專利名稱：硝酸酯及其對肌肉和肌肉相關疾病的治療用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明主要涉及一氧化氮(NO)和肌肉松弛藥到肌肉組織的遞送，尤其涉及肌肉障礙的治療和肌肉功能的改善。
背景技術：
肌營養(yǎng)不良是指一組遺傳的肌肉疾病，會引起肌肉的弱化和消耗。通常地，肌營養(yǎng)不良表現(xiàn)為進行性骨骼肌無力，肌肉蛋白質(zhì)出現(xiàn)缺陷和肌肉細胞和組織的死亡。肌營養(yǎng)不良最常見的形式包括杜興肌營養(yǎng)不良、貝克爾肌營養(yǎng)不良、肢帶肌營養(yǎng)不良、先天的肌營養(yǎng)不良、面肩胛臂肌營養(yǎng)不良、肌強直性肌營養(yǎng)不良、眼咽的肌營養(yǎng)不良、遠端肌營養(yǎng)不良和Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良。在這些當中，杜興肌營養(yǎng)不良(DMD)是最常見的形式,在每出生3500個男性中就有一個會受到影響。在這些疾病中貝克爾肌營養(yǎng)不良(BMD)是比較溫 和的形式。營養(yǎng)不良的肌肉中肌養(yǎng)蛋白的缺乏導致大量跨膜蛋白質(zhì)復合物，即肌養(yǎng)蛋白肌纖維膜完整性(dystrophin sarcolemma integrity)的損失?！凹○B(yǎng)蛋白-糖蛋白復合物”(DGC)幫助將肌細胞內(nèi)部的結構骨骼，通過各細胞的外膜穩(wěn)固至圍繞各細胞的組織構架。許多信號分子，諸如神經(jīng)元氧化氮合酶(nNOS)，都與DGC相關。營養(yǎng)不良的肌肉中DGC的損失是DMD發(fā)病機理的原因。NO是機體內(nèi)許多生理學的和病理生理學過程的重要調(diào)節(jié)信號。在肌肉中NO由nNOS產(chǎn)生。在沒有肌養(yǎng)蛋白的情況下，與nNOS相關的膜不能被正確地固定到肌纖維膜上，而錯誤地定位在細胞質(zhì)上。這種錯誤定位導致nNOS和NO水平的降低。nNOS和NO的減少會導致骨骼肌收縮消弱，血管擴張和肌肉損害。成年脊椎動物的肌肉組織的再生自儲備細胞或干細胞或稱為衛(wèi)星細胞的失活成肌細胞。衛(wèi)星細胞分散遍布于與肌纖維接近并列的肌肉組織中，當沒有傷害、疾病或肌肉生長時，在成年肌肉中，衛(wèi)星細胞不進行有絲分裂。在肌纖維受傷后或在從疾病中恢復的過程期間，衛(wèi)星細胞重新激活并再進入細胞周期。一旦激活，衛(wèi)星細胞增殖，并且子細胞(后代細胞被稱作成肌細胞)I)合并存在的多核肌纖維以提供支持肌肉生長或再生的新核，或者2)彼此合并來形成新的長度的多核肌纖維，其叫做肌小管。正常骨骼肌的衛(wèi)星細胞提供持續(xù)的和可更新的生肌前體細胞源，這允許骨骼肌在哺乳動物一生中的修復和再生。NO遞送活化的衛(wèi)星細胞進入到細胞周期。該周期在傷害或疾病后為骨骼肌的生長和肌肉的修復提供新的前體細胞。NO產(chǎn)生的減少削弱正常肌肉中的肌肉再生和加劇肌營養(yǎng)不良。因此，研發(fā)遞送NO到骨骼肌并因而操縱衛(wèi)星細胞活化的調(diào)節(jié)的體系具有促進受傷的肌肉組織恢復正常功能的可能，并且可能用于治療神經(jīng)肌肉病。發(fā)明簡要概述本發(fā)明是針對用于治療肌肉和與肌肉相關的紊亂和疾病的組合物及其相應方法。尤其是，本發(fā)明提供硝酸酯類化合物，其可用于傳遞一氧化氮(NO)到目標肌肉組織。根據(jù)本發(fā)明的化合物和組合物已經(jīng)顯示出可以增加成年肌肉組織的肌形成以及減少肌酸激酶(creating kinase)。結果是,根據(jù)本發(fā)明的化合物和組合物可用于治療受傷的和患病的肌肉組織。另外，根據(jù)本發(fā)明的組合物和化合物已經(jīng)顯示出改善營養(yǎng)不良肌肉中的運動性能和延遲營養(yǎng)不良/萎縮的發(fā)病機理。