專利名稱：：愈合組合物的制作方法愈合組合物本發(fā)明涉及干燥和/或濕潤(rùn)上皮組織的愈合領(lǐng)域，更具體地涉及傷口愈合組合物以及用于傷口和損傷的皮膚和/或粘膜區(qū)域(例如灼傷、褥瘡及壞死的和深部傷口)上的敷料。目前市場(chǎng)上存在或是正在測(cè)試的敷料，具體是基于水膠體、水凝膠、藻酸鈣的敷料、木炭敷料、基于多糖的敷料、液態(tài)纖維敷料(hydrofiberdressings).水解纖維素敷料、石蠟薄紗敷料或半滲透性薄膜。雖然研究取得重大進(jìn)展，尤其是水膠體敷料的開(kāi)發(fā)，但傷口愈合，更具體是褥瘡和深部、壞死的和滲出性傷口的愈合仍然成問(wèn)題。事實(shí)上，傷口狀態(tài)進(jìn)程的各個(gè)階段，從炎癥階段到增殖階段，經(jīng)過(guò)凈化階段(detersionphase),有時(shí)甚至需要相互矛盾的性質(zhì)，從吸收性到凈化性。而且，要以令人滿意的方式進(jìn)行所有階段，傷口遮蓋物必須可透過(guò)氧氣和水蒸氣，但優(yōu)選不可透過(guò)細(xì)菌，以避免傷口被外源性細(xì)菌污染。美容處理的天然組合物從RO119065獲知。該文獻(xiàn)中描述了樹(shù)膠形式的組合物除其他成分外包含植物提取物、蜜和粘土。該文獻(xiàn)聲稱該產(chǎn)品具有傷口愈合作用。樹(shù)膠的特征在于磨料顆粒的存在，在該文獻(xiàn)中，磨料顆粒由以粉末形式結(jié)合的植物提取物構(gòu)成，具有磨蝕作用以去除上皮死細(xì)胞。該文獻(xiàn)沒(méi)有公開(kāi)或提及一種光滑組合物，該組合物不含磨料顆粒且對(duì)受損皮膚溫和，其包含粘土、蜜和植物油，也沒(méi)有公開(kāi)或提及這種組合物在可能涉及物質(zhì)損失的損傷愈合中的應(yīng)用，所述傷口愈合過(guò)程采用完全不同于傳統(tǒng)傷口愈合期間所采用的過(guò)程。本發(fā)明對(duì)所有需要(不論是傷口發(fā)展階段還是傷口愈合的顯著促進(jìn)作用)都有令人滿意的效果。本發(fā)明包括一種三元組合物，其特征在于，所述組合物包含糖類來(lái)源、分離的礦物質(zhì)來(lái)源以及脂肪酸來(lái)源，并且不含磨料顆粒。"不含磨料顆粒"的表述應(yīng)理解為表示組合物不含粉末形式的植物或礦物質(zhì)。"來(lái)源"的表述應(yīng)理解為表示一種復(fù)合物質(zhì)，類似于該術(shù)語(yǔ)"來(lái)源"在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用，例如在"營(yíng)養(yǎng)元素來(lái)源"的表述中，該種復(fù)合物質(zhì)可提供從所述來(lái)源擴(kuò)散的某些元素。糖類來(lái)源選自蜜。分離的礦物質(zhì)來(lái)源選自粘土。脂肪酸來(lái)源選自富含亞油酸和亞麻酸的油。脂肪酸來(lái)源選自山茶油(camelinaoil)、麝香玫瑰油、夜來(lái)香油、紅花油、黑醋栗籽油、向日葵油、麥胚芽油、琉璃苣油和魚(yú)油。本發(fā)明涉及一種不含磨料顆粒的粘土、蜜和油的三元組合物。本發(fā)明的三元組合物對(duì)無(wú)論濕潤(rùn)或其他情況的所有上皮組織(皮膚、頰粘膜、陰道和/或尿道粘膜)都具有傷口愈合性質(zhì)，并且不管損傷起源、創(chuàng)傷和/或病理學(xué)起源，例如濕疹、銀屑病或膿皰病導(dǎo)致的傷口。本發(fā)明還涉及所述組合物在制備傷口愈合組合物中的應(yīng)用。還涉及包含上述三元組合物作為活性成分的傷口愈合組合物。"