本公開涉及可由包含以下的組合物形成的生物復(fù)合材料：至少一種適于光聚合的單體；光引發(fā)劑；和包含至少一種無機(jī)化合物的填料組合物。生物復(fù)合材料可在包括3d打印的工藝中形成。生物復(fù)合材料也可用于治療受試者的骨缺損或修復(fù)受試者的一部分骨。

背景技術(shù)：

1、全球脊柱植入物和裝置市場在2020年的價值為95億美元，預(yù)計到2025年將達(dá)到138億美元(markets?and?markets?research?private，2020年)。迄今為止，聚醚醚酮(peek)和鈦椎間融合籠均是脊柱融合外科手術(shù)中最常用的獨立裝置。利用先進(jìn)的3d手術(shù)成像系統(tǒng)，3d打印的植入物的引入已經(jīng)成為全球脊柱植入物市場的新興趨勢，并且脊柱領(lǐng)域不斷擴(kuò)展三維(3d)打印的應(yīng)用。

2、在全球脊柱裝置公司中，orthofix開發(fā)了3d打印的鈦頸椎椎間體construx?miniti間隔器系統(tǒng)，其被設(shè)計成具有功能性梯度多孔結(jié)構(gòu)，并且于2021年4月獲得fda審核批準(zhǔn)。medtronic已經(jīng)推出了鈦3d打印的平臺，tionic技術(shù)，其可為脊柱外科手術(shù)植入物提供更復(fù)雜的設(shè)計和集成表面技術(shù)。該公司還在peek植入物表面引入了純鈦涂層(ptctm)，將peek和鈦的優(yōu)勢組合在單個椎間體內(nèi)。johnson&johnson?medical?devices、zimmer?biomet、nexxt?spine和stryker也開發(fā)了3d打印的鈦植入物。happe?spine獲得了通過模擬皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨的解剖結(jié)構(gòu)對羥基磷灰石(hap)和peek復(fù)合材料進(jìn)行的致密且多孔的雙重設(shè)計的專利。

3、功能化材料和優(yōu)化的體系結(jié)構(gòu)的整合在開發(fā)整形外科植入物諸如椎間體融合籠(或間隔器)中非常重要。

4、鈦(或鈦合金)和peek通常因其良好的機(jī)械性質(zhì)和生物相容性而被選擇用于醫(yī)用植入物。盡管傳統(tǒng)的植入物和脊柱融合籠提供了足夠的承載能力，但它們的表面通常是惰性的或支持與周圍骨的骨整合的能力有限。

5、因此，較弱的界面骨鍵合可導(dǎo)致較高的植入物失效，從而導(dǎo)致骨不穩(wěn)定、下沉、植入物移位和可促使二次手術(shù)的嚴(yán)重疼痛或不適。盡管已經(jīng)開發(fā)了許多在植入物結(jié)構(gòu)上使用骨傳導(dǎo)劑/骨誘導(dǎo)劑諸如磷酸鈣以增強(qiáng)骨/植入物反應(yīng)的表面涂覆技術(shù)，但由兩種不同材料之間的不良鍵合導(dǎo)致的斷裂和分層導(dǎo)致的涂層失效的潛在風(fēng)險可導(dǎo)致植入物松動并帶來植入物的災(zāi)難性失效。

6、鈦植入物的表面可刺激骨生長。然而，它們在一些情況下是不夠的，因為它們在x射線成像、計算機(jī)斷層掃描和磁共振成像上在組織-金屬界面處引起高放射密度和磁場失真。由x射線從金屬表面誘導(dǎo)的二次電子可導(dǎo)致金屬植入物附近的dna損傷或dna突變。

