專利名稱：Peo-pbo嵌段共聚物在眼用組合物中的應(yīng)用的制作方法
專利說明PEO-PBO嵌段共聚物在眼用組合物中的應(yīng)用 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及包含被稱作(聚氧乙烯)-(聚氧丁烯)嵌段共聚物(“PEO-PBO”)的一種或多種嵌段共聚物的眼用組合物。本發(fā)明尤其涉及PEO-PBO共聚物作為潤濕劑和/或清潔劑在用于處理隱形眼鏡的組合物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
水凝膠是水溶脹的三維聚合網(wǎng)絡(luò)，被用于包括藥物遞送劑、假器官裝置和隱形眼鏡在內(nèi)的多種生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。非常確定的是，水凝膠的表面性質(zhì)是由高分子的疏水性和親水性部分的定位確定的。例如見Ketelson等，Colloids and Surfaces BBiointerfaces，第40卷，第1-9頁(2005)。
因為隱形眼鏡與角膜表面和人淚液膜(其由蛋白質(zhì)、脂類、無機陽離子(例如鈣)和粘蛋白構(gòu)成)密切接觸，所以鏡片的生物相容性會直接被用于形成鏡片的水凝膠材料的表面潤濕性質(zhì)所影響。評價鏡片材料的表面潤濕性質(zhì)是重要的，因為這種性質(zhì)影響淚液膜的穩(wěn)定性。為了維持穩(wěn)定的淚液膜，隱形眼鏡材料必須具有親水表面性質(zhì)。如果隱形眼鏡材料變成疏水性的，淚液膜則可能被破壞。為了測定水溶液例如人淚液即眼淚對表面的潤濕性，測量接觸角。含水液體在表面上的擴(kuò)散表明表面是親水性的，因此導(dǎo)致接觸角小。如果含水液滴不擴(kuò)散，則表面是疏水性的，因此導(dǎo)致接觸角大。
隱形眼鏡材料的新家族，硅酮水凝膠(“SiH”)正逐步替代傳統(tǒng)水凝膠作為長期佩戴的軟性隱形眼鏡的材料選擇。由于存在硅氧烷官能團(tuán)，與傳統(tǒng)軟性鏡片水凝膠相比，硅酮水凝膠材料具有顯著較高的透氧性。此外，SiH材料中硅氧烷基團(tuán)的存在導(dǎo)致鏡片表面具有疏水性質(zhì)。SiH鏡片的實例有Johnson&Johnson銷售的Acuvue

隱形眼鏡。
為了提供生物相容的、親水的和可潤濕的鏡片表面，已經(jīng)運用了各種各樣技術(shù)，例如，等離子表面處理和在鏡片材料中加入多種分子。盡管表面改性能改善生物相容性，但是已有報道稱一些硅酮水凝膠材料隨時間累積脂質(zhì)，這種累積會導(dǎo)致硅酮水凝膠鏡片材料和表面的潤濕性降低。
隱形眼鏡表面的潤濕性質(zhì)也可以通過減少表面上的疏水化的量來改善。表面活性劑已經(jīng)被用于現(xiàn)有的用于處理隱形眼鏡的組合物中，例如泊洛沙姆類和泊洛沙胺(poloxamine)類，例如商標(biāo)為

和

的表面活性劑，其是聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)(“PEO-PPO”)嵌段共聚物，在用于處理隱形眼鏡的現(xiàn)有產(chǎn)品中已被廣泛使用。
英國專利722,746(Lundsted)公開了衍生自較高的α，β亞烷基氧化物的表面活性化合物。
美國專利2,828,345(Spriggs)公開了聚氧化丁二醇的羥基聚乙烯二醚。
美國專利4,360,451(Schmolka)公開了包含聚氧丁烯-聚氧乙烯嵌段共聚物的兩性表面活性劑凝膠。
考慮到前述內(nèi)容，人們需要用于修飾硅酮水凝膠鏡片材料以在佩戴期間賦予改善的表面潤濕性和生物相容性的新方法和組合物。本發(fā)明旨在滿足該需求。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及應(yīng)用稱作(聚氧乙烯)-(聚氧丁烯)嵌段共聚物(“PEO-PBO”)的嵌段共聚物來改變眼用醫(yī)療裝置的表面性質(zhì)，以便提高裝置的潤濕性，并且使裝置容易清潔。本文描述的PEO-PBO嵌段共聚物可以被包含在用于處理醫(yī)療裝置的各種類型的組合物中，例如潤濕溶液、浸泡溶液、清潔和舒適溶液、以及消毒溶液。本發(fā)明尤其涉及PEO-PBO共聚物在所述用于處理隱形眼鏡、特別是SiH鏡片的組合物中的應(yīng)用。
PEO-PBO嵌段共聚物在本發(fā)明組合物中的主要功能是處理醫(yī)療裝置、尤其是眼用裝置的表面，例如隱形眼鏡或人工晶狀體的表面。這種處理使裝置容易潤濕和/或使裝置容易清潔。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這種表面處理對于提高SiH隱形眼鏡的表面潤濕性是尤其有效的。
所述嵌段共聚物也可以被用于(a)增強眼用組合物的抗微生物活性；(b)預(yù)防或減少隱形眼鏡攝取殺微生物劑；(c)穩(wěn)定淚液膜；(d)促進(jìn)從隱形眼鏡表面的除去蛋白質(zhì)和/或脂類；(e)預(yù)防蛋白質(zhì)和脂類沉積物形成；(f)穩(wěn)定眼用乳劑；(g)預(yù)防或減少將殺微生物劑或藥物攝取到隱形眼鏡中或容器表面上的；(h)作為藥物增溶劑；(i)增加藥物滲透；(j)作為舒適和緩沖劑；和/或(k)減少微生物在隱形眼鏡或其它醫(yī)療裝置表面的粘附。本發(fā)明嵌段共聚物的所有上述用途都依賴于所用的嵌段化學(xué)，即親水性(PEO)對疏水性(PBO)片段的比率。所述共聚物在低濃度是有效的，可以被直接滴入眼睛，并且是與用于保護(hù)含水藥物組合物免受微生物污染和/或消毒隱形眼鏡的抗微生物劑相容的。
本發(fā)明在某種程度上是基于這樣一個發(fā)現(xiàn)，即PEO-PBO嵌段共聚物在低濃度可以被用于有效地改變隱形眼鏡表面性質(zhì)。更具體而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本文描述的PEO-PBO嵌段共聚物能有效地保留在疏水性表面上，并由此有效地改變所述表面的潤濕性，這表現(xiàn)為改良的和更好的潤濕性質(zhì)。
盡管對于運用PEO-PBO嵌段共聚物在表面化學(xué)中這種改變可能有多種原因，但是我們相信通過使用聚(氧丁烯)作為疏水性嵌段，表面活性性質(zhì)與目前用于鏡片養(yǎng)護(hù)產(chǎn)品的那些表面活性劑(例如泊洛沙姆和泊洛沙胺)顯著不同。研究表明，與已知的PEO-PPO嵌段共聚物例如