傷口愈合組合物"的表述應(yīng)理解為表示以合適的蓋侖形式(galenicform)(即噴霧劑、貼劑、乳膏、液體、糊劑或微囊形式)應(yīng)用于濕潤(rùn)或非濕潤(rùn)上皮組織(粘膜或皮膚)的任何組合物。糖類來(lái)源可以是蜜。蜜的化學(xué)組成根據(jù)其花或地理來(lái)源而不同。蜜主要包含糖類75%-80%(主要是葡萄糖和左旋糖)、必需氨基酸、微量元素、礦物鹽類鈣、氯、鎂、鉀、鐵、錳、銅、硅、硫、維生素B1、B2、B3、B5、B6、B8禾卩PP，"抗生素"因子和水。也可包含其他物質(zhì)，如蛋白質(zhì)和酶。蜜中果糖含量越高，結(jié)晶可能越??；因此蜜為液態(tài)、澄清的流體(例如槐花蜜)。葡萄糖含量越高，結(jié)晶可能越大，稠度越高。富含糖類(占其重量的3/4)、蔗糖含量低，其同化作用不會(huì)在體內(nèi)產(chǎn)生毒素。存在不可忽略量的水，因?yàn)槠淦骄?可變化)為17.2%(不超過(guò)21%)。糖類構(gòu)成蜜的絕大部分。單糖(葡萄糖和左旋糖)占蜜糖含量85%-95%，但左旋糖總是占大多數(shù)，含量占蜜重量38%，而葡萄糖含量為31%。還存在蔗糖(1.5%)和麥芽糖(7.5%)以及其他微量的糖異麥芽糖、黑曲霉糖、松二糖、麥芽酮糖、異麥芽酮糖、吡喃果糖-5-葡糖苷、曲二糖、新海藻糖、龍膽二糖、昆布二糖、松三糖、伊羅糖(eriose)、l-科斯糖、葡聚三糖(dextrantriose)、棉子糖、異葡糖基麥芽糖、異麥芽四糖、6-a-葡糖基蔗糖、阿拉伯，半乳甘露聚糖、麥芽三糖、異麥芽五糖、潘糖、異麥芽三糖、3-a-異麥芽糖基葡萄糖、圣特糖(centose)。左旋糖和葡萄糖的存在主要是由于蔗糖轉(zhuǎn)化酶的作用。事實(shí)上，蔗糖是右旋的。當(dāng)其水解時(shí)，獲得等摩爾量的D(+)-葡萄糖和D(-)-果糖的混合物因?yàn)楣堑淖笮F(xiàn)象大于葡萄糖的右旋現(xiàn)象，導(dǎo)致所得混合物是左旋的，因此稱為轉(zhuǎn)化糖。蔗糖+水=葡萄糖+果糖蜜也包含酸。最多的是葡糖酸，人們認(rèn)為其來(lái)源是細(xì)菌，稱為葡萄糖桿菌，在蜜的成熟期間將葡萄糖轉(zhuǎn)化為葡糖酸。還存在大約20種有機(jī)酸，例如醋酸、檸檬酸、乳酸、蘋(píng)果酸、草酸、丁酸、焦谷氨酸和琥珀酸。還存在微量甲酸(其中一種組分是毒液)、鹽酸和磷酸。其他一些含量恒定的化合物如內(nèi)酯也具有酸官能團(tuán)，pH可在3.2到4.5之間變化，平均等于3.9。無(wú)機(jī)物或灰分含量小于1%(—般在0.1%左右)。按照重要性排序，還存在鉀、鈣、鈉、鎂、銅、錳、氯、磷、硫和硅以及30種以上的微量元素。它們的含量取決于蜜蜂采蜜的植物以及它們生長(zhǎng)的土壤類型。存在少量蛋白質(zhì)(1.7克/千克蜜，含量0.26%)，含氮量可忽略(0.041%左右)。這基本上包括來(lái)自植物或蜜蜂的蛋白胨、白蛋白、球蛋白和核蛋白。還存在游離氨基酸，包括來(lái)自蜜蜂唾液分泌的脯氨酸。蜜中存在許多酶轉(zhuǎn)化酶、a-淀粉酶、ct-葡糖苷酶以及能夠?qū)⑵咸烟寝D(zhuǎn)化為葡糖酸的葡萄糖氧化酶。蜜還包含過(guò)氧化氫酶和磷酸酶。其還包括極少量的維生素，主要是來(lái)自花粉的維生素B(B1、B2、B3、B5、B6、B8、B9)。還包含逃過(guò)過(guò)濾處理的可能來(lái)源于蠟的微量脂質(zhì)和芳香性物質(zhì)。用密度計(jì)測(cè)定，2(TC下平均1.4225是可以接受的。雖然可使用所有的蜜，但是優(yōu)選使用熏衣草蜜。"