專利名稱：含有至少一種維生素d或一種維生素d類似物和至少一種皮質(zhì)類固醇的局部組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及涂敷在皮膚上的局部組合物，它含有至少一種維生素D或維生素D類似物和至少一種皮質(zhì)類固醇。
背景技術(shù)：
在利用皮膚涂敷治療大量病癥時(shí)，例如在治療牛皮癬時(shí)，經(jīng)常采用聯(lián)合治療，其中結(jié)合有兩種或者甚至更多不同的藥理活性化合物。因而，例如在牛皮癬的治療中，已知使用聯(lián)合治療，其中牽涉一種類固醇化合物，例如皮質(zhì)類固醇化合物，和一種維生素D類似物，例如卡泊三醇，其中每種活性化合物被配制在單獨(dú)的制劑中，因?yàn)槠べ|(zhì)類固醇在堿性pH值下的不穩(wěn)定性和維生素D類似物在酸性pH值下的不穩(wěn)定性。
所以，醫(yī)師不得不讓患者置于這種類型的雙組分制度之下，進(jìn)行兩種霜?jiǎng)?軟膏劑的先后用藥，各自含有在其最大穩(wěn)定性pH下配制的化合物之一。這可能引起制劑的不相容性，以致患者例如必須在早晨涂敷一種霜?jiǎng)?軟膏劑，在晚上涂敷另一種。毋庸贅述，患者順應(yīng)性以及正確的給藥劑量是在這類情形下所面臨的問(wèn)題。Richards，H.L.等在J AmAcad Dermatol 1999 Oct；41(4)581-3中報(bào)道了牛皮癬患者和他們對(duì)藥物治療的順應(yīng)性。他們報(bào)道了在慢性病癥、例如牛皮癬中對(duì)治療建議的順應(yīng)性差代表保健業(yè)的重大挑戰(zhàn)39％的參與者報(bào)告說(shuō)他們沒(méi)有遵從所推薦的治療制度。不順應(yīng)組具有更高程度的自我評(píng)價(jià)的牛皮癬嚴(yán)重性，更年輕，發(fā)作年齡也比順應(yīng)者更年輕。不順應(yīng)組報(bào)告說(shuō)牛皮癬對(duì)日常生活的影響更大。
WO 00/64450描述了皮膚用藥物組合物，包含維生素D類似物與皮質(zhì)類固醇的組合，該組合物減輕用于治療牛皮癬和有關(guān)皮膚疾病的雙組分或多組分制度的不便。不過(guò)，這種組合物趨于是更油性的，涂敷后在皮膚上留下不被吸收的賦形劑的油膩性膜。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的是提供組合物，包含活性組分的制劑形式，它表現(xiàn)提高了的皮膚吸收(和較少的油性外觀)和容易涂敷，這兩種品質(zhì)都提高了患者順應(yīng)性。
因此，本發(fā)明涉及涂敷在皮膚上的藥物凝膠組合物，所述組合物包含至少一種維生素D或維生素D類似物和至少一種皮質(zhì)類固醇，所述組合物進(jìn)一步包含粘度增加性賦形劑，其含量使粘度在一方面足以基本上防止皮質(zhì)類固醇在組合物的涂敷和貯存期間沉降，在另一方面足以促進(jìn)組合物在患病皮膚部位上的均勻分布。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的凝膠組合物特別有利于涂敷在頭皮上，因?yàn)樗菀淄糠?，具有較少的油性外觀，這使組合物更可為頭皮牛皮癬患者所接受。
另一方面，本發(fā)明涉及如上所定義的凝膠組合物在藥物制造中的用途，該藥物用于治療人牛皮癬和相關(guān)病癥，例如頭皮的皮脂性牛皮癬。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本文中，關(guān)于粘度所用的術(shù)語(yǔ)“足夠的”被理解為表示這樣一種粘度，在一方面是足夠高的，以確保皮質(zhì)類固醇(以分散離子的形式存在于組合物中)不從組合物中沉降出來(lái)，這種沉降當(dāng)然會(huì)導(dǎo)致皮質(zhì)類固醇在患病部位上的不均勻涂敷。另一方面，涂敷的粘度應(yīng)當(dāng)是足夠低的，以使患者能夠容易從可利用的容器(例如管子等)中取出所需劑量的組合物，并且均勻涂敷在患病部位上，以確?；钚越M分的均勻給藥。
關(guān)于本發(fā)明組合物涂敷在頭皮上，特別重要的是確保粘度是足夠高的，以基本上防止組合物從涂敷部位“滲漏”至其他部位，確切為面部。同樣重要的是組合物容易涂敷在被頭發(fā)覆蓋的皮膚部位上，以確?；钚越M分的正確給藥。
在實(shí)踐中，這意味著粘度應(yīng)當(dāng)優(yōu)選地在約5mPa.s至約500mPa.s范圍內(nèi)，確切為約10mPa.s至約250mPa.s，例如約20mPa.s至約100mPa.s。粘度可以通過(guò)杯/轉(zhuǎn)子法加以適當(dāng)確定，該方法涉及NV1裝置、Haake VT 550粘度計(jì)、700s-1和20℃。
在目前可取的實(shí)施方式中，適合的組合物粘度可以這樣獲得，包括一種觸變膠凝劑作為粘度增加性賦形劑，以便組合物在靜置時(shí)是凝膠的形式。觸變劑的優(yōu)點(diǎn)是容易涂敷，在靜置時(shí)、例如在涂敷后粘度增加，以便組合物通常將不會(huì)從所涂敷的患病皮膚部位滲漏至未患病部位。適合的觸變膠凝劑的實(shí)例是氫化蓖麻油。
在可供替代的實(shí)施方式中，粘度增加性賦形劑可以選自蠟，例如白蜂蠟(白蠟)或黃蜂蠟(黃蠟)，聚乙烯或微晶蠟，例如Esma-P。