和/或

嵌段共聚物相比，PEO-PBO嵌段共聚物在降低界面的表面張力中顯示優(yōu)越性，在界面的更有效地排布(pack)，具有較低的臨界膠束濃度，且能以高純度(低多分散性)制備。通過應(yīng)用更多的疏水性嵌段，即氧基(亞丁基)對氧基(亞丙基)，可以制備出具有顯著疏水性質(zhì)的分子量較低的嵌段共聚物。氧基亞丁基的疏水性質(zhì)提供了改善的界面性質(zhì)。這些性質(zhì)導(dǎo)致在界面或基質(zhì)的高速分散，以及在疏水性表面上的更多的保留/改善的親和性(substantivity)，并且使得可以使用較低的濃度來獲得需要的性質(zhì)，該濃度是與已經(jīng)被廣泛地應(yīng)用于現(xiàn)有的用于處理隱形眼鏡的組合物中的PEO-PPO嵌段共聚物例如商標(biāo)為

和

的表面活性劑所需的濃度相比。PEO-PBO嵌段共聚物的上面描述的性質(zhì)提供了顯著超越其它已知嵌段共聚物的優(yōu)勢。
本發(fā)明的第一個實施方案涉及改變隱形眼鏡表面的方法，包括將鏡片放置在足以覆蓋鏡片量的本文描述類型的隱形眼鏡處理溶液中，并將鏡片浸泡在該溶液中。另一個實施方案涉及用所述水性溶液潤濕隱形眼鏡的方法，并涉及硅酮水凝膠隱形眼鏡，其中聚(氧乙烯)-聚(氧丁烯)嵌段共聚物被吸收在鏡片基質(zhì)中和/或吸附在鏡片表面。
另一個實施方案涉及包含至少一種本文描述類型的聚(氧乙烯)-聚(氧丁烯)嵌段共聚物和可眼用的介質(zhì)的眼用組合物。可以制備所述組合物，以便實現(xiàn)隱形眼鏡的潤濕、隱形眼鏡的清潔或者隱形眼鏡的潤濕和清潔兩者。
借助下文的圖表和詳細(xì)說明更完全地討論本發(fā)明。
通過參考下述詳細(xì)說明，本發(fā)明將被更好地理解。
發(fā)明詳述 除非另外指明，下述縮略語和術(shù)語當(dāng)在本文中使用時，應(yīng)當(dāng)被理解為具有如下含義 縮略語“SiH”指硅酮水凝膠。
縮略語“PEO-PPO”指聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)。
縮略語“PEO-PBO”指聚(氧乙烯)-聚(氧丁烯)。
縮略語“PEO-PBO-PEO”指聚(氧乙烯)-聚(氧丁烯)-聚(氧乙烯)。
縮略語“PEG”指聚乙二醇。
縮略語“b.d.l.”指低于檢測限。
縮略語“PHMB”指聚六亞甲基雙胍。
縮略語“mOsm/kg”指毫滲透分子/千克水。
縮略語“pHEMA”指聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)。
縮略語“HLB”指親水親油平衡值。
縮略語“EO”指氧基亞乙基。
縮略語“BO”指氧基亞丁基。
術(shù)語“接觸角”是液體對固體的潤濕的定量量度，在幾何學(xué)上被定義為在液相、氣相和固相相交處由液體形成的角。作為選擇地，可以用于本文的相關(guān)術(shù)語包括“潤濕角”或“前進(jìn)接觸角”。
術(shù)語“親水”指對水具有強親和力。作為選擇地，可以用于本文的相關(guān)術(shù)語包括“親水性”。
術(shù)語“疏水”指對水幾乎沒有或者沒有親和力。作為選擇地，可以用于本文的相關(guān)術(shù)語包括“疏水性”。
術(shù)語“pHEMA-MAA”指隱形眼鏡包含甲基丙烯酸2-羥乙酯-甲基丙烯酸共聚物。pHEMA-MAA隱形眼鏡的實例包括“