分離的礦物質(zhì)"的表述應(yīng)理解為表示大小在微米數(shù)量級(jí)的礦物質(zhì)，選自金屬(優(yōu)選堿土金屬如Mg和Ca)氧化物或氫氧化物，以及碳酸鹽、磷酸鹽和硅酸鹽。因此，分離的礦物質(zhì)的來(lái)源可包括粘土或泥質(zhì)巖。存在幾種粘土形式伊利石、綠泥石、海綠石、高嶺石、蒙脫石、綠坡縷石和海泡石。泥質(zhì)狀態(tài)的特征在于，存在非常細(xì)分的礦物質(zhì)，具有扁平形狀，因而具有可塑性和吸收性質(zhì)。這些礦物質(zhì)是具有千枚巖狀或纖維狀質(zhì)地的水合硅酸鹽，天然狀態(tài)下足夠穩(wěn)定以保持分離狀態(tài)而不發(fā)生顯著變化。泥質(zhì)巖是礦物質(zhì)的混合物，其主要成分具有對(duì)應(yīng)于泥質(zhì)狀態(tài)的大小，基本上是2微米，除賦予其特征的特定礦物質(zhì)外還可包含可能具有任何泥質(zhì)狀態(tài)性質(zhì)的各種礦物質(zhì)。最常見(jiàn)的非特定礦物質(zhì)是許多元素的氧化物或氫氧化物，二氧化硅、長(zhǎng)石、碳酸鹽和磷酸鹽。粘土還適當(dāng)?shù)匕罅坑袡C(jī)物質(zhì)，尤其是位于接近地面的沉積物中。因此，粘土是礦物質(zhì)的混合物，可示意性地分為兩組-賦予粘土可塑性的泥質(zhì)礦物質(zhì)(主要是片層形式的硅酸鹽)-副礦物，具體是鐵、鋁和鎂的氧化物和氫氧化物。_粘土在化學(xué)水平上是水合鋁硅酸鹽，其中嵌有賦予粘土各種顏色的外來(lái)礦物元素。各種礦物元素的大小約為2微米。這些水合的硅酸鹽具有千枚巖狀質(zhì)地(片層形式)或纖維狀質(zhì)地，因而賦予粘土適當(dāng)?shù)母呖伤苄?。存?層或3層。根據(jù)其礦物元素及其結(jié)晶結(jié)構(gòu)對(duì)粘土進(jìn)行分類。粘土是富含礦物質(zhì)和微量元素的軟巖石。其顏色根據(jù)包含的鐵氧化物而變化。它是高吸收性粉末。雖然可使用所有粘土，但優(yōu)選使用蒙脫石，因?yàn)槠涮烊桓缓V(10%)。脂肪酸來(lái)源選自富含亞油酸和亞麻酸的油。脂肪酸源自酶消化(使其可被血液和淋巴系統(tǒng)同化)期間的脂質(zhì)降解。這些脂肪酸以有機(jī)分子形式存在，可分為三類丁酸(飽和)、油酸(單不飽和)和亞油酸(多不飽和)。人們認(rèn)為一些脂肪酸是必需的，因?yàn)轶w內(nèi)不能合成或合成非常少量。其中，兩種多不飽和脂肪酸(亞油酸和亞麻酸)負(fù)責(zé)兩種非連通的代謝鏈，co-3禾口co-6。這兩種脂肪酸參與前列腺素的制備過(guò)程，因而與生殖和生長(zhǎng)過(guò)程、細(xì)胞形成、皮膚完整性、腎功能、炎性反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、免疫反應(yīng)和血小板凝集有關(guān)。所述油選自富含亞油酸和亞麻酸的油，例如一些植物油、山茶油、麝香玫瑰油、夜來(lái)香油、紅花油、黑醋栗籽油、向日葵油、麥胚芽油、牛油樹(shù)油或琉璃苣油和魚(yú)油。優(yōu)選2(TC下為液態(tài)的油，但根據(jù)所需的最終質(zhì)地，也可使用固態(tài)油如棕櫚油和牛油樹(shù)脂。大多數(shù)富含亞油酸和亞麻酸的植物油一般具有以下組成麝香玫瑰油包含約1%的不皂化物亞油酸(40%)、亞麻酸(40%)、油酸(15%)、棕櫚酸(3%)。其主要成分是脂肪酸甘油三酯(主要為多不飽和)脂肪酸及含量飽和脂肪酸棕櫚酸(C16:0):3.4-8%硬脂酸(C18:0):1.6-3.0%花生酸(C20:0):0.2-1.0%單不飽和脂肪酸油酸(C18:1):13-18%棕櫚油酸(C16:1):微量多不飽和酸亞油酸(C18:2):41-51%亞麻酸(C18:3):24-39%其他成分不皂化物0.8-1.6%在一個(gè)實(shí)施方式中，所述三元組合物的特征在于，相對(duì)于該組合物的總重量，包含4-40%的粘土，8-35%的蜜和8-40%的油。