當(dāng)組合物是乳劑時(shí)，它可以是油包水或水包油型乳劑，其中包含適合的乳化劑，例如可以選自聚氧乙烯鯨蠟醚、聚氧乙烯硬脂醚或聚氧乙烯油醚、或聚乙二醇二多羥基硬脂酸酯。
為了解決某些維生素D類似物在酸性環(huán)境中的不穩(wěn)定性(它們?cè)诩s8以上的pH值下具有最大穩(wěn)定性)問(wèn)題和皮質(zhì)類固醇在堿性環(huán)境中的不穩(wěn)定性(它們?cè)诩s4-6的pH值下具有最大穩(wěn)定性)問(wèn)題，進(jìn)而優(yōu)選的是組合物是基本上不含水的。術(shù)語(yǔ)“基本上不含水”打算表示組合物的含水量低于約5％，優(yōu)選低于約2％，例如低于約1.5％。
所以，組合物優(yōu)選地包含至少一種基本上不含水的溶劑，它的選擇是根據(jù)其溶解或增溶維生素D類似物的能力。溶劑可以適當(dāng)?shù)剡x自下組(i)通式R3(OCH2C(R1)H)xOR2(I)化合物，其中x在2-60的范圍內(nèi)，R1在每個(gè)x單元中獨(dú)立地是H或CH3，R2是直鏈或支鏈C1-20烷基或苯甲酰基，R3是H或苯基碳酰氧基；(ii)C4-C8二羧酸的二-(直鏈或支鏈)-C4-10烷基酯；(iii)直鏈或支鏈C12-18烷基苯甲酸酯；(iv)直鏈或支鏈C10-18鏈烷酸或鏈烯酸的直鏈或支鏈C2-4烷基酯；(v)C8-14鏈烷酸的丙二醇二酯；和(vi)支鏈C18-24伯醇。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在這類含有選自上組之一的溶劑的組合物中，以及在基本上不含水的環(huán)境中，活性組分能夠共存，不會(huì)降解，即使它們的pH/穩(wěn)定性不同也是如此?；钚曰衔镆騪H而彼此影響的趨勢(shì)被最小化或消除了。
在上述通式(I)中，優(yōu)選的是系數(shù)x(它指定括號(hào)內(nèi)單元的數(shù)量)在4-50的范圍內(nèi)，更優(yōu)選4-40，確切為4-30，尤其是5-25，更尤其是10-20，例如約15。進(jìn)一步優(yōu)選的是R1是CH3。
優(yōu)選的是溶劑選自通式H(OCH2C(R1)H)xOR2(II)化合物及其混合物，其中R1、x和R2是如上所定義的。
作為上述(i)-(vi)型溶劑的非限制性具體實(shí)例，可以提到下列溶劑，包括商品名Arlamol E(聚氧乙烯(15)硬脂醚)；Arlamol DoA(己二酸的二異辛基酯)；Arlasolve 200(聚氧乙烯-20-異十六烷基醚)；Eutanol G(2-辛基十二烷醇)；Finsolv(異硬脂酰基苯甲酸酯)；Finsolv P(聚氧丙烯-15-硬脂醚苯甲酸酯)；直鏈或支鏈C10-C18鏈烷酸或鏈烯酸的異丙基酯，例如肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、亞油酸異丙酯和單油酸異丙酯；Miglyol 840(辛酸與癸酸的丙二醇二酯)；DPPG(丙二醇二壬酸酯)；Procetyl AWS(CH3(CH2)14CH2(OCH(CH3)CH2)5-(OCH2)20OH)。
本文中，術(shù)語(yǔ)“維生素D類似物”打算表示這樣的合成化合物，它包含維生素D骨架，具有側(cè)鏈修飾和/或維生素D骨架本身的修飾。該術(shù)語(yǔ)不打算包括天然存在的維生素D衍生物，例如代謝產(chǎn)物。
包括在本發(fā)明組合物中的維生素D類似物優(yōu)選地是選自下組的化合物seocalcitol、卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇、maxacalcitol、paricalcitol、falecalcitriol、1α，24S-二羥基-維生素D2、和1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-[((3-(2-羥基-2-丙基)-苯基)-甲氧基)-甲基]-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，以及它們的混合物。
更優(yōu)選的是選自下組的維生素D類似物卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇、maxacalcitol和1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-[((3-(2-羥基-2-丙基)-苯基)-甲氧基)-甲基]-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，以及它們的混合物。合成的維生素D類似物在根據(jù)本發(fā)明的組合物中更優(yōu)選于天然存在的維生素D類或維生素D衍生物，因?yàn)楹笳叩闹委熜Ч赡軐?duì)皮膚疾病、例如牛皮癬的治療的選擇性更差。
