本發(fā)明為藥物制劑領(lǐng)域，更具體的涉及一種含有雷莫司瓊的片劑形式藥物組合物。
背景技術(shù)：
：鹽酸雷莫司瓊(ramosetronhydrochloride)由日本安斯泰來制藥公司開發(fā)，市售制劑主要有3種形式。第1種為0.1mg劑量的口崩片，用于治療癌癥化療(如使用順鉑治療)引起的惡心、嘔吐等消化道癥狀。第2種為低劑量形式(2.5μg或5μg)的普通片，第3種為低劑量形式(2.5μg或5μg)的口崩片，皆用于治療腹瀉型腸易激綜合癥。由于鹽酸雷莫司瓊制劑中活性成分的使用量很小，使得制劑中活性成分的穩(wěn)定性控制成為難點(diǎn)。cn1723021a公開了一種雷莫司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑，該制劑是用于口服的穩(wěn)定的固體藥物組合物。更具體的公開了向雷莫司瓊中加入檸檬酸、紅色三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵對其在溫度/濕度和光下有穩(wěn)定化作用。cn1764453a公開了一種治療腹瀉型腸激惹綜合征的藥物組合物，該藥物組合物日劑量含有0.001至0.05mg的鹽酸雷莫司瓊或等摩爾量的雷莫司瓊或其藥學(xué)上可接受的其它鹽作為活性組分。cn101516367a公開了一種在光照下穩(wěn)定的雷莫司瓊制劑。通過在光照下不穩(wěn)定的雷莫司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽中摻入可吸收特定波長的光的化合物而提供穩(wěn)定的制劑；主要用于口腔內(nèi)崩解片。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明公開了一種片劑形式的雷莫司瓊或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物。第一方面，本發(fā)明提供了一種含有雷莫司瓊或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物，所述組合物為片劑形式，所述片劑由片芯與包衣組成，所述片芯由雷莫司瓊或其藥學(xué)上可接受鹽、穩(wěn)定劑、填充劑、崩解劑、粘合劑、片芯潤滑劑組成，所述包衣中包括聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化鈦。雷莫司瓊藥學(xué)上可接受鹽，是指雷莫司瓊與無機(jī)酸、有機(jī)酸或酸性氨基酸反應(yīng)形成的常規(guī)無毒或低毒鹽。例如，無機(jī)酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等；有機(jī)酸選自乙酸、琥珀 酸、酒石酸、檸檬酸、馬來酸、、富馬酸、甲磺酸、草酸等制備的鹽；酸性氨基酸選自谷氨酸、天冬氨酸等。優(yōu)選的，本發(fā)明中雷莫司瓊藥學(xué)上可接受鹽為鹽酸雷莫司瓊；更具體的是指雷莫司瓊與鹽酸摩爾比為1：1的雷莫司瓊鹽酸鹽。本發(fā)明中所述片劑形式藥物組合物的片芯中，每片含有雷莫司瓊或其藥學(xué)上可接受鹽0.002～0.006mg。優(yōu)選的含有鹽酸雷莫司瓊0.002～0.006mg，更優(yōu)選的含有鹽酸雷莫司瓊0.0025～0.005mg。本發(fā)明提供的片劑形式的雷莫司瓊或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物中，雷莫司瓊或其藥學(xué)上可接受鹽的含量低。雷莫司瓊或其藥學(xué)上可接受鹽的穩(wěn)定性，受輔料或外界環(huán)境的影響明顯。穩(wěn)定劑可以穩(wěn)定雷莫司瓊或其藥學(xué)上可接受鹽。本發(fā)明中穩(wěn)定劑選自檸檬酸、檸檬酸酐、酒石酸、蘋果酸；優(yōu)選的所述穩(wěn)定劑為檸檬酸。