7、鈦籠和peek籠均具有相似的融合率，但鈦籠(金屬組)由于其高彈性模量和應(yīng)力屏蔽效應(yīng)而導(dǎo)致下沉率增加或植入物逐漸穿透到終板表面中。另一方面，與鈦相比，peek籠(聚合物組)的柔順性大得多，因為它們的彈性模量與在皮質(zhì)骨的彈性模量和松質(zhì)骨的彈性模量之間的范圍內(nèi)的骨幾乎相同。然而，peek是疏水性的和生物惰性的，這導(dǎo)致在植入后與周圍組織的整合低。此外，由于peek的半結(jié)晶性質(zhì)和高熔融溫度，因此peek對3d打印前/后加工條件高度敏感，這導(dǎo)致peek結(jié)構(gòu)的機(jī)械性能的變化很大。這限制了peek?3d打印在需要高質(zhì)量保證和可重復(fù)性的醫(yī)療應(yīng)用中的適應(yīng)性。

8、為了克服由許多常規(guī)植入物引起的這些限制，需要新的材料和/或方法。

9、對本說明書中所包括的對文獻(xiàn)、法案、材料、裝置、制品等的任何討論不應(yīng)因為其在本申請的每個權(quán)利要求的優(yōu)先權(quán)日期之前已經(jīng)存在而被認(rèn)為是承認(rèn)任何或所有這些內(nèi)容形成現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)的一部分或者是與本公開相關(guān)的領(lǐng)域中的一般常識。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本文公開了一種由包含以下的組合物形成的生物復(fù)合材料：

2、●至少一種適于光聚合的單體

3、●光引發(fā)劑和

4、●包含至少一種無機(jī)化合物的填料組合物。

5、本文還公開了一種合成如本文所公開的生物復(fù)合材料的方法，該方法包括以下步驟：

6、-提供包含以下的組合物：

7、●至少一種適于光聚合的單體

8、●光引發(fā)劑和

9、●包含至少一種無機(jī)化合物的填料組合物，以及

10、-對該生物復(fù)合材料進(jìn)行3d打印。

11、圖1示出了所提出的多功能脊柱融合籠的開發(fā)過程的示例示意圖示。在圖1中，舉例說明了幾個步驟：a-多功能樹脂體系；b-3d打印；c-3d打印的植入物；d-3d打印的脊柱融合籠(分層和多孔)；e-表面紋理化；和f-智能融合籠/植入物。

12、本文公開了由如本文所公開的方法形成的生物復(fù)合材料。

13、本文還公開了治療或修復(fù)受試者的骨(例如，受損或有缺損的骨)的方法，該方法包括向有需要的受試者施用如本文所公開的生物復(fù)合材料。

14、本文還公開了如本文所定義的生物復(fù)合材料，其用于治療或修復(fù)受試者的骨，例如受損或有缺損的骨。

15、本文還公開了包含以下的組合物在形成如本文所公開的生物復(fù)合材料中的用途：

16、●至少一種適于光聚合的單體

17、●光引發(fā)劑和

18、●填料組合物。

19、本文還公開了如本文所公開的生物復(fù)合材料在形成用于治療或修復(fù)受試者的骨的制品中的用途。

20、本文所公開的生物復(fù)合材料可將整形外科植入物/籠的應(yīng)用擴(kuò)展到需要以下中的一者或多者的“無金屬”醫(yī)療植入物：良好的不透射線性、高機(jī)械強(qiáng)度和生物性質(zhì)(諸如骨傳導(dǎo)性、骨誘導(dǎo)性和/或生物相容性)。如本文所定義的生物復(fù)合材料和peek的示例性塌陷強(qiáng)度和壓縮模量示于圖4中。

21、除了其他可能的優(yōu)點之外，復(fù)合物中的材料(諸如：納米羥基磷灰石(n-hap)、二氧化硅納米微粒和/或微尺寸的短玻璃纖維)的存在還可增加材料在體內(nèi)的機(jī)械和/或生物性能。

22、在生物復(fù)合材料形成為植入物的3d微/納米分層多孔結(jié)構(gòu)(其可通過立體光刻(sla)3d打印和冷等離子體表面處理制造)的情況下，骨生長和粘附可得到促進(jìn)。植入物中的3d打印的微孔結(jié)構(gòu)有可能在植入物-新骨界面處提供更大的接觸面積，并通過骨長入和機(jī)械聯(lián)鎖提供長期穩(wěn)定性。此外，通過諸如冷氬-氧等離子體處理的處理對植入物的表面進(jìn)行的納米紋理化可產(chǎn)生多功能分級形貌，該多功能分級形貌具有表面暴露的n-hap，該n-hap改善表面的親水性、骨整合和/或新骨發(fā)育。

