOF推動(dòng)器75中的時(shí)間；11.最后的數(shù)據(jù)由數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)110處理，該系統(tǒng)將原始時(shí)間密度數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成質(zhì)譜數(shù)據(jù)(質(zhì)-強(qiáng)度)。然后這些數(shù)據(jù)可傳送到數(shù)據(jù)存儲(chǔ)和分析計(jì)算機(jī)(未示出)中，其中可應(yīng)用各種質(zhì)譜數(shù)據(jù)分析和搜索工具來(lái)分析數(shù)據(jù)。
圖1的混合LTMS-TOF質(zhì)量分析器可用多種模式來(lái)操作1)對(duì)于所有的質(zhì)量MS/MS，LTMS 30的RF可用TOF分析器70連續(xù)掃描，產(chǎn)生順序的初級(jí)離子m/z窗口的分裂離子質(zhì)譜；2)另一種方式，對(duì)于所有的質(zhì)量MS/MS，LTMS 30的RF可分步驟掃描，每個(gè)步驟對(duì)應(yīng)于一些適當(dāng)較窄的初級(jí)離子m/z窗口。對(duì)于每個(gè)步驟，初級(jí)離子的相應(yīng)較窄m/z窗口(例如同位素集束)從線性阱30噴射并在平面離子導(dǎo)向場(chǎng)和碰撞室50中分裂。有各種完成它的方法(袖珍型RF漸降然后是保持器、袖珍型諧振噴射電壓的頻率掃描、窄帶諧振噴射波形脈沖等)。初級(jí)離子進(jìn)入平面離子導(dǎo)向場(chǎng)和碰撞室50并分裂。分裂物可在接近碰撞室50的后端處積聚并陷獲。然后它們以脈沖噴射到TOF分析器70的推動(dòng)器75并在單個(gè)TOF試驗(yàn)中進(jìn)行m/z分析。使用TOF分析器70的適當(dāng)分辨能力，質(zhì)譜儀中所有同位素峰將得到分辨以允許電荷狀態(tài)的確定。
3)對(duì)于從上到下的順序或?qū)τ谒械馁|(zhì)量MSn/MS，LTMS 30可以平常方法用于MSn，然后可如上分析在碰撞室50中產(chǎn)生的分裂離子；以及4)對(duì)于只有MS的檢測(cè)或高質(zhì)量準(zhǔn)確度的測(cè)量，全m/z范圍上的離子可使用最小的必需RF場(chǎng)強(qiáng)度存儲(chǔ)在LTMS 30中，并用微弱的寬帶偶極激發(fā)來(lái)噴射。然后，可使噴射離子的動(dòng)能足夠地低來(lái)避免在碰撞室/平面離子導(dǎo)向室中的分裂。從線性阱30噴射低動(dòng)能的離子的可選方法是在X方向上疊置微弱的DC偶極場(chǎng)(并可能在低RF電壓上疊置較小的DC四極場(chǎng)使得高m/z離子在Y方向保持穩(wěn)定)，然后快速地切斷施加在桿式電極31-33上的RF陷獲電壓。
其它方案也是可能的。最重要的是，該設(shè)備也可應(yīng)用于“傳統(tǒng)的”離子阱類MSn試驗(yàn)。
碰撞室/平面離子導(dǎo)向場(chǎng)的實(shí)施例將參照?qǐng)D2、3和4來(lái)描述。因?yàn)樵试S離子從線性阱30噴射以進(jìn)入碰撞室50的電極33中的槽的長(zhǎng)度方向是Z方向，碰撞室50的特定布置(如上所述)對(duì)接受從線性阱30散發(fā)的帶式離子束并將其聚焦為T(mén)OFMS所需的緊縮束是必要的。這些挑戰(zhàn)比在例如EP-A-1,267,387、US-A-5,847,386、US-A-6,111,250、US-A-6,316-768、US-A-2002/0063,209及其它中所述的更為嚴(yán)格。平面RF離子導(dǎo)向場(chǎng)可用于該碰撞室50以提供具有基本的平面結(jié)構(gòu)的RF導(dǎo)向場(chǎng)。在圖1和2中示出的碰撞室50包括桿對(duì)53a、53b，其上具有交替的RF相位。有各種各樣可構(gòu)建的RF平面離子導(dǎo)向場(chǎng)。在所示導(dǎo)向場(chǎng)中，相對(duì)的桿式電極53具有相同的RF電壓相位。如果相對(duì)的桿式電極53具有相反的RF電壓相位(相鄰的桿式電極53a、53b仍然具有相反相位)將導(dǎo)致幾乎相等的離子導(dǎo)向場(chǎng)50。不均勻的RF電勢(shì)極限離子在離子導(dǎo)向場(chǎng)50的中央平面附近的運(yùn)動(dòng)。疊置的DC電勢(shì)用來(lái)提供離子在離子導(dǎo)向場(chǎng)50內(nèi)聚焦和提取，從而離子以小得多的橫截面束離開(kāi)。陷獲碰撞室50中的離子可通過(guò)在其末端提供DC電勢(shì)壘來(lái)獲取。實(shí)際上，碰撞室50無(wú)需陷獲離子，但可用來(lái)在離子途經(jīng)時(shí)分裂它們。具有可控DC電勢(shì)(梯度)的平面RF離子導(dǎo)向場(chǎng)50可用許多方法構(gòu)建。以下闡述一部分1)每對(duì)桿53a、53b上的DC偏移以這樣的方式來(lái)選擇兩維電勢(shì)阱在正交于桿式電極53的軸的方向(即圖2中的Z方向)上形成。要沿著桿式電極提取離子的可任選DC場(chǎng)可通過(guò)使用場(chǎng)元件54a和54b將DC“場(chǎng)馳垂”(field sag)疊置在RF場(chǎng)上來(lái)創(chuàng)建，該場(chǎng)元件如B.A.Thomapson和C.L.Jolliffe的專利號(hào)為6,111,250的美國(guó)專利以及B.A.Thomapson和C.L.Jolliffe的專利號(hào)為5,847,386的美國(guó)專利中的軸向情形所述。該提取場(chǎng)的強(qiáng)度取決于元件54a和54b的電壓、形狀和位置，并取決于RF桿53的幾何形狀；2)場(chǎng)元件54a和54b可以這樣的方法在兩維上(未示出)成形，即Z方向上的電勢(shì)阱和沿X的軸向場(chǎng)都因離子導(dǎo)向場(chǎng)50內(nèi)的相關(guān)聯(lián)DC“場(chǎng)馳垂”而形成。這需要在場(chǎng)元件54a和54b上施加更高的電壓；3)圖2中所示方法的替代方法是，桿式電極53在與將離子從離子導(dǎo)向場(chǎng)50中提取出來(lái)的方向(沿圖3所示的Z軸)垂直的方向上放置，且形成聚焦的DC電勢(shì)阱可以通過(guò)使用來(lái)自場(chǎng)元件54a和54b(圖3)的“場(chǎng)馳垂”來(lái)創(chuàng)建。