更優(yōu)選的所述穩(wěn)定劑與雷莫司瓊或其藥學(xué)上可接受鹽的質(zhì)量比為(48～200)：1。填充劑，也可稱為稀釋劑，主要作用是用來增加藥物組合物的重量和/或體積；同時(shí)可以減少活性成分的劑量偏差、改善壓縮成形性。本發(fā)明中填充劑選自淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、甘露醇；優(yōu)選的為微晶纖維素。更優(yōu)選的所述填充劑與雷莫司瓊或其藥學(xué)上可接受鹽的質(zhì)量比為(17000～27000)：1。微晶纖維素是從純棉纖維經(jīng)水解制得的粉末；為白色或類白色粉末，無臭、無味，由多孔微粒組成。根據(jù)粒徑和含水量不同分為若干規(guī)格，如商品名稱為avicel的微晶纖維素有101、102、103、105、112、113、200、301、302等規(guī)格。本發(fā)明中微晶纖維素優(yōu)選的具備以下性質(zhì)：平均粒徑90～200μm；過60目篩，殘留量不高于15％；過200目篩，殘留量不高于55％。更優(yōu)選的本發(fā)明中微晶纖維素為avicelph-302、avicelph-200(商品名及型號)，或具備相同或相近性質(zhì)的微晶纖維素。更進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明中微晶纖維素為avicelph-302、avicelph-200(商品名及型號)；最優(yōu)選的微晶纖維素為avicelph-302(商品名及型號)?！端幱幂o料手冊(第四版)》，英文原著名為《handbookofpharmaceuticalexcipients(fourthedition)》，化學(xué)工業(yè)出版社，第129～133頁即對微晶纖維素有專門介紹。崩解劑是使片劑在胃腸液中迅速碎裂成細(xì)小顆粒的物質(zhì)。本發(fā)明中崩解劑選自羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮；優(yōu)選的為低取代羥丙纖維素。更優(yōu)選的所述崩解劑與填充劑的質(zhì)量比為(6.5～16)：100。粘合劑(或稱黏合劑)系指對無黏性或黏性不足的物料給予黏性，從而使得物料聚集成 粒的輔料。本發(fā)明中粘合劑選自羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚維酮；優(yōu)選的為羥丙纖維素。更優(yōu)選的所述粘合劑與填充劑的質(zhì)量比為(2～3.5)：100。潤滑劑在不同的使用環(huán)境下可以達(dá)到助流、抗黏或潤滑的作用。本發(fā)明中所述片芯潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉；優(yōu)選的為硬脂酸鎂。更優(yōu)選的所述片芯潤滑劑與填充劑的質(zhì)量比為(0.4～0.75)：100。在壓片獲得片芯時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)已有知識，可以自行確定選擇合適大小的模具并確定硬度。例如，當(dāng)片芯中雷莫司瓊或其藥學(xué)上可接受鹽為0.002～0.003mg時(shí)，優(yōu)選采用直徑5～6mm的模具；當(dāng)片芯中雷莫司瓊或其藥學(xué)上可接受鹽為0.004～0.006mg時(shí)，優(yōu)選采用直徑6～7mm的模具。依據(jù)包衣材料的不同，可將包衣的片劑主要分為糖衣片、薄膜衣片、腸溶衣片。本發(fā)明中，所述包衣為已知不會對最終制劑的溶出度有負(fù)面影響的合適包衣，優(yōu)選的為薄膜包衣。通過薄膜包衣可以使片芯具備密封包衣，以達(dá)到保護(hù)患者、臨床人員以及防潮目的。