23、應(yīng)當(dāng)理解，本公開的每個方面的實施方案可經(jīng)過必要的變更而等同地應(yīng)用于每個其他方面。

技術(shù)特征：

1.一種由組合物形成的生物復(fù)合材料，所述組合物包含：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物復(fù)合材料，其中所述生物復(fù)合材料的至少一個表面在選自以下的工藝中被改性：化學(xué)蝕刻；化學(xué)涂覆，任選地為化學(xué)接枝；電化學(xué)接枝；激光蝕刻；機(jī)械表面改性；等離子體輔助涂覆；等離子體輔助蝕刻；物理氣相沉積，任選地使用等離子體或離子束；化學(xué)氣相沉積；原子層沉積；或它們的混合形式。

3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的生物復(fù)合材料，其中所述生物復(fù)合材料的至少一個表面被蝕刻以去除所述表面的至少一部分，其中所述蝕刻任選地包括選自以下的至少一種技術(shù)：化學(xué)蝕刻、激光蝕刻、等離子體輔助蝕刻、機(jī)械蝕刻或它們的混合形式。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的生物復(fù)合材料，其中所述蝕刻在約20℃至約50℃范圍內(nèi)、任選地約25℃至約42℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。

5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的生物復(fù)合材料，其中所述生物復(fù)合材料的至少一個表面用等離子體進(jìn)行了處理。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的生物復(fù)合材料，其中用等離子體進(jìn)行的處理增加了以下中的至少一者的濃度：在用所述等離子體處理的所述表面的至少一部分上的羥基基團(tuán)、羥基自由基和/或活性氧物質(zhì)。

7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的生物復(fù)合材料，其中至少一個表面用等離子體進(jìn)行了蝕刻以去除所述表面的至少一部分。

8.根據(jù)權(quán)利要求2至6中任一項所述的生物復(fù)合材料，其中所述等離子體選自包含以下的組：冷氬-氧等離子體、氧等離子體、氦等離子體、氮等離子體、氬等離子體或它們的組合。

9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的生物復(fù)合材料，其中所述生物復(fù)合材料是經(jīng)由3d打印形成的，所述3d打印任選地為立體光刻3d打印、掩模立體光刻3d打印或數(shù)字光加工。

10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的生物復(fù)合材料，其中所述生物復(fù)合材料是經(jīng)由使用紫外光源的3d打印形成的。

11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的生物復(fù)合材料，其中所述生物復(fù)合材料是經(jīng)由使用波長在約280nm至約400nm范圍內(nèi)的光源的3d打印形成的。

12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的生物復(fù)合材料，其中：

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的生物復(fù)合材料，其中包含羥基磷灰石的層是使用3d打印技術(shù)施加的。

14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的生物復(fù)合材料，其中所述填料包含至少一種選自以下的無機(jī)化合物：羥基磷灰石、二氧化硅、任選地選自e型和s型玻璃纖維的玻璃纖維、生物活性玻璃纖維，以及它們的混合物。

15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的生物復(fù)合材料，其中所述填料包含呈選自納米球、納米晶須和納米棒的微粒形式的羥基磷灰石。

16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的生物復(fù)合材料，其中所述填料包含呈直徑為約50nm至約200nm的微粒形式的羥基磷灰石。

17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的生物復(fù)合材料，其中所述填料包含粒度為約50nm至約700nm的二氧化硅納米微粒。

18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的生物復(fù)合材料，其中所述填料包含任選地選自e型和s型的玻璃纖維，所述玻璃纖維具有：

19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的生物復(fù)合材料，其中所述至少一種適于光聚合的單體包括至少一種包含至少一個可光聚合的：烯烴、烯丙基、乙烯基、甲基丙烯酸酯和/或丙烯酸酯基團(tuán)以及它們的混合物的單體。