本發(fā)明的三元組合物可用作制備傷口愈合組合物的活性成分。因此，本發(fā)明涉及包含上述三元組合物的傷口愈合組合物。還涉及一種傷口愈合組合物，其特征在于，所述組合物還包含外源的水。還涉及一種傷口愈合組合物，其特征在于，所述組合物還包含金屬氧化物。還涉及一種傷口愈合組合物，其特征在于，所述組合物還包含乳化劑。還涉及一種傷口愈合組合物，其特征在于，所述組合物還包含蠟。還涉及一種傷口愈合組合物，其特征在于，所述組合物還包含抗氧化劑。還涉及一種傷口愈合組合物，其特征在于，所述組合物還包含防腐劑。金屬氧化物可選自鋅、鈦和鈰的氧化物。乳化劑可選自去水山梨糖醇油酸酯、聚山梨醇酯、環(huán)戊硅氧烷、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、共多元醇(copolyol)二甲硅油、十二烷基甲硅油共多元醇或(因此是非排他性的)垸基甲硅油?？寡趸瘎┻x自丁基羥甲苯，偏亞硫酸氫鈉或亞硫酸鈉。防腐劑選自苯氧乙醇、對(duì)羥苯甲酸酯、多價(jià)螯合劑如EDTA、山梨酸、苯甲酸、月桂酰乳酸鈉(sodiumlauroyllactylate)、辛酸甘油酯、戊二醇或基于精油的天然防腐劑。蠟是熱塑性材料，它可以是合成物質(zhì)(十六十八烷基甲硅油、PEG硬脂酸酯、十六醇、十八醇、十六十八醇、PEG、硬脂酸鈉、聚氧乙烯、硬脂酸鈉)，是礦物來(lái)源(石蠟、地蠟)，植物來(lái)源(巴西棕櫚蠟、氫化椰子油)和含有蜂膠、花粉粒和白楊黃素以及90-95%純蠟的動(dòng)物來(lái)源(蜂蠟)的物質(zhì)的混合物。雖然組成可根據(jù)其來(lái)源區(qū)域而變化，但其化學(xué)組成對(duì)應(yīng)于12-12.5%的糖，13-13.5%的有機(jī)脂肪酸，72%的脂肪醇酯，0.8%的膽固醇酯，0.6%的內(nèi)酯和2%的水。配方中總的含水量將取決于所選的蓋侖形式，目標(biāo)位置以及待治愈的病狀或損傷。在任何情況下，其含量為組合物總重量的0-95重量％。組合物配方中存在的金屬氧化物總量占組合物總重量的3-10重量％。配方中存在的乳化劑總量取決于所選蓋侖形式、目標(biāo)位置以及待治愈的病狀或損傷，占組合物總重量的5-50重量％。配方中防腐劑的總量占組合物總重量的0.05-2重量％。配方中蠟的總量占組合物總重量的0-30重量％。制備的本發(fā)明傷口治愈組合物以糊劑、貼劑、液體、瓊脂、稠度適中的乳劑或微囊形式包裝，以附著到敷料的支持物上。所述組合物用于覆蓋皮膚和/或粘膜的受損區(qū)域，因此，本發(fā)明還包括敷料，其特征在于，所述敷料包含本發(fā)明的三元組合物。本發(fā)明還涉及一種含有三元組合物的敷料，所述三元組合物包含粘土、蜜和油。本發(fā)明涉及一種含有三元組合物的敷料，所述三元組合物包含4-40%的粘土、8-35%的蜜和8-40%的油。本發(fā)明還涉及一種美容組合物，其特征在于，所述組合物包含本發(fā)明的三元組合物。還涉及一種含有可生物重吸收的三元組合物的藥劑，所述三元組合物包含糖類來(lái)源、選自粘土的分離的礦物質(zhì)來(lái)源和脂肪酸來(lái)源，用于能夠顯示物質(zhì)損失的皮膚損傷的傷口愈合處理。還涉及一種含有可生物重吸收的三元組合物的藥劑，所述三元組合物包含糖類來(lái)源、選自粘土的分離的礦物質(zhì)來(lái)源和脂肪酸來(lái)源，通過(guò)離心式皮膚新生，即從傷口基部到其頂部或表面，用于顯示皮膚物質(zhì)損失的皮膚損傷的傷口愈合填充。