除了傳遞一氧化氮到目標肌肉外，所發(fā)明的硝酸酯也具有肌肉松弛藥和/或鎮(zhèn)靜劑性質(zhì)。肌肉放松對肌肉再生和修復具有好處。肌肉放松對肌肉再生和修復具有好處。肌肉松弛藥被確信可以通過減少能導致肌纖維拉緊或繃緊的來自腦和脊髓的神經(jīng)脈沖，從而對神經(jīng)系統(tǒng)起作用。雖然，肌肉松弛藥不能治愈肌肉損傷，但它們減少不適和可能增加有利于治愈的條件。例如，在肌營養(yǎng)不良中，肌纖維對肌肉損害引起的收縮尤其敏感。通過弛緩藥或鎮(zhèn)靜劑輕微地修復收縮運轉(zhuǎn)部分可以抑制肌肉退化和傷害。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及硝酸酯，其具有下式(I)
權利要求
1. 一種改善骨骼肌性能的方法，包括對受試者給予有效量的具有下式的化合物
2.權利要求1的方法，其中R1是ONO2,R2是CH2ONO20
3.權利要求1的方法，其中所述化合物具有下述結構
4.權利要求1的方法，其中進一步包括對受試者給予肌肉松弛藥的步驟。
5.權利要求4的方法，其中所述肌肉松弛藥是美索巴莫。
6.權利要求1的方法，其中以大約2mg至80mg/kg體重的劑量給予所述化合物。
7.權利要求1的方法，其中口服給予所述化合物。
8.一種治療肌肉相關疾病的方法，包括給予患者治療有效量的具有下式的化合物
9.權利要求8的方法，其中所述化合物具有下述結構
10.權利要求8的方法，其中所述肌肉相關疾病是肌肉營養(yǎng)不良。
11.權利要求8的方法，其中所述化合物包括至少兩種硝酸基酯結構部分。
12.一種用于治療與肌肉相關的損傷或疾病的藥物組合物，該組合物包含具有下式的
13.權利要求12的組合物，其中R1是ONO2,R2是CH2ONO20
14.權利要求13的組合物，其中所述化合物具有如下結構
15.用于增加皮膚組織中膠原水平的方法，所述方法包括將包含具有下列式的化合物的組合物給予需要其的受試者R1 (I)
16.根據(jù)權利要求15的方法，其中組合物還包含藥學上可接受的載體。
17.根據(jù)權利要求15的方法，其中組合物是用于皮膚的局部的美容組合物，包括(a)美容有效量的具有下列結構的化合物
18.根據(jù)權利要求15的方法，其中組合物包含美容組合物，所述組合物用于治療和/或減少皺紋和皮膚衰老。
全文摘要
提供烷基硝酸酯用于遞送一氧化氮到目標肌肉組織，尤其是，到正常的和營養(yǎng)不良的肌肉。一方面，提供的硝酸酯化合物具有下式其中，R1是ONO2、CH2ONO2、CnH2n+1OH、Cn’H2n’+1OH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或H；R2是ONO2、CH2ONO2、Cn’H2n’+1OH、Cn”H2n”+1OH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或H；和R3是ONO2、CH2ONO2、Cn’H2n’+1OH、Cn”H2n”+1OH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或H；R4是ONO2、CH2ONO2、Cn’H2n’+1OH、Cn”H2n”+1OH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或H；其中n是從0到9的整數(shù)，n’是從0到9的整數(shù)，和n”是從0到9的整數(shù)，并且n+n’+n”≤9，并且R1、R2和R3中的至少一個是一種選自由ONO2、CH2ONO2和它們的組合所組成的組中的硝酸酯。
文檔編號A61Q19/08GK102988338SQ201210182739
公開日2013年3月27日 申請日期2012年6月1日 優(yōu)先權日2011年6月1日
發(fā)明者汪谷奇, 陸其龍 申請人:夏洛特-梅克倫堡醫(yī)院(商業(yè)用名卡羅來納醫(yī)療中心)