2”(Johnson&Johnson)。
術(shù)語“表面活性劑”指能夠降低液體例如水或水性溶液的表面張力的物質(zhì)，該物質(zhì)溶解于所述液體中。
術(shù)語“潤濕”指將疏水性表面轉(zhuǎn)化為親水性表面，液體(例如水)在疏水性表面上不擴(kuò)散，因為液體具有增加的表面張力，液體在親水性表面上容易擴(kuò)散，因為表面張力降低，這一點已通過接觸角實驗確認(rèn)。作為選擇地，可以用于本文的相關(guān)術(shù)語包括“潤濕性”。
術(shù)語“攝取”指被隱形眼鏡或其它醫(yī)療裝置吸收和/或吸附的表面活性劑的量?？梢杂糜诒疚牡淖鳛檫x擇的術(shù)語包括“攝取濃度”、“表面活性劑攝取”、“攝取結(jié)果”、“攝取數(shù)據(jù)”和“表面活性劑的攝取濃度”。
術(shù)語“氧基亞乙基”指與氧原子連接的兩個碳亞烷基，例如-CH2-CH2O-。
術(shù)語“氧基亞丁基”指與氧原子連接的四個碳亞烷基，例如-[OCH2C(CH2CH3)H]-。
術(shù)語“嵌段共聚物”是具有至少一種第一種單體的均聚物鏈和至少一種第二種單體的另外的均聚物鏈的聚合物。所述嵌段共聚物的示例性結(jié)構(gòu)包括分枝的、星狀、二嵌段、三嵌段和環(huán)狀，其中環(huán)狀結(jié)構(gòu)是優(yōu)選的。
術(shù)語“均聚物”指從單一單體形成的聚合物，例如由乙烯均聚合形成的聚乙烯。
術(shù)語“防腐有效量”指能有效產(chǎn)生保護(hù)本文描述的溶液免受微生物污染的預(yù)期效果的抗微生物劑的量，優(yōu)選為當(dāng)單獨或與一種或多種另外的抗微生物劑聯(lián)合使用時，足以滿足美國藥典(“USP”)的防腐有效性要求的量。
術(shù)語“消毒有效量”指能有效地通過實質(zhì)上減少存在于鏡片上的活微生物數(shù)目產(chǎn)生使隱形眼鏡消毒的預(yù)期效果的抗微生物劑的量，優(yōu)選為當(dāng)單獨或與一種或多種另外的抗微生物劑聯(lián)使用時足以產(chǎn)生上述效果的量。
術(shù)語“清潔有效量”指有助于從用包含組合物的清潔劑接觸的隱形眼鏡除去、并且優(yōu)選有效的除去殘余物或沉積物的清潔劑的量。
術(shù)語“可眼用的介質(zhì)”指具有與眼組織生理相容的物理性質(zhì)(例如pH和/或重量摩爾滲透壓濃度)的藥物組合物。
本文使用的嵌段共聚物包括包含親水性和疏水性片段的化合物，應(yīng)用公知的陰離子聚合技術(shù)，片段可以被改變來控制嵌段共聚物的HLB(親水親油平衡值)、分子量和其它性質(zhì)。更具體而言，本發(fā)明的嵌段共聚物是包含聚(氧乙烯)嵌段作為親水部分和聚(氧丁烯)嵌段作為疏水部分的那些。這些嵌段共聚物可以是PEO-PBO表示的二嵌段共聚物的形式，PEO-PBO-PEO或PBO-PEO-PBO表示的三嵌段共聚物的形式，或其它嵌段類型的結(jié)構(gòu)。除非有明確相反的說明，否則本文中所有關(guān)于“PEO-PBO嵌段共聚物”的引用包括所有前述形式。這些共聚物也可以以各自重復(fù)基團(tuán)的近似值或平均值的方式來描述。例如，(EO)20(BO)5，其中氧基亞乙基基團(tuán)的平均值是20，氧基亞丁基基團(tuán)的平均值是5。
本發(fā)明的優(yōu)選聚合物是具有下述通式的二嵌段共聚物 (EO)m(BO)n(I) 其中m是平均值為10-1000的整數(shù)，n是平均值為5-1000的整數(shù)。
具有下述通式的PEO-PBO二嵌段共聚物是特別優(yōu)選的
其中R選自氫、甲基、乙基、丙基和丁基；m是平均值為10-1000的整數(shù)；n是平均值為5-1000的整數(shù)。
最優(yōu)選的是式(II)的共聚物，其中R是甲基；m具有45的平均值；且n具有10的平均值。
本發(fā)明使用的PEO-PBO嵌段共聚物具有在1000-約100000道爾頓范圍的分子量；且更優(yōu)選在1000-約15000道爾頓范圍內(nèi)。
維持合適的親水親油平衡值(HLB)賦予了本發(fā)明PEO-PBO嵌段共聚物組合物特定的性質(zhì)。例如，用于本發(fā)明組合物的嵌段共聚物的HLB與本發(fā)明組合物的溶解度、表面潤濕性、界面的表面活性性質(zhì)直接相關(guān)。
式(I)嵌段共聚物的BO部分是疏水性的，并且是影響本文描述的組合物的潤濕性質(zhì)的主要原因。該聚合物的EO部分為組合物提供了親水性，但是更重要的是，正是共聚物的該部分決定了共聚物的水溶性。盡管在本發(fā)明組合物中可以使用增溶劑，在此情況下EO對BO片段的比率在一定程度上是不太至關(guān)重要的，但是優(yōu)選使用不需要增溶劑的共聚物，因為這些增溶化合物會干擾或改變HLB，其反過來會不利地影響組合物的潤濕性質(zhì)，導(dǎo)致眼刺激或產(chǎn)生其它令人擔(dān)憂的情況。因此，優(yōu)選的式(I)共聚物是其中EO比BO占優(yōu)勢的那些。即在上述式(I)和式(II)中可變的“m”值優(yōu)選大于可變的“n”值。PEO-PBO嵌段共聚物將優(yōu)選具有約2∶1-約10∶1的EO比BO片段的比率，最優(yōu)選的比率為約3∶1-約6∶1。
前述PEO-PBO共聚物可以通過應(yīng)用或調(diào)整文獻(xiàn)中描述的已知方法來制備，例如，描述于Nace，V.M.J.Am.Oil Chem.Soc.1996，73，1；Yang，Z.；Pickard，S.；Deng，N.-J.；Barlow，R.J.；Attwood，D.；Booth，C.Macromolecules 1994，27，2371；Yang，Y.-W.；Deng，N.-J.；Yu，G.-E.；Zhou，Z.-K.；Attwood，D.；Booth，C.Langmuir 1995，11，4703；Yu，G.-E.；Yang，Y.-W.；Yang，Z.；Attwood，D.；Booth，C；Nace，V.M.Langmuir 1996，12，3404；Chaibundit，C；Mai，S.-M.；Heatley，F(xiàn).；Booth，C.Langmuir 2000，16，9645；Bedells，A.D.；Arafeh，R.M.；Yang，Z.；Attwood，D.；Heatley，F(xiàn).；Pedget，J.C；Price，C；Booth，C.J.Chem.Soc.Faraday Trans.1993，89，1235；和Kelarakis，A.；Havredaki，V.；Yu，G.-E.；Derici，L.；Booth，C.Macromolecules 1998，31，944，上述每篇文獻(xiàn)的全部內(nèi)容都在此引入本說明書作為參考。前述PEO-PBO嵌段共聚物也可以通過應(yīng)用或調(diào)整在美國專利2,828,345(Spriggs)和2,174,761(Schuette等)中描述的已知方法來制備，上述每篇專利的全部內(nèi)容都在此引入本說明書作為參考。
上述PEO-PBO嵌段共聚物可以應(yīng)用完全確定的聚乙二醇(PEG)聚合物通過向所述PEG聚合物的伯羥基基團(tuán)受控地加入氧基亞丁基來合成。例如，PEO-PBO二嵌段共聚物(EO)45(BO)10可以按照下述反應(yīng)流程來制備
也可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員容易獲得的和公知的技術(shù)和方法制備嵌段化學(xué)結(jié)構(gòu)的其它變體。例如，下述反應(yīng)過程可以用于制備(EO)m(BO)n(EO)m形式的三嵌段共聚物
上述嵌段共聚物和它們的變體可以用于互相組合，或與其它類型的聚合物組合。例如，當(dāng)合適時，PEO-PBO嵌段共聚物和它們的變體可以用于與非離子表面活性劑(例如泊洛沙姆和泊洛沙胺嵌段共聚物，例如可購自BASF的商標(biāo)為