還涉及一種含有可生物重吸收的三元組合物的藥劑，所述三元組合物包含糖類來(lái)源、選自粘土的分離的礦物質(zhì)來(lái)源和脂肪酸來(lái)源，通過(guò)除表面細(xì)胞刺激或酶活化(如抑制或誘導(dǎo)溶膠原或彈性蛋白酶活性)之外的藥理學(xué)作用模式，用于顯示皮膚物質(zhì)損失的皮膚損傷的傷口愈合填充。最后，還涉及一種敷料，其特征在于，所述敷料包含本發(fā)明的藥劑。本發(fā)明的組合物可根據(jù)以下方法制備，所述方法包括在位于槽罐底部且相對(duì)于混合機(jī)的容量超尺寸的乳化器的幫助下，在劇烈攪拌下，在熱狀態(tài)下進(jìn)行混合和溶解的步驟。因?yàn)楫a(chǎn)物粘度以及真空下混合的可能性，混合機(jī)應(yīng)額外地配備刮刀。建議將脂肪酸部分添加到粘土中，使其陷入粘土中，確保制劑是均勻的，然后整體與蜜結(jié)合。當(dāng)使用三元組合物作為傷口愈合組合物中的活性成分時(shí)，可將其他成分相繼加入到三元組合物中。本發(fā)明的組合物、三元組合物和/或傷口愈合組合的粘度在390000cps(7號(hào)針，速度6，20。C下)和1300cps(3號(hào)針，速度60，21。C下)之間。如果存在伴有物質(zhì)損失(皮膚損失)的傷口或潰瘍，生理學(xué)傷口愈合過(guò)程通常被描述為向心過(guò)程，從傷口邊緣到其中心分為幾個(gè)階段進(jìn)行。使用藥理學(xué)試劑如細(xì)胞合成代謝的活化劑(激活膠原和其他蛋白聚糖的合成，和/或激活皮膚細(xì)胞外基質(zhì)葡糖胺聚糖的合成)常常延長(zhǎng)這種向心性傷口愈合過(guò)程。這種生理學(xué)傷口愈合過(guò)程常常與體積損失有關(guān)。這種體積損失的原因在于-傷口愈合所需時(shí)間導(dǎo)致的傷口邊緣的松垂，-重新形成上皮的速率常常超過(guò)皮膚形成(損失的體積完全恢復(fù)之前發(fā)生傷口閉合)，尤其是存在合成代謝藥理學(xué)刺激(細(xì)胞刺激)的情況下。-以及向心性皮膚新生的生理學(xué)過(guò)程(從邊緣產(chǎn)生皮膚作為肉質(zhì)芽的基礎(chǔ))。本發(fā)明的組合物允許不以向心性方式，而是通過(guò)離心性皮膚形成進(jìn)行傷口愈合，就是說(shuō)，從傷口基部到傷口頂部，不存在體積損失，并且在從傷口基部到頂部的新生皮膚的性質(zhì)和成熟度方面存在差異。傷口愈合模式與傷口愈合期間組合物的物理變量有關(guān)，與正常生理學(xué)過(guò)程或藥理學(xué)試劑加劇的生理學(xué)過(guò)程相反。在用本發(fā)明組合物處理的區(qū)域中沒(méi)有觀察到與傷口邊緣松垂相關(guān)的體積損失。而且，對(duì)用本發(fā)明組合物處理后的損傷表面隨時(shí)間的變化關(guān)系的分析表明，不存在尤其涉及表皮的表面細(xì)胞刺激作用(可導(dǎo)致重新形成上皮，而使損傷頂部下沉)。該分析還表明，沒(méi)有觀察到對(duì)生理學(xué)溶膠原或彈性蛋白酶活性的抑制或誘導(dǎo)作用。開(kāi)發(fā)本發(fā)明組合物的目的在于，提供一種新穎的不同的傷口控制效果。所述組合物的結(jié)構(gòu)能夠通過(guò)填充來(lái)控制創(chuàng)傷性皮膚沉陷，如伴有物質(zhì)損失(伴有皮膚損失)的潰瘍或傷口，然后像生物海綿一樣在傷口愈合過(guò)程期間附著和隔離潰爛或受損皮膚產(chǎn)生的瘢痕滲出物，并在第三階段釋放所述產(chǎn)品。應(yīng)用后，所述組合物的結(jié)構(gòu)及其糊狀質(zhì)地能夠填充皮膚損傷并有效維持傷口邊緣之間的距離。