維生素D類似物的進(jìn)一步非限制性實(shí)例是alphacalcidol；1α-羥基-維生素D2；1α-羥基-維生素D5；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(5-乙基-5-羥基-1-庚基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(6-羥基-6-甲基-1-庚基)-9，10-斷-孕甾-5(2)，7(E)10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(6-羥基-6-甲基庚-1(E)-烯-1-基-9，10)-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(6-乙基-6-羥基-1-辛基)-9，10)-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(7-羥基-7-甲基-1-辛基)-9，10)-斷-孕甾-5(2)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(7-羥基-7-甲基辛-1(E)-烯-1-基-9，10)-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(6’-甲基-1’-庚基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(S)-(5’-羥基-5’-甲基-1’-己氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(4’-羥基-4’-乙基-1’-己氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(6’-羥基-1’-己氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(5’-羥基-5’-乙基-1’-庚氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10，19-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(5’-羥基-5’-甲基-1’-己氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(5’-甲基-1’-己氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(4’-羥基-4’-(1″-丙基)-1’-庚氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(4’-羥基-4’-甲基-1’-戊氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(3’-羥基-3’-甲基-1’-丁氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(S)-(4-羥基-4-甲基-1-戊基)-9，10-斷-孕甾-(5Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(S)-(5-乙基-5-羥基-1-庚基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(S)-(5-乙基-5-羥基-庚-1(E)-烯-1-基)，9，10-斷-孕甾-5(2)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20-(5’-羥基-5’-甲基-己-1’(E)，3’(E)-二烯-1’-基)-9，10-斷-孕甾-5(2)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20-(5’-乙基-5’羥基-庚-1’(E)，3’(E)-二烯-1’-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20-(6’-羥基-己-1’(E)，3’(E)-二烯-1’-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20-(5’-環(huán)丙基-5’-羥基-戊-1’(E)，3’(E)-二烯-1’-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)-7(E)，10，19-三烯(5’(R)與5’(S)異構(gòu)體)；1(S)，3(R)-二羥基-20-(6’-羥基-6’-甲基-庚-1’(E)，3″(E)-二烯-1’-基)-9，10-斷孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(3-(2-羥基-2-戊基)-苯甲氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(3-(3-羥基-3-丙基)-苯甲氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(4-羥基-4-甲基-1-戊氧基甲基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(4-羥基-4-甲基-1-戊-2-炔氧基甲基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(4-羥基-4-三氟甲基-5，5，5-三氟-1-戊-2-炔氧基甲基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-[3-(2-羥基-2-丙基)-苯氧基甲基]-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-[((3-(2-羥基-2-丙基)-苯基)-甲氧基)-甲基]-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-[((3-(2-羥基-2-丙基)-5-甲基苯基)-甲氧基]-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-[((3-(2-羥基-2-丙基)-5-甲氧基苯基)-甲氧基)甲基]-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(3-羥基-3-乙基-1-戊硫基甲基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(3-羥基-3-乙基-1-戊磺?