在該方法中，提取場(chǎng)可通過(guò)將不同的增量式DC偏移施加在每個(gè)相鄰桿式電極53上；4)對(duì)于飛行通過(guò)布置，可使用充氣的只用DC的碰撞室。入口電極56和場(chǎng)電極57上的DC電壓可這樣選擇減速力將離子導(dǎo)向碰撞室的中心軸。這種力由在與軸正交方向上有正曲率以及根據(jù)靜電場(chǎng)的拉普拉斯方程沿軸具有負(fù)曲率的場(chǎng)來(lái)創(chuàng)建。例如，這種場(chǎng)由以下類型的電勢(shì)分布來(lái)創(chuàng)建U(x,y,z)=k·(-x2·(1Y2+1Z2)+y2Y2+z2Z2),]]>其中對(duì)正離子k＞0，x是從LTMS 30噴射的離子的方向，z是沿電極33中噴射槽的方向，而y的方向是與槽交叉，2Y和2Z是碰撞室電極57分別在Y和Z方向上的內(nèi)部尺寸(參見(jiàn)圖4a)。為了使帶狀輸入束與最好為圓周狀的輸出束相匹配，Y和Z可緩慢地沿x方向變化，從z＞＞y的輸入電極56開(kāi)始到z≈y的碰撞室50的出口處為止。由于噴射離子的高能量以及對(duì)離子遷移率分隔沒(méi)有任何要求，離子也可正交地噴射到碰撞室50中，如圖4b所例示。該室中的電勢(shì)分布可由以下類似公式來(lái)近似U(x,y,z)=k·(-y2·(1X2+1Z2)+x2X2+z2Z2),]]>其中2X是x方向上與碰撞室高度相當(dāng)?shù)奶卣鞒叽纭？梢岳斫?，可呈現(xiàn)許多遵從相同的一般思路的其它實(shí)施例。例如，某些電極(例如圖4b中的57a)可定型，其它(例如57b)可具有施加其上的可調(diào)電壓，而另一些(例如57c、57d等)可具有漸變的尺寸。
5)在基于使用RF場(chǎng)的實(shí)施例中，使用場(chǎng)元件54需要施加相對(duì)較高的DC電壓。這可通過(guò)使用諸如圖5中所示的開(kāi)裂組合桿來(lái)避免。每根桿53被分成錐形的子桿58和59，其中施加略有不同的DC電壓但一樣的RF電壓，從而平滑的DC梯度可在離子導(dǎo)向場(chǎng)50的中央平面附近在適當(dāng)方向上形成。在RF四極離子導(dǎo)向場(chǎng)中產(chǎn)生軸向DC梯度的該方法在A.L.Rockwood、L.J.Davis、J.L.Jones和E.D.Lee的專利號(hào)為6,316,768的美國(guó)專利中例示。根據(jù)該場(chǎng)的所需方向，桿53可開(kāi)裂成沿離子導(dǎo)向場(chǎng)50的中央平面施加接近線性變化(偶極)的DC電勢(shì)場(chǎng)(參見(jiàn)圖5a和6a)或DC電勢(shì)阱(參見(jiàn)5b和6b)，而無(wú)需改變裝置中的RF場(chǎng)。盡管這樣分割電極53將導(dǎo)致接近電極53的DC電勢(shì)的重大“步進(jìn)”或急劇變換，電極部分58、59之間的絕對(duì)電壓差將很小(期望小于10伏DC)。因而，DC電勢(shì)梯度不平滑應(yīng)該不是問(wèn)題，特別是因?yàn)榕c施加在桿式電極53上的RF電壓相關(guān)聯(lián)的有效電勢(shì)的梯度在桿式電極53附近可能會(huì)相對(duì)大得多。盡管在圖中示出的是單個(gè)桿的組合件53，組合桿集53可做成單個(gè)陶瓷電路板，具有適當(dāng)?shù)臄嗦坊蛉婂冇糜诒苊釮V擊穿或絕緣體充電并因此簡(jiǎn)化離子導(dǎo)向場(chǎng)50的制造；以及6)離子還可從RF碰撞室/平面離子導(dǎo)向場(chǎng)50中提取，它們沿從LTMS 30噴射的方向橫穿進(jìn)入碰撞室50，如圖7所示。在這種情形中，碰撞室中的DC電勢(shì)阱這樣取向?yàn)槭闺x子在X維上受限?？墒褂帽姸嗖呗詠?lái)確保在碰撞室50中捕捉離子a)電勢(shì)阱可做成為非對(duì)稱的(即離子進(jìn)入比最遠(yuǎn)端桿低的電勢(shì)場(chǎng)無(wú)論如何碰撞這都將確保其在X方向上的反射，只要初始離子動(dòng)能小于該電壓差值與離子電荷的積)。沿軸Z該DC場(chǎng)能向進(jìn)入TOF分析器70提取離子；和/或b)平面電極可置于離子導(dǎo)向場(chǎng)50的相對(duì)一端，從那里離子進(jìn)入碰撞室平面離子導(dǎo)向場(chǎng)50。如果它位于離最后的桿式電極半桿縫隙寬度處，則它將對(duì)應(yīng)于RF場(chǎng)的相同電勢(shì)并因而保持RF場(chǎng)與離子導(dǎo)向場(chǎng)50末端的完整性。如果該離子導(dǎo)向場(chǎng)還有適當(dāng)DC電壓偏壓，則它將把離子反射回離子進(jìn)入離子導(dǎo)向場(chǎng)50的地方。
在平面碰撞室的任何方向或?qū)嵤├?，碰撞阻尼將根?jù)控制DC電勢(shì)而使離子在飛向裝置的中央平面時(shí)減緩并漂移到裝置的出口。平面碰撞室中的氣壓要以類似三重四極和Q-TOF的碰撞室中的方法來(lái)選擇，典型的壓強(qiáng)和行進(jìn)距離的積超過(guò)0.1～1托.毫米。
應(yīng)當(dāng)注意，通過(guò)離子導(dǎo)向場(chǎng)50中的RF或DC場(chǎng)建立的有效電勢(shì)阱(m/z相關(guān)的)底部將相當(dāng)平坦。因而，離子束在離開(kāi)碰撞室/平面導(dǎo)向場(chǎng)50時(shí)將具有相當(dāng)大的直徑(相對(duì)于在類似氣壓下類似操作從RF四極中離開(kāi)的離子束)。碰撞室50的附加RF多極(例如四極)離子導(dǎo)向場(chǎng)部分55將允許在提取到TOF分析器70之前能更好地徑向聚焦(如圖8所示)。這種碰撞室50的擴(kuò)展還可用于在脈沖提取到TOF分析器70的推動(dòng)器75之前的離子積聚。與那些計(jì)劃在碰撞室50的平面部分上疊置控制DC場(chǎng)類似的桿式電極53部分可用來(lái)提取或陷獲裝置多極部分內(nèi)的離子?；蛘?，離子導(dǎo)向場(chǎng)55可做成相對(duì)較短，其長(zhǎng)度與內(nèi)接直徑之比不超過(guò)8。通過(guò)將電壓施加在離子導(dǎo)向場(chǎng)55的端蓋上，它將確保因通過(guò)這些端蓋上的電壓自對(duì)準(zhǔn)柵創(chuàng)建的軸向場(chǎng)而進(jìn)行的快速離子傳送。還需要將碰撞室/離子導(dǎo)向場(chǎng)50的多極(四極)部分包括在獨(dú)立的隔間51a里，可能還具有它自己的充氣管52a。這將允許獨(dú)立控制碰撞室50的該部分中的壓力用于將離子快速提取到TOF分析器70，并可任選地最優(yōu)陷獲。