例如可以通過將對劑型的崩解/溶出、穩(wěn)定性無實(shí)質(zhì)性影響高分子材料與其他輔料(其他輔料例如選自增塑劑、潤滑劑以及任選的色素)溶于水或有機(jī)溶劑中，且將此混合物噴涂于片芯上。本發(fā)明對片芯進(jìn)行包衣為包胃溶型薄膜衣。優(yōu)選的本發(fā)明所述包衣中包括聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化鈦。本發(fā)明所述包衣中還包括包衣潤滑劑；本發(fā)明所述包衣中還包括著色劑。所述包衣潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉；優(yōu)選的為滑石粉。本發(fā)明中的包衣，聚乙烯醇作為成膜劑，聚乙二醇作為增塑劑，二氧化鈦?zhàn)鳛檎诠鈩?。?yōu)選的包衣中，成膜劑、增塑劑、遮光劑、包衣潤滑劑的質(zhì)量比為(30～60)：(2～10)：(5～20)：(5～20)。所述著色劑為藥用或食用色素，包括但不限于黃色氧化鐵、黃色10號鋁色淀、日落黃鋁色淀、靛蘭鋁色淀。優(yōu)選的，包衣中著色劑的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為2～10％。優(yōu)選的，本發(fā)明中包衣的質(zhì)量為片芯質(zhì)量的3％～5％。本發(fā)明中發(fā)明人驚喜的發(fā)現(xiàn)，在包衣中含有聚乙烯醇可以提高藥物組合物的防潮性能；極大的改善藥物組合物在高濕度環(huán)境下的穩(wěn)定性。本發(fā)明中溶出試驗(yàn)可以采用以下方案：槳法，轉(zhuǎn)速50r/min，500ml溶出介質(zhì)；溶出介質(zhì)選自水、ph6.8、ph4.5、ph1.0；取樣時(shí)間點(diǎn)為5、10、15、20、30、45min。本發(fā)明中未特別指明的溶出試驗(yàn)采用溶出介質(zhì)為水，取樣時(shí)間點(diǎn)15min。依據(jù)本發(fā)明制備的鹽酸雷莫司瓊片在ph1.0、ph4.5、ph6.8及水中10min時(shí)的累積釋放度達(dá)75％以上，15min的溶出累積釋放度在80％以上。依據(jù)《中國藥典》2010年版二部的規(guī)定，普通速釋片劑的崩解時(shí)限為15min。依據(jù)本發(fā)明制得的片劑形式的雷莫司瓊或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物，其崩解時(shí)間不超過5分鐘，優(yōu)選的不超過3分鐘。第二方面，本發(fā)明提供的含有雷莫司瓊或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物，可以用于腹瀉型腸易激綜合癥的治療。第三方面，本發(fā)明提供了一種含有本發(fā)明所述的片劑形式藥物組合物的藥品包裝組合。所述包裝組合由藥品包裝盒、藥品說明書、鋁塑泡罩包裝的片劑形式藥物組合物組成；所述藥品說明書、鋁塑泡罩包裝的片劑形式藥物組合物置于包裝盒內(nèi)。還可以進(jìn)一步的將鋁塑泡罩包裝的片劑形式藥物組合物密封于鋁箔袋中，并將鋁箔袋與藥品說明書一起置于藥品包裝盒內(nèi)；密封的鋁箔袋可以進(jìn)一步達(dá)到防潮、避光的目的。本發(fā)明所述的片劑形式的雷莫司瓊或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物，雖然活性成分(主藥成分)的使用量很小；但卻具備了很好的穩(wěn)定性。尤其是在高濕度環(huán)境下，以普通包裝形式存放，仍然保持了很好的穩(wěn)定性。在6個(gè)月的加速穩(wěn)定性考察中，以普通包裝形式存放，也體現(xiàn)出了很好的穩(wěn)定性。