的表面活性劑)組合來提供另外的或協(xié)同的效果。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的PEO-PBO嵌段共聚物被用于與泊洛沙胺嵌段共聚物組合。PEO-PBO嵌段共聚物也可以用特定末端基團(tuán)官能化，用于特定表面反應(yīng)來將聚合物共價地結(jié)合至表面或制備新的聚合物質(zhì)?？梢杂糜诒景l(fā)明的PEO-PBO嵌段共聚物不限定結(jié)構(gòu)或分子量，只要該嵌段共聚物在本文描述的那些量級的濃度能溶于水性溶液并且對眼組織無毒即可。
本發(fā)明組合物中所需的PEO-PBO嵌段共聚物的量將隨著所選的特定嵌段共聚物和應(yīng)用嵌段共聚物的目的或功能(例如，隱形眼鏡的清潔、隱形眼鏡的潤濕和/或抑制脂質(zhì)或其它生物分子的攝取)以及其它變量例如組合物中其它成分的本質(zhì)和物理性質(zhì)而變化。給定組合物中特定共聚物的理想濃度的確定可以通過常規(guī)實驗進(jìn)行。本文中，這些濃度通過PEO-PBO嵌段共聚物所執(zhí)行的功能來表示，例如“清潔有效量”、“有效提高潤濕性的量”、“抑制生物分子攝取有效量”等等。
包含在本發(fā)明組合物中的PEO-PBO嵌段共聚物的總量通常在0.001-約1重量/體積百分比(“w/v％”)范圍內(nèi)，優(yōu)選約0.05-0.5w/v％，更優(yōu)選0.1-0.2w/v％。
本發(fā)明的嵌段共聚物也可以與通常用于處理隱形眼鏡的產(chǎn)品的其它成分組合，例如流變改性劑、酶、抗微生物劑、表面活性劑、螯合劑、緩沖劑或它們的組合。
該組合物也可以包含一種或多種聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物例如泊洛沙姆或泊洛沙胺共聚物(例如泊洛沙胺1304，其能夠以商品名“