碰撞室/離子導(dǎo)向場(chǎng)50的初級(jí)離子的碰撞能量由它們離開(kāi)LTMS 30時(shí)的動(dòng)能以及LTMS 30和碰撞室/離子導(dǎo)向場(chǎng)50之間的電壓Vacc來(lái)確定。取決于LTMS 30的操作參數(shù)，甚至對(duì)0Vacc都能簡(jiǎn)便地獲得每單位電荷百eV的初級(jí)離子能量。然而，為了更好地接受初級(jí)離子，最好是在捕捉到離子之后提高(對(duì)正離子而言是負(fù)向的)LTMS 30的偏移電壓。在某些實(shí)施例中，該“能量提高”的幅度是數(shù)百到數(shù)千伏。對(duì)于來(lái)自線性阱30的高qeject，噴射離子的動(dòng)能/單元電荷與m/z成比例，從而可對(duì)Vacc編程以在LTMS 30的m/z掃描期間改變，來(lái)控制在掃描(或步進(jìn))初級(jí)離子的m/z時(shí)的碰撞能量。
使用平面離子導(dǎo)向場(chǎng)作為碰撞室50的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是接受來(lái)自不同側(cè)的離子輸入的離子導(dǎo)向能力。這使碰撞室50還能作為束的合并器。此外，眾所周知，兩維的四極線性離子阱比三維的四極離子阱具有大得多的離子存儲(chǔ)容量。桿53中的槽允許離子的徑向質(zhì)量選擇性噴射用于檢測(cè)，但槽的長(zhǎng)度受到常規(guī)檢測(cè)器的物理特性的極限。通過(guò)使沿槽的整個(gè)長(zhǎng)度徑向噴射的離子能聚焦到常規(guī)的檢測(cè)器上，在此所述的平面離子導(dǎo)向場(chǎng)50可用來(lái)便于采用較長(zhǎng)的(比常規(guī)槽長(zhǎng))兩維的四極線性離子阱30。較長(zhǎng)的兩維四極線性離子阱30最終仍提供較大的離子存儲(chǔ)容量。
在某些實(shí)施例中，第二個(gè)參考離子源可用來(lái)向平面離子導(dǎo)向場(chǎng)提供已知m/z的穩(wěn)定離子源。如果這些參考離子都以足夠低的動(dòng)能被引入碰撞室50，則它們將不分裂。這些參考離子將與離子束及其源自線性阱30的分裂物相混合，并將對(duì)每個(gè)TOF質(zhì)譜提供一m/z內(nèi)部校準(zhǔn)。這樣，LTMS 30的空間電荷容量就不需要與參考離子共享了。這在產(chǎn)生的TOF頻譜中使能更準(zhǔn)確的m/z分配，因?yàn)樵诿總€(gè)質(zhì)譜中總有精確知曉m/z的m/z峰值。圖7示出與碰撞室/平面離子導(dǎo)向場(chǎng)50耦合的這種參考離子源15。該源15可以是相對(duì)簡(jiǎn)單的連續(xù)供以參考樣本的電子碰撞離子化源。其它具有相對(duì)穩(wěn)定輸出的簡(jiǎn)單離子化源也將是適當(dāng)?shù)?。?yīng)強(qiáng)調(diào)，該特征具有在本揭示中所述的設(shè)備之外的廣泛可應(yīng)用性。內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)對(duì)改進(jìn)TOF和FTICR設(shè)備的m/z分配準(zhǔn)確度是有用。在兩個(gè)質(zhì)量分析階段之間混合或轉(zhuǎn)換來(lái)自多個(gè)離子源的離子束的能力是某些應(yīng)用中相當(dāng)需要和新穎的特征。
平面離子導(dǎo)向場(chǎng)50的只用RF版本的傳輸特征的描述可基于不均一RF文件裝置的一般理論，這些理論已在John Wiley，1992年在Chichester出版的C.Ng、M.Baer編的Adv.Chem.Phys.叢書(shū)82卷1-176頁(yè)D.Gerlich“Stat-Selected andState-to-State Ion-Molecule Reaction Dynamics，Part IExperiment”中概述。對(duì)于已建模的一特定裝置，有效的電勢(shì)阱深度超過(guò)從m/z 200到m/z 1000的5伏。在與桿式電極53的軸垂直的方向上的有效電勢(shì)的“波紋”(正弦波紋)從m/z 1000的約0.065伏增加到m/z 200的約0.35伏。這意味著，疊置的DC場(chǎng)(場(chǎng)馳垂)可以是同一方向上的DC場(chǎng)梯度在0.5伏/a(其中a是相鄰桿之間中心對(duì)中心的距離)數(shù)量級(jí)上，否則離子將在有效電勢(shì)“波紋”阱的局部最小值上“陷獲”。
在圖2或3中所示的電路中，RF電壓被耦合到桿式電極53上，該電極具有由電阻分壓器網(wǎng)絡(luò)提供的不同DC電壓。RF扼流圈L提供扼制驅(qū)動(dòng)電阻條兩端的DC電源電壓的RF電壓。一種略為行進(jìn)的方法以及更全面描述的RF電壓源在圖9-12中示出。圖9示出用于四極/離子阱和多極離子導(dǎo)向場(chǎng)的標(biāo)準(zhǔn)RF產(chǎn)生和控制電路。多線RF調(diào)諧電路變壓器線圈提供產(chǎn)生高RF電壓的有效方法，并提供在圖2或3中使用的RF扼流線圈的DC扼制功能。
圖10例示了使用雙線變壓器線圈和電阻分壓器來(lái)獲得RF和DC電壓在圖2-3中所示的平面離子導(dǎo)向場(chǎng)的桿式電極上的疊加。如果電阻條的總電阻在100-1000歐姆以上，則可能需要RF旁路電容(標(biāo)為C)。如果需要，則旁路電容應(yīng)在0.01nF的數(shù)量級(jí)上。整個(gè)RC條可置入真空，并位于平面離子導(dǎo)向組合件內(nèi)(例如，連接桿式電極53的陶瓷電路板、或一側(cè)包含組合電極和另一側(cè)包含RC條的陶瓷電路板)。類似于LCQ中用來(lái)驅(qū)動(dòng)多極離子導(dǎo)向場(chǎng)的RF放大器(約15W)和多線變壓器應(yīng)足以在這種平面離子導(dǎo)向場(chǎng)中產(chǎn)生約2.5MHz的約500-1000伏的RF電壓。一般而言，施加在這種平面離子導(dǎo)向場(chǎng)上的RF電壓將具有0.5～3MHz范圍的頻率以及300～3000伏之間的振幅。該方案應(yīng)對(duì)該范圍內(nèi)的電壓和頻率的RF和DC的產(chǎn)生疊加非常有用。
圖11示出使用圖5a的組合桿來(lái)提供提取場(chǎng)梯度的電路的一個(gè)版本。這涉及變壓器線圈上的額外線對(duì)以及線圈每一端上的額外RC分壓器。
圖12示出可用來(lái)產(chǎn)生施加到變壓器線圈4根線上的電壓，以產(chǎn)生組合的聚焦和提取DC場(chǎng)梯度。該特定布置將允許單獨(dú)控制聚焦和提取DC場(chǎng)梯度的密度，以及該裝置的整體偏壓(電壓偏移/出口DC電勢(shì))。