；谆?-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(3-((1-羥基-1-甲基)乙基)苯硫基甲基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(3，3-二氟-4-羥基-4-甲基-1-戊氧基甲基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)-7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(6’-乙基-6’-羥基-辛-1’-炔-1’-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)-10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(7’-乙基-7’-羥基-壬-1’-炔-1’-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)-10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(1，5-二羥基-5-乙基-2-庚炔-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)-10(19)-三烯；異構(gòu)體A；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(5-乙基-5-羥基-1-甲氧基-2-庚炔-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)-10(19)-三烯；異構(gòu)體A；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(1-乙氧基-5-乙基-5-羥基-2-庚炔-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)-10(19)-三烯；異構(gòu)體A；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(1-甲氧基-4-羥基-4-乙基-2-己炔-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)-10(19)-三烯；異構(gòu)體A；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(1-乙氧基-4-羥基-4-乙基-2-己炔-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)-10(19)-三烯；異構(gòu)體A；1(S)，3(R)-二羥基-20-(4-乙基-4-羥基-1-己炔-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯；1(S)，3(R)-二羥基-20-(5-乙基-5-羥基-1-庚炔-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯；1(S)，3(R)-二羥基-20-(6-乙基-6-羥基-1-辛炔-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)(Z)-四烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(5-乙基-4，4-二氟-5-羥基-庚氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(4，4-二氯-5-羥基-5-甲基-己氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(4，4-二氟-5-羥基-5-甲基-己氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(4-氟-4-甲基-戊氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(4-乙基-4-氟-己氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(5-氟-5-甲基-己氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)，20(S)-三羥基-20-(4-乙基-4-羥基-1-己基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(S)-甲氧基-20-(4-乙基-4-羥基-1-己基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