1304”購得)。泊洛沙姆，商品名為PluronicTM，是由位于側(cè)面的兩個聚(氧乙烯)的親水鏈、中央的聚(氧丙烯)的疏水鏈構(gòu)成的非離子嵌段共聚物。泊洛沙胺，商品名為TetronicTM，是包含與中央亞乙基二胺部分的氮原子結(jié)合的四個聚環(huán)氧乙烷(PEO)-聚環(huán)氧丙烷(PPO)鏈的四官能嵌段共聚物。本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方案是包含下式的嵌段共聚物和泊洛沙胺1304的組合物。

一種或多種上面描述的聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物可以以有效促進(jìn)隱形眼鏡的潤濕和/或清潔的量包含在本發(fā)明組合物中，其在本文中被稱作“有效量”。該量通常在0.001-約1重量/體積百分比(“w/v％”)，優(yōu)選約0.05-0.5w/v％，更優(yōu)選0.1-0.2w/v％。
本發(fā)明組合物可以包含一種或多種可眼用的抗微生物劑，其量為能有效保護(hù)溶液免受溶液中微生物污染的量，或者其量為通過實質(zhì)性減少鏡片上存在的活微生物數(shù)目有效消毒隱形眼鏡的量。所需用來保護(hù)眼用組合物免受微生物污染或消毒隱形眼鏡的抗微生物活性的水平是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，基于個人經(jīng)驗和官方公布的標(biāo)準(zhǔn)，例如那些在美國藥典(“USP”)中有關(guān)防腐效力的內(nèi)容和EN ISO 147292001中有關(guān)隱形眼鏡消毒的內(nèi)容以及類似出版物的內(nèi)容。
本發(fā)明不限制可使用的抗微生物劑的類型。優(yōu)選的殺微生物劑包括烷基酰胺基胺類、聚六亞甲基雙胍聚合物(“PHMB”)、聚季銨鹽-1和氨基雙胍類，例如美國專利6,664,294描述的那些。最優(yōu)選的抗微生物系統(tǒng)是聚季銨鹽-1和聚季銨鹽-1與肉豆蔻酰胺丙基二甲胺(“MAPDA”)的組合。
酰胺基胺類和氨基醇類也可以被用于提高本文描述的組合物的抗微生物活性。優(yōu)選的酰胺基胺是MAPDA和描述于美國專利5,631,005(Dassanayake等)中的相關(guān)的化合物。優(yōu)選的氨基醇是2-氨基-2-甲基-1-丙醇(“AMP”)和描述于美國專利6,319,464的其它氨基醇類?！?05和′464專利的全部內(nèi)容在此被引入本說明書作為參考。
適于處理隱形眼鏡的本發(fā)明組合物可以包括加強鏡片的清潔或消毒的物質(zhì)。所述物質(zhì)可以包括多羧酸酯類，例如檸檬酸酯，如美國專利5,370,744和5,037,647所述，它們的全部內(nèi)容在此引入本說明書作為參考。
所述組合物必須是無菌、含水和生理可相容的。該組合物通常具有6.0-約9.0范圍的pH值，優(yōu)選范圍為6.5-8.0。盡管氫氧化鈉可以被用于增加制劑的pH值，但也可以使用其它堿例如三乙醇胺、2-氨基-丁醇、2-氨基-2-甲基-1-丙醇(AMP)和三(羥甲基)氨基甲烷。
多種緩沖劑可以被用于本發(fā)明組合物中，例如硼酸鈉、硼酸、檸檬酸鈉、檸檬酸、碳酸氫鈉、磷酸鹽緩沖劑和它們的組合。硼酸鹽和多元醇系統(tǒng)也可以被用于提供緩沖、增加抗微生物活性、或同時提供緩沖和增加抗微生物活性、或者其它對本發(fā)明組合物有用的性質(zhì)?？梢允褂玫呐鹚猁}和多元醇系統(tǒng)包括描述于美國專利6,849,253；6,503,497；6365,636；6,143,799；5,811,466；5,505,953；和5,342,620的那些，它們的全部內(nèi)容在此被引入本說明書作為參考。
本發(fā)明的眼用組合物通常被制成具有約200-約400毫滲透分子/千克水(“mOsm/kg”)的重量摩爾滲透壓濃度和生理相容的pH值的無菌水性溶液。溶液的重量摩爾滲透壓濃度可以通過常規(guī)物質(zhì)調(diào)節(jié)，例如無機鹽(例如NaCl)、有機鹽(例如檸檬酸鈉)、多元醇(例如丙二醇或山梨醇)或它們的組合。
上述組合物可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法用于處理隱形眼鏡或其它裝置。更具體而言，首先將鏡片從患者的眼中取出，然后將其浸泡在本發(fā)明的組合物中達(dá)足以獲得預(yù)期效果(例如增加潤濕性、清潔和/或預(yù)防殺微生物劑攝取)的時間。該浸泡通常通過將鏡片浸泡在溶液中從數(shù)小時(例如大約兩至四小時)至過夜(例如大約六至八小時)的時間段來完成。然后鏡片將被沖洗并放置在眼睛中。在浸泡入所述組合物之前，鏡片也優(yōu)選被沖洗來促進(jìn)清潔。然而，本發(fā)明組合物也可以被制成潤濕滴眼液，將其直接滴至由人類患者佩戴著的隱形眼鏡。該組合物也可以被用作隱形眼鏡包裝溶液，即從生產(chǎn)直至銷售至隱形眼鏡佩戴者的期間在其中貯存隱形眼鏡的溶液。
通過參考下述實施例本發(fā)明可以被更好的理解，提供這些實施例來進(jìn)一步解釋某些本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，并不應(yīng)以任何方式解釋為限制本發(fā)明的范圍。在下述實施例中，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法可以被用于測量對于根據(jù)本發(fā)明的鏡片的接觸角。示例性方法包括但不限于停泡法或捕泡法。
實施例1 對照鏡片的接觸角測量無預(yù)先浸泡 按本實施例1的描述，測量pHEMA-MAA鏡片