在以適于色譜法的時(shí)間比例上調(diào)用逐次的“全質(zhì)量”MS/MS試驗(yàn)的實(shí)施例中，逐次的全質(zhì)量MS/MS試驗(yàn)之間可允許的最大間隔應(yīng)為約1～2秒的數(shù)量級(jí)。取決于需要掃描的初級(jí)離子質(zhì)量范圍有多廣以及在LTMS 30中允許離子堆積聚多長(zhǎng)時(shí)間(假設(shè)裝置以連續(xù)初級(jí)離子掃描模式操作，盡管對(duì)步進(jìn)模式的考慮也基本相同)，這導(dǎo)致最大初級(jí)離子m/z掃描速率在0.5～2Th/ms數(shù)量級(jí)上。單個(gè)TOF試驗(yàn)/獲取的典型時(shí)間幀是100-200微秒。這對(duì)約300-1500微秒的初級(jí)離子m/z峰值時(shí)間(如在碰撞室/離子導(dǎo)向場(chǎng)50的出口處所測(cè)得)中的所需寬度施加了較低極限。該初級(jí)離子m/z峰值寬度(時(shí)間上)將通過(guò)從LTMS 30噴射的離子的初級(jí)離子m/z峰值寬度(時(shí)間上)與通過(guò)平面離子導(dǎo)向場(chǎng)/碰撞室50傳送相關(guān)聯(lián)初級(jí)離子和分裂離子的時(shí)間分步的卷積來(lái)確定(應(yīng)注意，在連續(xù)初級(jí)離子掃描模式中，可能需要對(duì)初級(jí)離子m/z標(biāo)度進(jìn)行校正，以校正初級(jí)離子和產(chǎn)生的相關(guān)聯(lián)離子通過(guò)碰撞室/離子導(dǎo)向場(chǎng)的飛行時(shí)間的均值)。
這造成了一定的設(shè)計(jì)靈活性，因?yàn)檫@些時(shí)間可基于各種考慮進(jìn)行調(diào)整，諸如1.LTMS 30初級(jí)離子掃描速率(Th/Sec)和初級(jí)離子m/z分辨率(以Th為單位的峰值寬度)a.對(duì)于LTMS 30的較高分辨能力和較高的空間電荷容量，最好在較高的qeject上操作(例如qeject＝0.83)；b.為了最優(yōu)化，使用接近最小諧振噴射電壓振幅的初級(jí)離子m/z分辨率；c.如果愿意犧牲初級(jí)離子選擇的分辨率，較高的空間電荷容量可在使用較高諧振噴射電壓時(shí)獲得；d.較高的掃描速率(以及較高的諧振噴射電壓)允許較大的離子存儲(chǔ)容量，但m/z分辨率較低；e.為了減少給定掃描速度的掃描時(shí)間，可將所有感興趣的初級(jí)離子質(zhì)量范圍分成一組離散的初級(jí)離子m/z范圍或窗口，最好大概對(duì)應(yīng)于典型的初級(jí)離子分析物離子種類的單個(gè)m/z離子峰的同位素集束的寬度。然后諧振激發(fā)頻率或RF陷獲電壓跳變，從而一個(gè)選定初級(jí)離子m/z范圍可接著另一個(gè)諧振噴射，而無(wú)需激發(fā)這些范圍之間的離子。這種質(zhì)量集可通過(guò)在LTMS 30或TOF 70中對(duì)少得多的離子的初級(jí)離子快速掃描(類似于AGC預(yù)掃描試驗(yàn))來(lái)確定。在確定每個(gè)初級(jí)離子的強(qiáng)度的同時(shí)，它允許對(duì)每個(gè)初級(jí)離子改進(jìn)優(yōu)化條件(掃描速率、電壓等)(自動(dòng)初級(jí)離子控制)。這種初級(jí)離子信息可用于在LTMS 30中的離子存儲(chǔ)期間優(yōu)化注入波形。
f.使用較低的qeject降低了線性阱30中的m/z分辨率和離子存儲(chǔ)容量，但在離子從線性阱30中噴射時(shí)將降低它們的動(dòng)能(KE)和KE擴(kuò)展。這將影響碰撞室/離子導(dǎo)向場(chǎng)50中的氣壓及其尺寸的選擇；e.增加RF頻率將增大離子導(dǎo)向場(chǎng)50的可用分辨率和充電容量，但RF電壓增加為f2；或者2.線性阱碰撞室壓力-長(zhǎng)度積(P×D)a.較高的P×D將停止/分裂較高能量的初級(jí)離子；b.較高的P×D將導(dǎo)致較慢的離子傳送和離子傳送時(shí)間的較寬分布。
在某些實(shí)施例中，為便于碰撞室50中的有效離子分裂，氣體的有效靶厚度(P×D)應(yīng)大于0.1～1托x毫米，其中P是氣體壓力，D是碰撞室50的長(zhǎng)度?？赡苄枰獙?duì)相關(guān)聯(lián)的初級(jí)離子和分裂離子通過(guò)碰撞室/平面離子導(dǎo)向場(chǎng)傳送的時(shí)間分布，不超過(guò)500～2000微秒。如果D小于30～50毫米，則將需要P大于20～30毫托才能獲得這種離開(kāi)時(shí)間延遲的分布(參見(jiàn)例如C.Hoaglund-Hyzer、J.Li和D.E.Clemmer在Anal.Chem.72(2000)2737-2740中的文章)。為便于更好地冷卻并捕捉初級(jí)離子及其相關(guān)聯(lián)的分裂物離子，可能需要更高的P×D的積。在碰撞室/離子導(dǎo)向場(chǎng)50中具有這樣的壓力，使得碰撞室50和TOF分析器70之間的附加差分進(jìn)級(jí)成為必要。這可通過(guò)例如由與LTMS 30中一樣的泵來(lái)抽空透鏡60，并用另一個(gè)泵來(lái)僅抽空碰撞室50的入口處(在外殼51和例如電極53或56之間)。透鏡60提供把離開(kāi)碰撞室/離子導(dǎo)入場(chǎng)50的離子束變?yōu)閹в袔讉€(gè)毫伏的正交能量擴(kuò)展的平行束的極精確轉(zhuǎn)換。該透鏡區(qū)域最好應(yīng)將壓力保持在10-5毫巴范圍之內(nèi)或以下，以防止散射、分裂并最小化例如進(jìn)入TOF分析器室80的氣流。
為了改進(jìn)TOF分析器50的靈敏度并因而改進(jìn)MS/MS質(zhì)譜的質(zhì)量，其傳輸和運(yùn)行周期需要通過(guò)例如以下方法的任一種來(lái)進(jìn)行改進(jìn)a)無(wú)柵極光學(xué)器件，特別是無(wú)柵極正交加速器可如A.A.Markarov的WO01/11660所述。
b)Fresnel型的多電極透鏡可用來(lái)改進(jìn)運(yùn)行周期，如A.A.Markarov、D.R.Bandura在“Int.J.Mass Spectrom.Ion Proc.”127卷(1993)45-55頁(yè)的文章所述。
c)通過(guò)將來(lái)自充氣離子導(dǎo)向場(chǎng)50或55的離子直接脈沖到飛行管中，飛行時(shí)間分析器可更緊密地與碰撞室一體化，類似于在A.A.Markarov、M.E.Hardman、J.C.Schwartz、M.Senko的WO02/078046中所述的離子脈沖的產(chǎn)生。