其吸收和吸附性質(zhì)賦予其發(fā)展的可塑性。隨時(shí)間流逝，本發(fā)明的組合物將松垂并變得集中在傷口底部，同時(shí)濃縮前述隔離的滲出物中包含的生理學(xué)實(shí)體。其緩慢和均勻的重吸收使其能夠在傷口基部逐漸釋放生理學(xué)化合物而不擾亂新生皮膚的形成。本發(fā)明組合物或本發(fā)明敷料緩慢且均勻地重吸收，維持組織或使組織再生。營(yíng)養(yǎng)元素的逐漸釋放通過(guò)早期干預(yù)過(guò)程而支持和促進(jìn)所有傷口愈合階段。糖類來(lái)源或蜜參與炎性階段、凈化階段和增殖階段的所有傷口愈合階段。通過(guò)平衡皮膚生態(tài)系統(tǒng)來(lái)控制微生物增殖，利用多糖激活炎性階段并利用其包含的糖飼養(yǎng)細(xì)胞。粘土由于其極高的吸附能力而能夠結(jié)合，從而中和毒素和細(xì)菌，尤其是腐敗產(chǎn)生的毒素衍生物(體內(nèi)核白蛋白的水解降解產(chǎn)生的嘌呤)、感染期間的細(xì)菌毒素殘留物和活細(xì)菌帶來(lái)的毒性產(chǎn)物。本發(fā)明組合物或本發(fā)明敷料作用于炎性、凈化和增殖的三個(gè)傷口愈合階段。止血期間，本發(fā)明的組合物或敷料具有填充作用。一旦與漿液接觸，則形成穩(wěn)定的機(jī)械基質(zhì)，提供血管收縮和凝塊所需的壓力。血小板凝集并形成血纖蛋白(這種發(fā)白的彈性不溶性纖絲球蛋白形成網(wǎng)絡(luò)，其結(jié)點(diǎn)由血小板凝集物構(gòu)成)。傷口愈合組合物或敷料將唇形物牽引開(kāi)以便促進(jìn)同時(shí)從底部和邊緣重建組織。然后，蜜中包含的多糖增強(qiáng)炎性反應(yīng)。多糖通過(guò)激活巨噬細(xì)胞(皮膚郎罕細(xì)胞(Langherans'cell))刺激防御系統(tǒng)，即免疫系統(tǒng)。郎罕細(xì)胞膜的表面具有接受位點(diǎn)，多糖分子可完美匹配在該位點(diǎn)中。這就導(dǎo)致巨噬細(xì)胞活化，從而啟動(dòng)免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)。導(dǎo)致強(qiáng)炎性反應(yīng)。這種炎性反應(yīng)基于4種因素(Celsns四癥候)，即疼痛、發(fā)熱、發(fā)紅和腫脹，伴有-血管收縮現(xiàn)象(發(fā)紅和浮腫)-細(xì)胞現(xiàn)象(血細(xì)胞滲出，即白細(xì)胞透過(guò)血管壁的遷移)。因而，淋巴細(xì)胞(免疫因子)和單核細(xì)胞(巨噬細(xì)胞前體)遷移并結(jié)合至待處理位點(diǎn)，-組織現(xiàn)象，-免疫現(xiàn)象。這個(gè)階段的性質(zhì)決定了其他傷口治愈階段的正常過(guò)程。該階段產(chǎn)生良好血供，這會(huì)縮短凈化時(shí)間并加速愈合而留下較佳的疤痕。在凈化階段，毛細(xì)管滲透性增加促使含抗體、白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的血漿流動(dòng)到創(chuàng)傷區(qū)域。因此，壞死組織、異物和微生物通過(guò)細(xì)胞吞噬和蛋白酶解而被除去和破壞?？s短凈化階段是至關(guān)重要的，因?yàn)檫@可加速愈合并形成較佳的傷口愈合。因此，必須在該階段提供針對(duì)凈化時(shí)間的有效作用，目的是提供良好炎性階段的優(yōu)點(diǎn)。傷口愈合組合物或敷料的效果在該階段取決于粘土。如果粘土不溶于水，從總體上說(shuō)它具有非常高的吸收能力。