和硅酮水凝膠鏡片(Acuvue

O2

和Pure

)的接觸角，它們都未經(jīng)過在表面活性劑溶液中的預(yù)浸泡處理。接觸角結(jié)果報告在下面表1中，下文中將被稱作“對照鏡片結(jié)果”。
在測量接觸角之前，將四個不同品牌的隱形眼鏡(一個pHEMA-MAA鏡片類型Acuvue

三個硅酮水凝膠鏡片類型Acuvue

O2

和Pure

)在

鹽水溶液中浸泡過夜來除去包裝溶液污染物。然后在室溫，即23℃±0.5，按照如下描述的停泡法測量每個鏡片的接觸角。結(jié)果見下面表1。
停泡法 使用基于來自Future Digital Scientific的接觸角測量系統(tǒng)(OCA 20)的使用SCA20軟件(版本2.1.5Build16)的攝像機。運用加速方法來評價經(jīng)特定時間段的鏡片表面潤濕性。使pHEMA-MAA鏡片相繼經(jīng)歷潤濕和暴露于空氣的周期來模擬臨床上在正常眨眼過程中隱形眼鏡的濕潤和干燥狀況。一個“周期”指將鏡片浸泡在鹽水溶液中5分鐘，然后將鏡片暴露在空氣中1.5分鐘。在每個周期后10秒內(nèi)測量水液滴在pHEMA-MAA表面的接觸角。在所有測量中，測定了左接觸角和右接觸角，使用這些接觸角的平均值。對于每個液體圖像，進(jìn)行三次獨立的擬合測量，對相同的液滴圖像提供接觸角的三個平均值。確定這三個接觸角的平均值，精確度在±3°以內(nèi)。在三個新的pHEMA-MAA鏡片上重復(fù)該步驟來確證該方法的重現(xiàn)性。
表1
上述數(shù)據(jù)表明，當(dāng)周期數(shù)目增加時，所有類型鏡片的接觸角增加。由Acuvue

Acuvue

和Pure

觀察到的高接觸角表明，這些鏡片是疏水性的并且對水時顯示差的潤濕性。
實施例2 在表面活性劑溶液A、B和C中預(yù)浸泡后，由pHEMA-MAA

和硅酮水凝膠(Acuvue

)鏡片攝取的

1304和(EO)45-(BO)14的量 將所有隱形眼鏡浸泡在

鹽水溶液中過夜來除去殘留的包裝溶液污染物。通過將如下面表2所示的每種制劑成分溶解在水中來制備表面活性劑溶液A、B和C。從包裝中直接取出每種類型一個鏡片(即一個Acuvue

一個Acuvue

)放入干凈的玻璃瓶中，并在10ml的每種表面活性劑溶液中預(yù)先浸泡24小時。然后從溶液中取出鏡片并將其吸干。然后通過將鏡片浸泡在

鹽水溶液(10mL)中來洗滌，將其從瓶中取出、拍干并儲存在玻璃瓶中。然后應(yīng)用Ketelson等，Colloids andSurfaces Biointerfaces，第40卷，第1-9頁(2005)中報道的染色方法測量攝取濃度。用制劑A處理的Acuvue