以上所述的實(shí)施例還可作改進(jìn)，用于LTMS 30的空間電荷容量以其它方式變成關(guān)鍵極限的情形。提議通過(guò)在線性阱30之前使用一附加離子存儲(chǔ)裝置來(lái)解決該可能問(wèn)題。該裝置最好是另一個(gè)線性阱。一特別優(yōu)選的布置如圖13所示。
此時(shí)，線性阱30被有效地分成兩部分首先是存儲(chǔ)部分130，隨后是分析部分230。這些部分130和230由一電極150分開(kāi)，在該電極上可設(shè)置一電勢(shì)以建立將線性阱30分成兩個(gè)部分130、230的電勢(shì)壘。該電勢(shì)壘僅需提供一定的電勢(shì)能量階躍以分隔存儲(chǔ)部分，并可使用電場(chǎng)和/或磁場(chǎng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。存儲(chǔ)部分130(最好是連續(xù)地)捕捉輸入離子，并同時(shí)激發(fā)中等質(zhì)量范圍Δm/z(10-200Th)內(nèi)的離子來(lái)為該范圍上隨后的唯MS或MS/MS或MSn分析克服分開(kāi)存儲(chǔ)部分130和分析部分230的電勢(shì)壘。通過(guò)激發(fā)遍布整個(gè)質(zhì)量范圍的離散質(zhì)量范圍Δm/z(例如200Th和2000Th)內(nèi)的離子，這允許在每個(gè)Δm/z步驟上使用分析部分230的所有空間電荷容量而無(wú)需犧牲LTMS 30的靈敏度、掃描速度或分辨能力。
盡管由于空間電荷效應(yīng)在存儲(chǔ)部分130中存儲(chǔ)的m/z范圍對(duì)任何有關(guān)離子的有用信息而言都太大，被允許進(jìn)入分析部分230中高分辨率的線性阱分析器的空間電荷相對(duì)整個(gè)m/z范圍減少。此外，兩個(gè)部分130、230可這樣的方式來(lái)同步對(duì)于唯MS掃描，線性阱30總是在允許的質(zhì)量范圍Δm/z內(nèi)掃描，因此沒(méi)有對(duì)分析時(shí)間造成破壞。
在操作中，連續(xù)離子流進(jìn)入存儲(chǔ)部分130并從分隔130和230兩部分的電勢(shì)壘反射。該電勢(shì)壘通過(guò)組合DC場(chǎng)和可任選的RF場(chǎng)來(lái)形成。存儲(chǔ)部分130中的離子在與氣體在沿存儲(chǔ)部分130的長(zhǎng)度方向的碰撞中失去動(dòng)能，并繼續(xù)存儲(chǔ)在靠近電勢(shì)阱最小值之處。同時(shí)，一個(gè)AC場(chǎng)被添加到電勢(shì)壘中，使得特定m/z范圍Δm/z內(nèi)離子的軸向諧振振動(dòng)被激發(fā)。這可通過(guò)例如沿存儲(chǔ)部分130的軸提供二次DC電勢(shì)分布來(lái)獲得。由于嚴(yán)重的空間電荷效應(yīng)和場(chǎng)的質(zhì)量較差，該中間m/z范圍Δm/z比1Th大得多，最好是總質(zhì)量范圍的5-10％。此外，AC激發(fā)可跨越適當(dāng)?shù)念l率范圍，從而激發(fā)較少地依賴于局部場(chǎng)的實(shí)際失真。
在數(shù)十個(gè)或數(shù)百個(gè)激發(fā)循環(huán)之后，中間m/z范圍Δm/z內(nèi)的大部分離子被激發(fā)到它們能夠克服電勢(shì)壘的程度(盡管還不能逃出存儲(chǔ)選擇部分130的入口縫隙)。這使離子能進(jìn)入分析部分230，在那里它們與存在其中的AC場(chǎng)失諧，并且因?yàn)樵谂c氣體的碰撞中進(jìn)一步失去了能量，離子得以存儲(chǔ)在該部分230的中間部分從而駐留在電勢(shì)阱的最小電勢(shì)上。然后，分析性的唯MS或MS/MS或MSn掃描在已存儲(chǔ)離子的預(yù)選質(zhì)量范圍上進(jìn)行。隨后，從存儲(chǔ)部分130的填充過(guò)程對(duì)下一預(yù)選m/z范圍進(jìn)行重復(fù)直到覆蓋了整個(gè)質(zhì)量范圍，掃描因此完成。通過(guò)開(kāi)始下一掃描，存儲(chǔ)部分130內(nèi)的離子總體已經(jīng)完全更新。
現(xiàn)在將描述操作包括圖13的組合線性阱的質(zhì)譜儀的示例。
對(duì)線性阱的單位分辨能力的典型空間電荷極限是30,000個(gè)電荷，且在2000Th的操作質(zhì)量范圍上離子強(qiáng)度基本上是均勻分布的。由于TOFMS的高分辨能力，可接受更多的離子總體(例如300,000個(gè)電荷)。掃描速度是10,000Th/s，且輸入流約為30,000,000電荷/s。AGC用來(lái)估算離子的強(qiáng)度分布，且線性阱30以唯MS模式操作。
使用常規(guī)方法，線性阱30將被填充10毫秒以達(dá)到允許的空間電荷極限，而LTMS 30將被掃描200毫秒以覆蓋所需質(zhì)量范圍。考慮穩(wěn)定和AGC時(shí)間，這導(dǎo)致約4個(gè)質(zhì)譜/秒或每秒分析1,200,000個(gè)電荷以達(dá)4％的運(yùn)行周期。
使用提議的方法，所有的離子在進(jìn)入分析部分230分析之前都被存儲(chǔ)在存儲(chǔ)部分130中。在300,000個(gè)電荷在數(shù)毫秒內(nèi)以100Th的m/z窗口被注入到分析部分230中之后，僅需10毫秒就可掃描這個(gè)m/z窗口。整個(gè)質(zhì)量范圍分20個(gè)步驟以略大于200ms的時(shí)間來(lái)覆蓋，每個(gè)步驟包含300,000個(gè)電荷。如果130中的存儲(chǔ)伴之以激發(fā)，該過(guò)程可以約4個(gè)質(zhì)譜/秒的速度運(yùn)行，且如果存儲(chǔ)和激發(fā)在時(shí)間上是順序排列的，則速度約為2.5個(gè)質(zhì)譜/秒。對(duì)于第一個(gè)情形，每秒分析24,000,000個(gè)電荷以達(dá)80％的運(yùn)行周期，而對(duì)于第二個(gè)情形，每秒分析15,000,000個(gè)電荷以達(dá)50％的運(yùn)行周期。
同時(shí)可使用較窄的m/z窗口，然而額外的時(shí)間消耗可能限制了約在50×106電荷/秒水平上的進(jìn)一步增益，這已接近于現(xiàn)代電噴射源的實(shí)用極限。