20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的生物復(fù)合材料，其中所述至少一種適于光聚合的單體包括至少一種包含多個可光聚合基團(tuán)的單體，所述多個可光聚合基團(tuán)任選地選自：烯烴、烯丙基、乙烯基、甲基丙烯酸酯和/或丙烯酸酯基團(tuán)。

21.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的生物復(fù)合材料，其中所述至少一種適于光聚合的單體包含：兩個或三個甲基丙烯酸酯基團(tuán)；兩個或三個丙烯酸酯基團(tuán)；兩個或三個乙烯基基團(tuán)；或兩個或三個烯丙基基團(tuán)。

22.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的生物復(fù)合材料，其中所述至少一種適于光聚合的單體包括至少一種選自以下的單體：氨基甲酸酯二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸2-羥乙酯、二甲基丙烯酸三甘醇酯、雙酚a縮水甘油基甲基丙烯酸酯、乙氧基化雙酚a二甲基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸癸二醇酯以及它們的混合物。

23.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的生物復(fù)合材料，其中所述光引發(fā)劑選自：樟腦醌、4-二甲氨基苯甲酸乙酯、三甲基苯甲?；?二苯基-氧化膦以及它們的混合物。

24.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的生物復(fù)合材料，其中所述一種或多種單體以所述生物復(fù)合材料的約70重量％至約95重量％的范圍存在。

25.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的生物復(fù)合材料，其中所述填料組合物以所述生物復(fù)合材料的約5重量％至約30重量％的范圍存在。

26.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的生物復(fù)合材料，所述生物復(fù)合材料進(jìn)一步包含至少一種選自以下的添加劑：增塑劑、染料、顏料、改性劑、穩(wěn)定劑、除酸劑、增容劑、其他聚合物、藥物活性化合物或它們的混合物。

27.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的生物復(fù)合材料，所述生物復(fù)合材料進(jìn)一步包含至少一種添加劑，所述至少一種添加劑是藥物活性化合物。

28.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的生物復(fù)合材料，其中所述生物復(fù)合材料基本上不含或不含任選地選自鈦、鐵、鋁、鎂和銅，以及它們的合金或混合物的金屬。

29.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的生物復(fù)合材料，其中所述生物復(fù)合材料基本上不含或不含任選地選自以下的聚芳醚酮：聚醚醚酮(peek)、聚醚酮(pek)、聚醚醚酮酮(peekk)、聚醚酮酮(pekk)或它們的混合物。

30.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的生物復(fù)合材料，其中所述生物復(fù)合材料用于治療或修復(fù)受試者的受損或有缺損的骨。

31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的生物復(fù)合材料，其中所述治療或修復(fù)是以下的結(jié)局：創(chuàng)傷，任選地為低或高能量創(chuàng)傷；腫瘤；和/或感染。

32.根據(jù)權(quán)利要求30或權(quán)利要求31所述的生物復(fù)合材料，其中所述治療或修復(fù)是在干骺端、軟骨下區(qū)域或骨干，或扁平骨或椎骨中的任何區(qū)域中。

33.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的生物復(fù)合材料，其中所述生物復(fù)合材料呈醫(yī)療裝置的形式。

34.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的生物復(fù)合材料，其中所述生物復(fù)合材料呈植入物的形式。

35.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的生物復(fù)合材料，其中所述生物復(fù)合材料呈整形外科植入物的形式。

36.一種合成根據(jù)權(quán)利要求1至35中任一項所述的生物復(fù)合材料的方法，所述方法包括以下步驟：

37.根據(jù)權(quán)利要求x所述的方法，其中所述3d打印是立體光刻3d打印，掩模立體光刻3d打印或數(shù)字光加工。

38.根據(jù)權(quán)利要求36或權(quán)利要求37所述的方法，其中所述3d打印使用紫外光源。

39.根據(jù)權(quán)利要求36至38中任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述3d打印使用波長在約280nm至約400nm范圍內(nèi)的光源。

40.根據(jù)權(quán)利要求36至39中任一項所述的方法，其中：

41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中包含羥基磷灰石的層是使用3d打印技術(shù)施加的。