具體實(shí)施方式下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但下述實(shí)施例不是對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。實(shí)施例1按照2000片的用量稱取活性成分與輔料，其中每片含有鹽酸雷莫司瓊2.5μg(0.0025mg，0.0033％)、無水檸檬酸0.125mg(0.17％)、微晶纖維素66mg(87.59％)、低取代羥丙纖維素7.5mg(9.95％)、羥丙纖維素1.35mg(1.79％)、硬脂酸鎂0.375mg(0.5％)。將稱量好的羥丙纖維素溶解在純化水中，制備粘合劑溶液(3％，w/w)。將鹽酸雷莫司瓊和檸檬酸加入到粘合劑溶液，并攪拌均勻，制備含api粘合劑溶液。將微晶纖維素、低取代羥丙纖維素放入流化床，用含有api粘合劑溶液進(jìn)行噴霧制粒，制粒后干燥10min。將流化床制得的顆粒與硬脂酸鎂混合，得到混合顆粒。將混合顆粒壓片(直徑5.5mm圓形淺凹模具，硬度控制在40-50n)。當(dāng)微晶纖維素的規(guī)格型號不同時(shí)，流化床制得的顆粒、及將混合顆粒壓片制得的片芯的性質(zhì)如表1。微晶纖維素101、102兩種型號流化床制粒困難，制粒后的顆粒蓬松粘連，沒有流動(dòng)性，顆粒無法壓片。微晶纖維素301流化床制粒后顆粒細(xì)粉較多，流動(dòng)性不好，壓片時(shí)片重穩(wěn)定性較差。微晶纖維素200和302兩個(gè)規(guī)格流化床制粒后具有較好的流動(dòng)性，但微晶纖維素302壓片時(shí)片重穩(wěn)定性優(yōu)于微晶纖維素200。表1實(shí)施例2按照與實(shí)施例1相似的處方組成、制備方法，但將微晶纖維素固定為微晶纖維素302，以每片中分別含有無水檸檬酸0.06mg、0.12mg、0.25mg、0.5mg(分別為api的24、48、100、200重量倍)，制備鹽酸雷莫司瓊片芯。對片芯進(jìn)行包衣，包衣組成為羥丙甲纖維素、聚乙二醇、二氧化鈦、滑石粉、黃色氧化鐵(組成同實(shí)施例6)。比較4種處方分別制得的鹽酸雷莫司瓊片，在加速條件下(40℃±2℃、75％rh±5％rh，30天)有關(guān)物質(zhì)、含量的變化。結(jié)果為：每片中含有0.06mg無水檸檬酸時(shí)加速放樣30天有關(guān)物質(zhì)增長明顯，其余3個(gè)處方加速放樣30天有關(guān)物質(zhì)增長不明顯。實(shí)施例3按照與實(shí)施例1相似的處方組成、制備方法，但將微晶纖維素固定為微晶纖維素302，以每片中分別含有低取代羥丙纖維素4.5mg、7.5mg、10.5mg(占微晶纖維素重量的百分比分別為6.8％、11.4、15.9％)，制備鹽酸雷莫司瓊片芯，壓片時(shí)硬度控制在50-70n。對不同用量的低取代羥丙纖維素制成的片芯，考察了其崩解時(shí)間，崩解時(shí)間分別為4min、2min、2min。三個(gè)不同用量崩解劑獲得的片芯，其崩解時(shí)間都符合藥用的要求，但低取代羥丙纖維素為7.5mg、10.5mg的片芯崩解更迅速。同時(shí)發(fā)現(xiàn)低取代羥丙纖維素為10.5mg的片芯在流化床制粒后細(xì)粉較多，表明流化床噴霧制粒時(shí)崩解劑低取代羥丙纖維素與微晶纖維素沒有完全結(jié)合。實(shí)施例4按照與實(shí)施例1相似的處方組成、制備方法，但將微晶纖維素固定為微晶纖維素302，以每片中分別含有粘合劑羥丙纖維素1.35mg、1.8mg、2.25mg(占微晶纖維素重量的百分比分別為2％、2.7％、3.4％；純化水用量與實(shí)施例1一致，為每片制粒時(shí)平均43.5mg)，制備鹽酸雷莫司瓊片芯。發(fā)現(xiàn)流化床制粒后，粘合劑片均含量為1.35mg時(shí)流化床制粒顆粒比較均勻，在壓片時(shí)， 片厚在2.6-2.7mm之間，硬度為40-50n；粘合劑片均含量為1.8mg時(shí)流化床制粒顆粒均勻，片厚與壓力比較合適；粘合劑片均含量為2.25mg時(shí)時(shí)流化床制粒顆粒較大，有部分粘連，壓片時(shí)片厚2.7-2.9mm，硬度在60-80n，片劑的崩解時(shí)間為4.5min。