(S)-乙氧基-20-(4-乙基-4-羥基-1-己基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(S)-[3-(2-羥基-2-甲基-1-丙氧基)-丙-1E-烯-1-基]-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(4-乙基-4-羥基-1-己硫基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-[5-甲基-5-羥基-1-己硫基]-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-[3-(1-甲基-1-羥基乙基)芐硫基]-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(3-甲基-3-羥基-1-丁硫基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(5-乙基-5-羥基-庚-1(E)-烯-3-炔-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；24-氧代-1(S)，3(R)，25-三羥基-20(S)-9，10-斷-膽甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(3-氧代-4-羥基-4-乙基-1-己氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(5-甲基-5-羥基-己氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(4-乙基-4-羥基-己氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(4-乙基-4-羥基-己-2-炔氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；
1(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(4-羥基-4-甲基戊氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-基氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(3，1-羥基-1-甲基乙基)苯基甲氧基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(1-甲氧基-4-羥基-4-甲基-1-戊基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；異構(gòu)體A；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(1-乙氧基-4-羥基-4-甲基-1-戊基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；異構(gòu)體A；1(S)，3(R)，25-三羥基-(20(S)-9，10-斷-膽甾-5(Z)，7(E)，10(19)，23(E)-四烯；1(S)，3(R)-二羥基-(20(S)-(6’-羥基-6’-甲基-4’(E)-庚烯-1’基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯；1(S)，3(R)，22(S)，25-四羥基-20(R)，9，10-斷-膽甾-5(Z)，7(E)，10(19)，23(E)-四烯；22(S)-乙氧基-1(S)-3(R)，25-三羥基-10(R)-9，10-斷-膽甾-5(Z)，7(E)，10(19)，23(E)-四烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(S)-(3-(1-羥基-1-甲基乙基)苯氧基甲基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，16-四烯或?qū)?yīng)的20(R)異構(gòu)體；1(S)，3(R)-二羥基-20(S)-(3-(1-羥基-1-甲基乙基)苯硫基甲基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，16-四烯或?qū)?yīng)的20(R)異構(gòu)體；1(S)，3(R)-二羥基-20(S)-(4-羥基-4-甲基戊-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，16-四烯；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(5-乙基-5-羥基庚-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，16-四烯或?qū)?yīng)的20(S)異構(gòu)體；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(5-乙基-5-羥基庚-1(E)，3(E)-二烯-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，16-四烯或?qū)?yīng)的20(S)異構(gòu)體；1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(3-環(huán)丙基-3-羥基丙-1(E)-烯-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，16-四烯(24(S)異構(gòu)體)或?qū)?yīng)的24(R)異構(gòu)體；和1(S)，3(R)-二羥基-20(1，5-二羥基-5-乙基-2-庚炔-1-基)-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)，17(20)Z-四烯，都是22-異構(gòu)體。