已經(jīng)描述了本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施例。然而，可以理解，可作各種更改而不背離本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.一種操作質(zhì)譜儀的方法，該質(zhì)譜儀包括離子源、帶有多個(gè)細(xì)長(zhǎng)電極的離子阱、碰撞室、以及飛行時(shí)間分析器，其特征在于，所述方法包括陷獲從所述離子源引入的離子并激活所述陷獲離子，以便與所述電極的長(zhǎng)度方向基本正交地噴射所述陷獲離子，使所述噴射離子到達(dá)所述碰撞室；在所述碰撞室中分裂從所述離子阱中引入的離子；從所述碰撞室噴射分裂離子使它們到達(dá)所述飛行時(shí)間質(zhì)量分析器；以及操作所述飛行時(shí)間分析器以獲取其中離子的質(zhì)譜。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，激發(fā)在所述離子阱中陷獲的離子包括將AC電勢(shì)施加在所述多個(gè)細(xì)長(zhǎng)電極上。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述陷獲離子按帶狀束噴射，且所述碰撞室是平面設(shè)計(jì)的。
4.如任一前述權(quán)利要求所述的方法，包括操作所述碰撞室以陷獲離子。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述離子使用包括DC電勢(shì)的場(chǎng)來(lái)陷獲。
6.如權(quán)利要求1-3所述的方法，其特征在于，包括僅使用DC電勢(shì)來(lái)操作所述碰撞室。
7.如任一前述權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，包括操作所述碰撞室以提供沿離子路徑的電場(chǎng)，所述電場(chǎng)的梯度沿所述離子路徑單調(diào)增加。
8.如權(quán)利要求1-6的任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，包括將離子以與它們離開(kāi)所述碰撞室的方向正交的方向引入所述碰撞室。
9.如任一前述權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述碰撞室包括多個(gè)具有至少兩個(gè)部分的細(xì)長(zhǎng)的組合桿式電極，所述方法包括將RF電勢(shì)施加在每個(gè)桿的兩個(gè)部分上，并將一不同DC電勢(shì)施加到每個(gè)桿的每個(gè)部分。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，還包括將DC電勢(shì)施加在將所述組合桿夾在其中的一對(duì)電極上。
11.如任一前述權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，包括操作位于或鄰近所述離子阱的離子檢測(cè)器以獲取所述陷獲離子的質(zhì)譜。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述離子檢測(cè)器與所述離子阱相鄰地放置，以攔截基本正交地噴射的一部分離子。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述離子檢測(cè)器和所述碰撞室置于所述離子阱的兩側(cè)。
14.如任一前述權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，包括操作所述離子檢測(cè)器以獲取在所述離子阱中陷獲的初級(jí)離子的質(zhì)譜，并操作所述飛行時(shí)間質(zhì)量分析器以獲取所述分裂離子的質(zhì)譜，其中所述掃描形成MS/MS實(shí)驗(yàn)。
15.如任一前述權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，包括將由具有相對(duì)較廣m/z值范圍的離子源產(chǎn)生的離子引入所述離子阱；陷獲從所述離子源引入的幾乎所有相對(duì)較廣范圍上的離子，并基本正交地噴射相對(duì)較窄m/z值范圍內(nèi)的離子。
16.如任一前述權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，包括以使用自動(dòng)增益控制確定的離子豐度來(lái)填充所述離子阱。
17.如任一前述權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，包括將參考復(fù)合離子注入到所述碰撞室。
18.如權(quán)利要求15-17的任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述離子阱是包括第一和第二陷獲區(qū)域的一組合離子阱，所述兩個(gè)陷獲區(qū)域沿規(guī)定的通過(guò)所述第一陷獲區(qū)域到所述第二陷獲區(qū)域的離子路徑的公共軸基本共軸地排列，所述方法包括將由具有相對(duì)較廣m/z值范圍的離子源生成的離子沿所述離子路徑引入所述第一陷獲區(qū)域；操作所述第一陷獲區(qū)域以陷獲在從所述離子源引入的基本所有相對(duì)較廣范圍上的離子，軸向噴射一個(gè)中間m/z值范圍內(nèi)的離子，并沿所述離子路徑進(jìn)入所述第二陷獲區(qū)域；以及操作所述第二陷獲區(qū)域以陷獲從所述第一陷獲區(qū)域引入的離子，并正交地噴射在該相對(duì)較窄m/z值范圍內(nèi)的離子。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述第一和第二陷獲區(qū)域由第一電勢(shì)壘分開(kāi)，且所述方法包括通過(guò)將所述中間m/z值范圍內(nèi)的離子激發(fā)到足以克服所述第一電勢(shì)壘，來(lái)噴射來(lái)自所述第一陷獲區(qū)域的離子并因此進(jìn)入所述第二陷獲區(qū)域。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，離子通過(guò)所述第一陷獲區(qū)域的第一端上的入口被引入所述第一陷獲區(qū)域，且所述離子通過(guò)所述第一陷獲區(qū)域的第二端上的出口離開(kāi)所述第一陷獲區(qū)域，所述第一電勢(shì)壘位于所述出口處，所述方法還包括設(shè)置所述第一電勢(shì)壘來(lái)反射從所述第一陷獲區(qū)域引入的離子；隨后在所述入口創(chuàng)建第二個(gè)較高電勢(shì)，從而陷獲所述第一陷獲區(qū)域內(nèi)的離子；以及激發(fā)所述中間m/z值范圍內(nèi)的離子，使其足以克服所述第一電勢(shì)壘但不能克服所述第二電勢(shì)壘。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，創(chuàng)建所述第二電勢(shì)壘包括使用一DC電勢(shì)。