硅酮水凝膠鏡片中

1304的攝取濃度低于檢測限(b.d.L)。其它結(jié)果顯示在下面表2中。
表2 隱形眼鏡對

1304和(EO)45-(BO)14的攝取

上述數(shù)據(jù)表明，在Acuvue

和Acuvue

鏡片中都測量到了顯著水平的

1304和(EO)45-(BO)14。尤其是，發(fā)現(xiàn)Acuvue

(硅酮水凝膠)鏡片顯著攝取(EO)45-(BO)14，如由制劑B和C獲得的結(jié)果所證明，然而用制劑A處理的Acuvue

硅酮水凝膠鏡片沒有檢測到對

1304的攝取。
實施例3 在0.1％的(EO)45-(BO)14溶液(在

中)中預(yù)先浸泡后，Acuvue

(pHEMA-MAA)和各種硅酮水凝膠鏡片的接觸角測量 將所有隱形眼鏡浸泡在

鹽水溶液中過夜來除去殘留的包裝溶液污染物。然后將鏡片在0.1％的(EO)45-(BO)14溶液(在

中)中預(yù)浸泡24小時。然后按照實施例1上述停泡法，在室溫，即23℃±0.5，測量每個鏡片的接觸角。
表3
上述數(shù)據(jù)表明，相對于對照鏡片(見上述實施例1)，所有類型鏡片的接觸角降低。鏡片在在

鹽水中的0.1％(EO)45-(BO)14中的預(yù)浸泡降低了接觸角，表明與所有類型鏡片最初的表面性質(zhì)相比，它們的表面更易被水潤濕。
實施例4 在包含0.1％(EO)45-(BO)14和0.1％

1304的二元表面活性劑溶液(在

中)中預(yù)浸泡后，Acuvue

(pHEMA-MAA)和各種硅酮水凝膠鏡片的接觸角測量 將所有隱形眼鏡浸泡在

鹽水溶液中過夜來除去殘留的包裝溶液污染物。然后將鏡片在包含0.1％(EO)45-(BO)14和0.1％

1304的二元表面活性劑溶液(在

鹽水中)中預(yù)浸泡24小時。然后按照實施例1中所述停泡法，在室溫，即23℃±0.5，測量每個鏡片的接觸角。
表4
上述數(shù)據(jù)表明，與對照鏡片相比(見實施例1)，所有類型鏡片的接觸角降低。鏡片在包含(EO)45-(BO)14和0.1％

1304的二元溶液中的預(yù)浸泡導(dǎo)致所有類型鏡片的接觸角的顯著降低，從而改善了鏡片的潤濕性。
實施例5 在表面活性劑溶液A、B、C和D中預(yù)浸泡后，由pHEMA-MAA

和硅酮水凝膠(Aeuvue

O2

和Pure

)鏡片攝取的

1304、

1107、(EO)45-(BO)14和(EO)20-(BO)5的量 將每種類型三個鏡片浸泡在

鹽水溶液中過夜來除去殘留的包裝溶液污染物。通過將下面表5顯示的每種制劑成分溶解在

鹽水溶液中來制備表面活性劑溶液A、B、C和D。從包裝中直接取出每種類型(即Acuvue

Acuvue

O2

和Pure

)的三個鏡片放入干凈的玻璃瓶中，并在10ml的每種表面活性劑溶液中預(yù)先浸泡。然后從溶液中取出鏡片并將其吸干。然后通過將鏡片浸泡在

鹽水溶液(10mL)中來洗滌，將其從瓶中移去、拍干并儲存在玻璃瓶中(每瓶3個鏡片)。然后應(yīng)用上述實施例2中確定的染色方法測定攝取濃度。報告的攝取濃度是每種材質(zhì)類型的3個鏡片的平均值。攝取結(jié)果(表5)顯示，與含有聚(氧丙烯)作為疏水嵌段的Tetronic嵌段共聚物相比，應(yīng)用(EO)45-(BO)14時，硅酮水凝膠鏡片的攝取顯著增加。
表5

上述數(shù)據(jù)表明，在應(yīng)用(EO)45-(BO)14時，大多數(shù)疏水性硅酮水凝膠鏡片(Pure

和Acuvue

)的攝取顯著增加。這些結(jié)果表明了PEO-PBO嵌段共聚物與疏水性表面強烈反應(yīng)的能力。認(rèn)為硅酮水凝膠鏡片的潤濕性的改善(見實施例3和4)反映在PEO-PBO嵌段共聚物在鏡片材料表面的存在。
實施例6 在包含0.1％(EO)45-(BO)14和0.05％