3個(gè)不同的粘合劑用量都符合要求，但粘合劑片均含量為1.8mg時(shí)各項(xiàng)性質(zhì)優(yōu)于為1.35mg、2.25mg時(shí)。實(shí)施例5按照2000片的用量稱取活性成分與輔料，其中每片含有鹽酸雷莫司瓊5μg(0.005mg，0.005％)、無水檸檬酸0.5mg(0.5％)、微晶纖維素30286.6mg(86.6％)、低取代羥丙纖維素10mg(10％)、羥丙纖維素2.4mg(2.4％)、硬脂酸鎂0.5mg(0.5％)。將稱量好的羥丙纖維素溶解在純化水中，制備粘合劑溶液(4％，w/w)。將鹽酸雷莫司瓊和檸檬酸加入到粘合劑溶液，并攪拌均勻，制備含api粘合劑溶液。將微晶纖維素、低取代羥丙纖維素放入流化床，用含有api粘合劑溶液進(jìn)行噴霧制粒，制粒后干燥10min。將流化床制得的顆粒與硬脂酸鎂混合，得到混合顆粒。將混合顆粒壓片(直徑6.5mm圓形淺凹模具，硬度控制在50-70n)。結(jié)果顯示流化床制粒獲得的顆粒流動(dòng)性良好，壓片獲得的片芯片面光潔，崩解時(shí)間為3min。實(shí)施例6按照實(shí)施例5中處方與方法，按照3000片規(guī)模制備片芯；獲得片芯分成3份，分別包衣。包衣6-1：羥丙甲纖維素、聚乙二醇、二氧化鈦、滑石粉、黃色氧化鐵，質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為約50％、約10％、約15％、約15％、約10％。包衣6-2：聚乙烯醇、聚乙二醇、、二氧化鈦、滑石粉、黃色氧化鐵，質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為約50％、約10％、約15％、約15％、約10％。包衣6-3：胃溶型歐巴代85f620005(商品化的包衣預(yù)混粉)，其主要成分聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化鈦、滑石粉、黃色10號鋁色淀、日落黃鋁色淀、靛蘭鋁色淀。包衣方法：將包衣粉用純化水制備成一定濃度的薄膜包衣液(固含量為10～20％)，對壓制的片劑在bgb-5f高效包衣機(jī)包衣，包衣機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度：55-60℃、出風(fēng)溫度38-45℃、主機(jī)轉(zhuǎn)速：5-10r/min；不定時(shí)稱取10個(gè)片子的片重，包衣增重約4％時(shí)，停止包衣。實(shí)施例7將實(shí)施例6中的，用“包衣6-1”包衣后的薄膜衣片進(jìn)行鋁塑泡罩包裝，用“包衣6-2”包衣后的薄膜衣片進(jìn)行鋁塑泡罩包裝，用“包衣6-3”包衣后的薄膜衣片進(jìn)行鋁塑泡罩包裝。表2中組a為鋁塑泡罩包裝的“包衣6-1”，組b為鋁塑泡罩包裝的“包衣6-2”，組c為鋁塑泡罩包裝的“包衣6-1”且再封裝于密閉的鋁箔封裝袋中。將3組產(chǎn)品于92.5％相對濕度、25℃ 條件下考察其穩(wěn)定性，結(jié)果見表2所示。結(jié)果顯示：包衣材料中含有聚乙烯醇能夠更好地防潮，樣品在高濕條件下放置，穩(wěn)定性更好。表2項(xiàng)目組a組b組c最大單雜0.72％0.56％0.34％總雜1.11％0.84％0.68％雜質(zhì)r-110.06％未檢出未檢出光學(xué)異構(gòu)體0.16％未檢出未檢出表3中組d為鋁塑泡罩包裝或無包裝的“包衣6-2”，組e為鋁塑泡罩包裝或無包裝的“包衣6-3”；兩組產(chǎn)品于40℃±2℃，rh75％±5％條件下考察其穩(wěn)定性，結(jié)果見表3所示。表3當(dāng)前第1頁12