22.如權(quán)利要求18-21的任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，設(shè)置所述第一電勢(shì)壘來(lái)反射引入所述第一陷獲區(qū)域的離子包括使用一DC電勢(shì)。
23.如權(quán)利要求18-22的任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，激發(fā)所述中間m/z值范圍內(nèi)的離子包括將一AC電勢(shì)施加到所述第一電勢(shì)壘上。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，包括使用一AC電勢(shì)激發(fā)在所述第二陷獲區(qū)域中陷獲的離子。
25.如權(quán)利要求18-24的任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，包括將離子引入所述第二陷獲區(qū)域以將所述第二陷獲區(qū)域填充為空間電荷限制內(nèi)的預(yù)定離子豐度。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，包括根據(jù)自動(dòng)增益控制來(lái)確定所述預(yù)定離子豐度。
27.如前述任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，包括操作所述離子源以產(chǎn)生具有相對(duì)較廣m/z值范圍的離子，并操作所述離子阱以基本正交地噴射相對(duì)較窄m/z值范圍內(nèi)的離子。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，包括基本正交地噴射離子所述離子阱的相對(duì)較窄m/z值范圍內(nèi)的離子，同時(shí)保留所述離子阱內(nèi)的其它離子用于隨后的分析和/或分裂。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，還包括第二個(gè)分析步驟，包括操作所述離子阱來(lái)噴射至少部分具有在相對(duì)更窄范圍內(nèi)m/z值的所述其它離子，使它們被引入所述碰撞室，并操作所述碰撞室使得從所述離子阱引入的離子被分裂。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，還包括將來(lái)自第二分析步驟的已分裂離子引入所述飛行時(shí)間質(zhì)量分析器，并操作所述飛行時(shí)間質(zhì)量分析器來(lái)獲取所述已分裂離子的質(zhì)譜。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，還包括第三或更多的逐次分析步驟，并使用所述飛行時(shí)間質(zhì)量分析器來(lái)獲取所述分裂離子的質(zhì)譜。
32.如權(quán)利要求30或31所述的方法，其特征在于，所述分析步驟包括噴射相對(duì)較窄m/z值范圍內(nèi)的離子，這些相對(duì)較窄m/z值范圍組合在一起基本跨越全部所述中間范圍。
33.如權(quán)利要求28-32的任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，包括在噴射所述相對(duì)較窄范圍內(nèi)的離子時(shí)，基本上保留所述離子阱中不在相對(duì)較窄m/z值范圍內(nèi)的所有離子。
34.一種使用質(zhì)譜儀的串聯(lián)質(zhì)譜分析的方法，所述質(zhì)譜儀包括離子源、第一陷獲區(qū)域、包括多個(gè)細(xì)長(zhǎng)電極的第二陷獲區(qū)域、碰撞室、離子檢測(cè)器、以及飛行時(shí)間質(zhì)量分析器，其特征在于，所述方法包括填充階段，包括操作所述離子源以產(chǎn)生離子，將由所述離子源生成的離子引入所述第一陷獲區(qū)域，以及操作所述第一陷獲區(qū)域來(lái)陷獲從所述離子源引入的一級(jí)初級(jí)離子集，所述一級(jí)初級(jí)離子集具有相對(duì)較大的m/z值范圍；第一選擇/分析階段，包括操作所述第一陷獲區(qū)域來(lái)噴射所述一級(jí)初級(jí)離子集的第一個(gè)二級(jí)子集，所述初級(jí)離子的第一個(gè)二級(jí)子集具有中間m/z值范圍，因此進(jìn)入所述第二陷獲區(qū)域，同時(shí)保留所述第一陷獲區(qū)域內(nèi)來(lái)自所述初級(jí)離子一級(jí)集的其它離子，操作所述第二陷獲區(qū)域以陷獲來(lái)自從所述第一陷獲區(qū)域引入初級(jí)離子的第一個(gè)二級(jí)子集的離子，操作所述離子檢測(cè)器來(lái)獲取來(lái)自所述初級(jí)離子的第一個(gè)二級(jí)子集的陷獲離子的質(zhì)譜，以及執(zhí)行多個(gè)對(duì)來(lái)自所述初級(jí)離子的第二個(gè)二級(jí)子集的陷獲離子的分裂/分析階段；第二選擇/分析階段，包括操作所述第一陷獲區(qū)域來(lái)噴射所述一級(jí)初級(jí)離子集的第二個(gè)二級(jí)子集，所述初級(jí)離子的第二個(gè)二級(jí)子集具有不同的中間m/z值范圍，因此進(jìn)入所述第二陷獲區(qū)域，操作所述第二陷獲區(qū)域以陷獲來(lái)自從所述第一陷獲區(qū)域引入的初級(jí)離子的第二個(gè)二級(jí)子集的離子，操作所述離子檢測(cè)器來(lái)獲取來(lái)自所述初級(jí)離子的第二個(gè)二級(jí)子集的陷獲離子的質(zhì)譜，以及執(zhí)行多個(gè)對(duì)來(lái)自所述初級(jí)離子的第二個(gè)二級(jí)子集的陷獲離子的分裂/分析階段；其中所述多個(gè)相應(yīng)分裂/分析階段的每一個(gè)包括操作所述第二陷獲區(qū)域以相對(duì)于所述電極的長(zhǎng)度方向基本正交地噴射具有相對(duì)較窄m/z值范圍的初級(jí)離子的三級(jí)子集，使得它們被引入所述碰撞室，操作所述碰撞室使得來(lái)自從所述第二陷獲區(qū)域噴射的初級(jí)離子的第三子集的離子分裂，將來(lái)自所述碰撞室的分裂離子引入所述飛行時(shí)間質(zhì)量分析器，并操作所述飛行時(shí)間質(zhì)量分析器來(lái)獲取所述已分裂離子的質(zhì)譜，其中每一個(gè)所述二級(jí)子集的初級(jí)離子的三級(jí)子集具有不同的相對(duì)較窄的m/z值范圍。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，包括將初級(jí)離子的三級(jí)子集噴射為時(shí)間寬度不超過(guò)10毫米的脈沖。