皮質(zhì)類固醇可以是第I、II、III或IV組局部類固醇。皮質(zhì)類固醇優(yōu)選地選自下組倍他米松(9-氟-11，17，21-三羥基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)及其酯，例如21-乙酸酯、17-金剛烷酸酯、17-苯甲酸酯、17-戊酸酯和17，21-二丙酸酯；阿氯米松及其酯，例如二丙酸酯；氯倍他索及其酯，例如丙酸酯；氯倍他松及其酯，例如17-丁酸酯；去羥米松；二氟可龍及其酯，二氟拉松及其酯，例如二乙酸酯；氟輕松及其醚和酯，例如丙酮化物；氟替卡松及其酯，例如丙酸酯；氟潑尼定及其酯，例如乙酸酯；哈西奈德；氫化可的松及其酯，例如17-丁酸酯；莫米松及其酯，例如糠酸酯；和曲安西龍及其醚和酯，例如丙酮化物；以及它們的混合物。更優(yōu)選的皮質(zhì)類固醇實(shí)例是倍他米松或其酯，例如17-戊酸酯或17，21-二丙酸酯；氯倍他索或其酯，例如丙酸酯；曲安西龍或其醚和/或酯，例如丙酮化物或丙酮化物-21-N-苯甲酰基-2-甲基-β-丙氨酸酯或丙酮化物-21-(3，3-二甲基丁酸酯)；或氫化可的松或其酯，例如17-丁酸酯。
本發(fā)明的組合物可以按照藥物制劑領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法加以制備。因而，不含水的組合物可以這樣制備，將各組分摻入到熟知的軟膏劑或洗劑基質(zhì)賦形劑中，例如液體石蠟或PlastibaseTM(由聚乙烯(平均MW約21,000)和石蠟液制成的基質(zhì))或ESMA-PTM(微晶蠟)。
不過(guò)，一般優(yōu)選的是選擇這樣的軟膏劑或洗劑基質(zhì)賦形劑，與液體石蠟相比，例如七甲基壬烷，它們?cè)谕糠髸r(shí)賦予皮膚、頭發(fā)和頭皮較少的油性外觀。
作為實(shí)例，根據(jù)本發(fā)明的組合物的制備通常是這樣進(jìn)行的，熔化基質(zhì)賦形劑(例如七甲基壬烷和/或氫化蓖麻油)，加入維生素D類似物在所需量溶劑、例如ArlamolE中的溶液(濃度通常在0.0005-2.5％w/w的范圍內(nèi))，再加入皮質(zhì)類固醇在基質(zhì)賦形劑中的分散系，粒徑通常從0.1至20μm，然后冷卻該混合物。各種組分在最終的根據(jù)本發(fā)明的組合物中的典型含量范圍是從約0.005至約0.3％w/w、優(yōu)選0.01-0.2％w/w的皮質(zhì)類固醇，從約0.0001至約0.035％w/w的維生素D類似物，從約0.1至約25％w/w、優(yōu)選約0.5-10％w/w的粘度增加劑，可選的從約0.5至約10％w/w的表面活性劑和從約1至約30％w/w的溶劑，其余部分通常主要是基質(zhì)賦形劑，例如上述七甲基壬烷。組合物還可以含有其他常用的添加劑，例如抗氧化劑(例如α-生育酚)。
在打算敷用在頭皮上的特定實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物可以另外包含表面活性劑。這在一些情況下可能是有利的，其中打算將組合物涂敷在頭皮上并留置足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以確?；钚越M分被吸收進(jìn)入頭皮皮膚，此后組合物的其余部分可以被洗去，帶給頭發(fā)“清潔的”(非油性)外觀。表面活性劑可以選自公認(rèn)適合涂敷在頭皮上的脂肪酯，例如脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯或聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。不過(guò)，有些維生素D類似物趨于在即使少量的酯雜質(zhì)游離脂肪酸的存在下降解。優(yōu)選包括在包含這類維生素D類似物的組合物中的表面活性劑因此是醚，例如選自下組的醚式C8H17C6H4(OCH2CH2)nOH的辛苯昔醇-n，其中n是從1至70的整數(shù)；式C9H19C6H4(OCH2CH2)pOH的壬苯醇醚-n，其中p是從4至40的整數(shù)；和聚氧乙烯C12-22烷基醚，例如聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯鯨蠟醚、聚氧乙烯硬脂醚或聚氧乙烯油醚。
所得組合物適宜被裝填在適當(dāng)?shù)娜萜鲀?nèi)，例如金屬或塑料的管子、瓶子或分散器，帶有適合測(cè)量組合物準(zhǔn)確劑量的裝置。
本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包含抗真菌劑，例如選自下組咪康唑、克霉唑、特比萘芬、環(huán)吡司、聯(lián)苯芐唑、制霉菌素、酮康唑、益康唑和氟康唑。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物不含選自黃嘌呤衍生物的治療性化合物，即己酮可可堿、丙戊茶堿和托巴茶堿或任意其他黃嘌呤或黃嘌呤衍生物。