42.根據(jù)權(quán)利要求36至41中任一項所述的方法，其中所述生物復(fù)合材料的至少一個表面在包括選自以下的工藝的步驟中被改性：化學(xué)蝕刻；化學(xué)涂覆，任選地為化學(xué)接枝；電化學(xué)接枝；激光蝕刻；機(jī)械表面改性；等離子體輔助涂覆；等離子體輔助蝕刻；物理氣相沉積，任選地使用等離子體或離子束；化學(xué)氣相沉積；原子層沉積；或它們的混合形式。

43.根據(jù)權(quán)利要求36至42中任一項所述的方法，其中所述生物復(fù)合材料的至少一個表面被蝕刻以去除所述表面的至少一部分，其中所述蝕刻任選地包括選自以下的至少一種技術(shù)：化學(xué)蝕刻、激光蝕刻、等離子體輔助蝕刻、機(jī)械蝕刻或它們的混合形式。

44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述蝕刻在約20℃至約50℃范圍內(nèi)、任選地約25℃至約42℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。

45.根據(jù)權(quán)利要求36至44中任一項所述的方法，其中所述生物復(fù)合材料的至少一個表面用等離子體進(jìn)行處理。

46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中用等離子體進(jìn)行的處理增加了以下中的至少一者的濃度：在用所述等離子體處理的所述表面的至少一部分上的羥基基團(tuán)、羥基自由基和/或活性氧物質(zhì)。

47.根據(jù)權(quán)利要求36至46中任一項所述的方法，其中至少一個表面用等離子體進(jìn)行蝕刻以去除所述表面的至少一部分。

48.根據(jù)權(quán)利要求36至47中任一項所述的方法，其中所述等離子體選自包含以下的組：冷氬-氧等離子體、氧等離子體、氦等離子體、氮等離子體、氬等離子體或它們的組合。

49.一種由權(quán)利要求36至48中任一項所述的方法形成的生物復(fù)合材料。

50.一種治療或修復(fù)受試者的受損或有缺損的骨的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用根據(jù)權(quán)利要求1至35中任一項所述的生物復(fù)合材料。

51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述治療或修復(fù)是以下的結(jié)局：創(chuàng)傷，任選地為低或高能量創(chuàng)傷；腫瘤；和/或感染。

52.根據(jù)權(quán)利要求50或權(quán)利要求51所述的方法，其中所述治療或修復(fù)是在干骺端、軟骨下區(qū)域或骨干，或扁平骨或椎骨中的任何區(qū)域中。

53.包含以下的組合物在形成根據(jù)權(quán)利要求1至35中任一項所述的生物復(fù)合材料中的用途：

54.根據(jù)權(quán)利要求1至35中任一項所述的生物復(fù)合材料在形成用于治療或修復(fù)受試者的骨的制品中的用途。

55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的用途，其中所述治療或修復(fù)是以下的結(jié)局：創(chuàng)傷，任選地為低或高能量創(chuàng)傷；腫瘤；和/或感染。

56.根據(jù)權(quán)利要求54或權(quán)利要求55所述的用途，其中所述治療或修復(fù)是在干骺端、軟骨下區(qū)域或骨干，或扁平骨或椎骨中的任何區(qū)域中。

57.根據(jù)權(quán)利要求54至56中任一項所述的用途，其中所述制品是醫(yī)療裝置。

58.根據(jù)權(quán)利要求54至57中任一項所述的用途，其中所述制品是植入物。

59.根據(jù)權(quán)利要求54至57中任一項所述的用途，其中所述制品是整形外科植入物。

技術(shù)總結(jié)
本文公開了可由包含以下的組合物形成的生物復(fù)合材料：至少一種適于光聚合的單體；光引發(fā)劑；和包含至少一種無機(jī)化合物的填料組合物。所述生物復(fù)合材料可在包括3D打印的工藝中形成。本文還公開了所述組合物和生物復(fù)合材料的潛在應(yīng)用，包括在任選地治療受試者的骨缺損或修復(fù)受試者的一部分骨方面的潛在應(yīng)用。

技術(shù)研發(fā)人員：希帆·周,B·G·普魯斯蒂,阿希什·迪萬
受保護(hù)的技術(shù)使用者：新南創(chuàng)新私人有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/8/15