36.如權(quán)利要求34或35所述的方法，其特征在于，所述相對(duì)較窄的m/z值范圍跨越所述中間范圍。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，包括參照初級(jí)質(zhì)譜來(lái)確定所述相對(duì)較窄范圍的寬度。
38.如權(quán)利要求34-37的任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述第二陷獲區(qū)域、碰撞室、以及飛行時(shí)間質(zhì)量分析器的操作根據(jù)初級(jí)離子的三級(jí)子集及其分裂離子來(lái)調(diào)整。
39.一種串聯(lián)質(zhì)譜儀，包括離子源、離子阱、碰撞室、和飛行時(shí)間質(zhì)量分析器，其特征在于所述離子阱包括多個(gè)細(xì)長(zhǎng)電極，它們可操作以提供陷獲場(chǎng)去陷獲從所述離子源引入的離子并激發(fā)陷獲離子，從而所述激發(fā)離子與所述電極長(zhǎng)度方向基本正交地從所述離子阱噴射；所述碰撞室可操作以接受從所述離子阱基本正交地噴射的離子，并分裂所接受的離子；以及所述飛行時(shí)間質(zhì)量分析器可操作以獲取所述已分裂離子的質(zhì)譜。
40.如權(quán)利要求39所述的串聯(lián)質(zhì)譜儀，其特征在于，還包括與所述離子阱相鄰的離子檢測(cè)器，它可操作以檢測(cè)基本上正交噴射的離子。
41.如權(quán)利要求40所述的串聯(lián)質(zhì)譜儀，其特征在于，所述離子檢測(cè)器和所述飛行時(shí)間質(zhì)量分析器置于所述離子阱的兩側(cè)。
42.如權(quán)利要求39-41的任一權(quán)利要求所述的串聯(lián)質(zhì)譜儀，其特征在于，所述碰撞室是平面設(shè)計(jì)的。
43.如權(quán)利要求39-42的任一權(quán)利要求所述的串聯(lián)質(zhì)譜儀，其特征在于，所述飛行時(shí)間質(zhì)量分析器是正交加速類型的。
44.如權(quán)利要求43所述的串聯(lián)質(zhì)譜儀，其特征在于，所述飛行時(shí)間質(zhì)量分析器是無(wú)柵格的。
45.一種組合離子阱，包括基本上共軸排列的第一和第二離子存儲(chǔ)體，所述公共軸限定通過(guò)所述第一離子存儲(chǔ)體并進(jìn)入所述第二離子存儲(chǔ)體的離子路徑，所述第一離子存儲(chǔ)體由一端的入口電極和另一端的公共電極來(lái)限定，所述入口電極和所述公共電極可操作以提供一陷獲場(chǎng)，用于在所述第一離子存儲(chǔ)體中陷獲第一個(gè)相對(duì)較廣m/z值范圍內(nèi)的離子，所述第一離子存儲(chǔ)體還包括一個(gè)或多個(gè)電極，所述電極可操作以激發(fā)中間m/z范圍內(nèi)的陷獲離子，使得所述被激發(fā)離子沿所述離子路徑軸向噴射到所述第二離子存儲(chǔ)體，所述第二離子存儲(chǔ)體由一端的公共電極和另一端的另一電極來(lái)限定，所述公共電極和所述另一電極可操作以提供一陷獲場(chǎng)，用于在所述第二離子存儲(chǔ)體中陷獲離子，所述第二離子存儲(chǔ)體還包括多個(gè)細(xì)長(zhǎng)電極，所述電極可操作以激發(fā)相對(duì)較窄m/z范圍內(nèi)的陷獲離子，使得所述被激發(fā)離子從所述第二離子存儲(chǔ)體沿長(zhǎng)度方向基本正交地通過(guò)出口縫隙噴射。
46.如權(quán)利要求45所述的組合離子阱，其特征在于，所述出口縫隙的延伸方向與所述電極的相同。
47.一種質(zhì)譜儀，包括如權(quán)利要求45或46所述的組合離子阱，以及與所述第二離子陷獲體相鄰的離子檢測(cè)器，所述離子檢測(cè)器可操作以檢測(cè)基本上正交噴射的離子。
48.一種串聯(lián)質(zhì)譜儀，包括如權(quán)利要求47所述的質(zhì)譜儀，以及飛行時(shí)間質(zhì)量分析器，它被放置成接受來(lái)自所述第二離子存儲(chǔ)體的基本上正交噴射的離子。
49.如權(quán)利要求48所述的串聯(lián)質(zhì)譜儀，其特征在于，所述離子檢測(cè)器和所述飛行時(shí)間質(zhì)量分析器置于所述第二離子存儲(chǔ)體的兩側(cè)。
50.如權(quán)利要求48或49所述的串聯(lián)質(zhì)譜儀，其特征在于，還包括碰撞室，所述碰撞室位于所述第二離子存儲(chǔ)體和所述飛行時(shí)間分析器之間的離子路徑上。
51.如權(quán)利要求50所述的串聯(lián)質(zhì)譜儀，其特征在于，所述碰撞室是平面設(shè)計(jì)的。
52.如權(quán)利要求51所述的串聯(lián)質(zhì)譜儀，其特征在于，所述碰撞室包括多個(gè)具有至少兩部分的細(xì)長(zhǎng)的組合桿式電極。
53.如權(quán)利要求52所述的串聯(lián)質(zhì)譜儀，其特征在于，所述組合桿的兩個(gè)部分與獨(dú)立的電源相連。
全文摘要
本發(fā)明涉及串聯(lián)質(zhì)譜分析，尤其涉及使用線性離子阱和飛行時(shí)間檢測(cè)器來(lái)收集質(zhì)譜以形成MS/MS試驗(yàn)的串聯(lián)質(zhì)譜分析。已接受的標(biāo)準(zhǔn)是在飛行時(shí)間檢測(cè)器中進(jìn)行分裂物的質(zhì)量分析之前將離子軸向噴射到碰撞室用于分裂，而在這之前存儲(chǔ)并質(zhì)量分析離子阱中的初級(jí)離子。本發(fā)明使用具有較窄m/z值范圍的離子的正交噴射來(lái)產(chǎn)生要噴射到碰撞室的離子的帶狀束。該束的形狀以及離子的高能量通過(guò)使用碰撞室的平面設(shè)計(jì)來(lái)提供。離子在噴射期間可被保留在離子阱中，從而逐次的較窄范圍可順序地步進(jìn)以覆蓋所有感興趣的初級(jí)離子。
文檔編號(hào)H01J49/00GK1833300SQ200480007336
公開(kāi)日2006年9月13日 申請(qǐng)日期2004年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月19日
發(fā)明者A·A·馬卡羅夫, J·E·P·賽卡 申請(qǐng)人:薩默費(fèi)尼根有限公司