本發(fā)明還涉及牛皮癬和相關(guān)皮膚疾病、例如頭皮的皮脂性牛皮癬的治療方法，包含將有效量的根據(jù)本發(fā)明的組合物對(duì)需要這類治療的患者局部給藥。所述方法優(yōu)選地包含治療上足夠劑量的所述組合物的局部給藥，每天一次或兩次。根據(jù)本發(fā)明的組合物優(yōu)選地含有約0.001-0.5mg/g或ml、優(yōu)選約0.001-0.25mg/g或ml的維生素D或維生素D類似物，和約0.05-2mg/g或ml、優(yōu)選約0.1-1.5mg/g或ml的皮質(zhì)類固醇。
下列實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，它們決不打算限制所要求保護(hù)的發(fā)明范圍。
實(shí)施例1含有卡泊三醇和倍他米松的凝膠制劑為了制備1kg凝膠制劑，將30g氫化蓖麻油與749g七甲基壬烷一起在85-90℃下熔化，在均化作用下冷卻至約60℃。然后在攪拌下將混合物冷卻至2 5-30℃。將643mg倍他米松二丙酸酯懸浮在50g七甲基壬烷中，加入到均化的凝膠基質(zhì)中。將52.2mg卡泊三醇水合物或50mg卡泊三醇溶于170g聚氧丙烯-15-硬脂醚，加入到其他成分的混合物中，使制劑均化，以確?；钚越M分的均勻分布。所得凝膠制劑在40℃下貯存3個(gè)月保持穩(wěn)定，說(shuō)明保存期在室溫下至少2年。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)如下表1和2所示。
表1
表2
1g洗劑含有倍他米松(二丙酸酯0.643mg) 0.5mg卡泊三醇(水合物52.2μg) 50μg聚氧丙烯-15-硬脂醚(ArlamolE) 170mg氫化蓖麻油30mg七甲基壬烷(ArlamolHD)，加至1g
權(quán)利要求
1.涂敷在皮膚上的藥物凝膠組合物，所述組合物包含至少一種維生素D或維生素D類似物和至少一種皮質(zhì)類固醇，所述組合物進(jìn)一步包含粘度增加性賦形劑，其含量使粘度在一方面足以基本上防止皮質(zhì)類固醇在組合物的涂敷和貯存期間沉降，在另一方面足以促進(jìn)組合物的均勻分布。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，它的粘度范圍從約5mPa.s至約500mPa.s，確切為約10mPa.s至約250mPa.s，例如約20mPa.s至約100mPa.s。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，包含一種觸變膠凝劑作為粘度增加性賦形劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中該觸變膠凝劑是氫化蓖麻油。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，包含粘度增加性賦形劑，它是一種蠟，例如白蜂蠟(白蠟)或黃蜂蠟(黃蠟)，聚乙烯或微晶蠟，例如Esma-P。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)的組合物，它是基本上不含水的組合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)的組合物，另外包含至少一種選自下組的溶劑(i)通式R3(OCH2C(R1)H)xOR2(I)化合物，其中x在2-60的范圍內(nèi)，R1在每個(gè)x單元中獨(dú)立地是H或CH3，R2是直鏈或支鏈C1-20烷基或苯甲?；?，R3是H或苯基碳酰氧基；(ii)C4-C8二羧酸的二-(直鏈或支鏈)-C4-10烷基酯；(iii)直鏈或支鏈C12-18烷基苯甲酸酯；(iv)直鏈或支鏈C10-18鏈烷酸或鏈烯酸的直鏈或支鏈C2-4烷基酯；(v)C8-14鏈烷酸的丙二醇二酯；和(vi)支鏈C18-24伯醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中所述溶劑選自通式H(OCH2C(R1)H)xOR2(II)化合物及其混合物，其中R1、x和R2是如權(quán)利要求8所定義的。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中R1是CH3。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，其中所述溶劑是聚氧丙烯-15-硬脂醚。