1304的二元表面活性劑溶液(在

中)中預(yù)浸泡后，Acuvue

(pHEMA-MAA)和Acuvue

的接觸角測量 將所有隱形眼鏡浸泡在

鹽水溶液中過夜來除去殘留的包裝溶液污染。然后將鏡片在包含0.05％

1304(制劑A)；或0.1％(EO)45-(BO)14和0.05％

1304(制劑B)的表面活性劑溶液中預(yù)浸泡24小時。然后按照實施例1所述停泡法，在室溫，即23℃±0.5，測量每個鏡片的接觸角。
表6

上述數(shù)據(jù)表明，相對于對照鏡片，對制劑A和B而言，Acuvue2類型鏡片的接觸角都降低。然而，Acuvue Advance鏡片在包含0.05％

1304(制劑A)中的預(yù)浸泡顯示相對升高的接觸角。相對而言，在包含0.1％(EO)45-(BO)14和0.05％

1304的二元溶液(制劑B)中浸泡的Acuvue Advance鏡片的接觸角顯著降低，從而改善了鏡片的潤濕性。
權(quán)利要求書(按照條約第19條的修改)
1.包含有效量的至少一種具有在500-100000道爾頓范圍內(nèi)的分子量的聚(氧乙烯)-聚(氧丁烯)嵌段共聚物和可眼用的介質(zhì)的眼用組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中聚(氧乙烯)-聚(氧丁烯)嵌段共聚物具有式(EO)m(BO)n，其中m是平均值為10-1000的整數(shù)，n是平均值為5-1000的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中m大于n。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中m與n的比率在約2∶1至約10∶1范圍內(nèi)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中m與n的比率在約3∶1至約6∶1范圍內(nèi)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中m的平均值是45，n的平均值是10。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中聚(氧乙烯)-聚(氧丁烯)嵌段共聚物的分子量在1000-50000道爾頓范圍內(nèi)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中聚(氧乙烯)-聚(氧丁烯)嵌段共聚物的分子量在2000-10000道爾頓范圍內(nèi)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中聚(氧乙烯)-聚(氧丁烯)嵌段共聚物具有下式
其中R選自氫、甲基、乙基、丙基和丁基；m是平均值為10-1000的整數(shù)；n是平均值為5-1000的整數(shù)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中R是甲基；m的平均值是45；n的平均值是10。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，還包含有效量的聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中聚(氧乙烯)-聚(氧丁烯)嵌段共聚物包括泊洛沙胺。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物是用于處理隱形眼鏡的無菌水性溶液，所述溶液具有200-400毫滲透分子/千克的重量摩爾滲透壓濃度。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，還包含消毒隱形眼鏡有效量的可眼用的抗微生物劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合物，其中所述抗微生物劑包括聚季銨鹽-1。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中該溶液包含濃度為0.001-1％w/v的所述嵌段共聚物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中嵌段共聚物的濃度為0.05％-0.5％w/v。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的組合物，其中嵌段共聚物的濃度為0.1％-0.2％w/v。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，其中嵌段共聚物的濃度為0.1％w/v。
20.處理隱形眼鏡來改變鏡片的表面性質(zhì)或清潔鏡片的方法，其包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-19中任意一項的組合物應(yīng)用于鏡片。
權(quán)利要求
1.包含有效量的至少一種具有在500-100000道爾頓范圍內(nèi)的分子量的聚(氧乙烯)-聚(氧丁烯)嵌段共聚物和可眼用的介質(zhì)的眼用組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中聚(氧乙烯)-聚(氧丁烯)嵌段共聚物具有式(EO)m(BO)n，其中m是平均值為10-1000的整數(shù)，n是平均值為5-1000的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中m大于n。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中m與n的比率在約2∶1至約10∶1范圍內(nèi)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中m與n的比率在約3∶1至約6∶1范圍內(nèi)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中m的平均值是45，n的平均值是10。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中聚(氧乙烯)-聚(氧丁烯)嵌段共聚物的分子量在1000-50000道爾頓范圍內(nèi)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中聚(氧乙烯)-聚(氧丁烯)嵌段共聚物的分子量在2000-10000道爾頓范圍內(nèi)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中聚(氧乙烯)-聚(氧丁烯)嵌段共聚物具有下式
其中R選自氫、甲基、乙基、丙基和丁基；m是平均值為10-1000的整數(shù)；n是平均值為5-1000的整數(shù)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中R是甲基；m的平均值是45；n的平均值是10。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，還包含有效量的聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中聚(氧乙烯)-聚(氧丁烯)嵌段共聚物包括泊洛沙胺1304。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物是用于處理隱形眼鏡的無菌水性溶液，所述溶液具有200-400毫滲透分子/千克的重量摩爾滲透壓濃度。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，還包含消毒隱形眼鏡有效量的可眼用的抗微生物劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合物，其中所述抗微生物劑包括聚季銨鹽-1。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中該溶液包含濃度為0.001-1％w/v的所述嵌段共聚物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中嵌段共聚物的濃度為0.05％-0.5％w/v。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的組合物，其中嵌段共聚物的濃度為0.1％-0.2％w/v。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，其中嵌段共聚物的濃度為0.1％w/v。
20.處理隱形眼鏡來改變鏡片的表面性質(zhì)或清潔鏡片的方法，其包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-19中任意一項的組合物應(yīng)用于鏡片。
全文摘要
本發(fā)明公開了聚(氧乙烯)-聚(氧丁烯)嵌段共聚物在用于改變隱形眼鏡和其它醫(yī)療裝置的表面的藥物組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明在一定程度上基于一個發(fā)現(xiàn)，即該類化合物對潤濕疏水性表面例如硅酮水凝膠隱形眼鏡和其它類型的眼用鏡片的表面特別有效。所述化合物也可以用于清潔目的。因此所述化合物作為表面活性劑在各種類型的用于處理隱形眼鏡的組合物中的應(yīng)用代表了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。
文檔編號C11D3/37GK101611127SQ200780045617
公開日2009年12月23日 申請日期2007年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月11日
發(fā)明者H·A·克特爾森, N·D·麥奎因 申請人:愛爾康研究有限公司