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任意一項(xiàng)的組合物，其中所述維生素D類似物選自下組seocalcitol、卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇、maxacalcitol、paricalcitol、falecalcitriol、1α，24S-二羥基-維生素D2、和1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-[((3-(2-羥基-2-丙基)-苯基)-甲氧基)-甲基]-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，以及它們的混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任意一項(xiàng)的組合物，其中所述維生素D類似物選自下組卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇、maxacalcitol和1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-[((3-(2-羥基-2-丙基)-苯基)-甲氧基)-甲基]-9，10-斷-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，以及它們的混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12任意一項(xiàng)的組合物，其中該維生素D類似物有效對(duì)抗人牛皮癬和相關(guān)病癥。
14.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其中所述維生素D類似物是卡泊三醇或其水合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14任意一項(xiàng)的組合物，其中所述皮質(zhì)類固醇選自下組倍他米松、氯倍他索、氯倍他松、去羥米松、二氟可龍、二氟拉松、氟輕松醋酸酯、氟米松、氟輕松、氟替卡松、氟潑尼定、哈西奈德、氫化可的松、莫米松、曲安西龍、和它們的藥學(xué)上可接受的酯和丙酮化物以及混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其中所述酯或丙酮化物選自下組17-戊酸酯、17-丙酸酯、17，21-二丙酸酯、丙酮化物、丙酮化物-21-N-苯甲?；?2-甲基-β-丙氨酸酯、丙酮化物-21-(3，3-二甲基丁酸酯)和17-丁酸酯。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16任意一項(xiàng)的組合物，含有0.001-0.25mg/g或ml的所述維生素D類似物和0.05-2mg/g或ml的所述皮質(zhì)類固醇，確切為0.1-1.5mg/g或ml的所述皮質(zhì)類固醇。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17任意一項(xiàng)的組合物，本質(zhì)上包含下列成分(每g組合物)倍他米松(二丙酸酯0.643mg) 0.5mg卡泊三醇(水合物52.2μg)50μg聚氧丙烯-15-硬脂醚(ArlamolE) 170mg氫化蓖麻油 30mg七甲基壬烷(ArlamolHD)，加至 1g
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18任意一項(xiàng)的組合物，它進(jìn)一步包含抗真菌劑，優(yōu)選地選自下組咪康唑、克霉唑、特比萘芬、環(huán)吡司、聯(lián)苯芐唑、制霉菌素、酮康唑、益康唑和氟康唑。
20.涂敷在頭皮上的根據(jù)權(quán)利要求1-19任意一項(xiàng)的組合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的組合物，另外包含一種表面活性劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求2 1的組合物，其中該表面活性劑選自下組式C8H17C6H4(OCH2CH2)nOH的辛苯昔醇-n，其中n是從1至70的整數(shù)；式C9H19C6H4(OCH2CH2)pOH的壬苯醇醚-n，其中p是從4至40的整數(shù)；和聚氧乙烯C12-22烷基醚，例如聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯鯨蠟醚、聚氧乙烯硬脂醚或聚氧乙烯油醚。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22任意一項(xiàng)的組合物在藥物制造中的用途，該藥物用于人牛皮癬和相關(guān)病癥的局部治療。
24.權(quán)利要求23的在藥物制造中的用途，該藥物用于頭皮牛皮癬的局部治療。
25.治療牛皮癬和相關(guān)病癥的方法，該方法包含對(duì)需要治療的患者的患病皮膚部位給以有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-22任意一項(xiàng)的組合物。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述組合物是每天給藥一次或兩次的。
27.權(quán)利要求25的方法，其中所述組合物是對(duì)頭皮給藥的。
全文摘要
本發(fā)明涉及涂敷在皮膚上的藥物凝膠組合物，所述組合物包含至少一種維生素D或維生素D類似物和至少一種皮質(zhì)類固醇以及粘度增加性賦形劑。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1633280SQ01817796
公開日2005年6月29日 申請(qǐng)日期2001年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月27日
發(fā)明者G·霍伊, E·J·狄德里克森 申請(qǐng)人:里奧制藥有限公司