并且，一旦與滲出物接觸，粘土吸收滲出物，純化介質(zhì)并限制細(xì)菌增殖。而且，它可維持濕潤(rùn)介質(zhì)以促進(jìn)傷口愈合和自溶凈化。本發(fā)明的組合物或敷料的凈化性能高，具有可透過(guò)氧和水蒸氣但不可透過(guò)細(xì)菌的顯著優(yōu)點(diǎn)，尤其區(qū)別于水凝膠，水凝膠的主要缺點(diǎn)在于微生物發(fā)育令人作嘔的氣味特征。這種屏障功能是因?yàn)橥瑫r(shí)存在粘土、蜜和脂肪酸。利用其吸附能力，粘土對(duì)抗病毒和細(xì)菌的能力是毋庸置疑的。微生物被俘獲，酶和毒素也遭遇相同的命運(yùn)。一旦固定，它們就喪失作用并被排出。這種活性劑的協(xié)同作用在凈化階段提供主要優(yōu)點(diǎn)，該協(xié)同作用在通過(guò)控制滲出物而維持濕潤(rùn)介質(zhì)構(gòu)成的凈化能力之上。粘土能吸收8倍于其重量的水。在所有泥質(zhì)礦物中它具有最高的CEC(化學(xué)交換容量)。因此，本發(fā)明的組合物或敷料將隨漿液吸收而變化。這種可塑性與泥質(zhì)礦物(具體是硅酸鹽)的結(jié)晶結(jié)構(gòu)有關(guān)。首次吸收在與壁接觸時(shí)維持水分的同時(shí)還保留了相當(dāng)大的壓力，因?yàn)橹挥袀谟辖M合物或敷料的外周或外部被浸潤(rùn)。接著，隨著吸收的發(fā)展，傷口愈合組合物或敷料將變得越來(lái)越可延展，逐漸降低壁上產(chǎn)生的壓力以便促進(jìn)血流并且進(jìn)入增殖階段。在增殖階段期間，身體開(kāi)始用新的組織來(lái)彌補(bǔ)物質(zhì)損失。為此，成纖維細(xì)胞首先產(chǎn)生粘多糖，用作制備結(jié)締組織膠原纖維的基質(zhì)。粘土的礦物元素吸收光子能量。儲(chǔ)存后，該能量再次輸送到其表面，形成初級(jí)原有機(jī)體(primaryprotoorganisms)。通過(guò)提供負(fù)載能量的礦物元素，根據(jù)離子交換的系數(shù)(每種粘土都不同)決定效力。粘土是帶電體。其表面具有離子(負(fù)電荷)，在相反的正電荷離子的存在下被中和。這種取代作用導(dǎo)致金屬離子被較低電荷的陽(yáng)離子代替。在該階段，本發(fā)明的組合物或敷料充滿滲出物和漿液。但是，巖石如粘土在水分子的作用下發(fā)生破碎。二氧化硅離子離幵而水結(jié)合，這調(diào)節(jié)了巖石的平衡。水導(dǎo)致水解，粘土的硅質(zhì)框架變得多孔穴而破裂。形成水解產(chǎn)物如氫氧化鋁。離子交換反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行并逐漸破壞礦物質(zhì)的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的制劑或敷料中的粘土是片層形式的開(kāi)放結(jié)構(gòu)，與蜜的有機(jī)化合物形成復(fù)合物。一旦結(jié)構(gòu)被破壞，蜜的有機(jī)化合物就釋放。由此，這種物理變化產(chǎn)生基質(zhì)的生物重吸收現(xiàn)象和一系列提供營(yíng)養(yǎng)的化學(xué)現(xiàn)象。-糖的釋放。這可導(dǎo)致谷胱甘肽水平的突然增加，在體內(nèi)起到氫轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用。這在體內(nèi)氧化還原過(guò)程中起重要作用，刺激細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)。維生素P有利于血管滲透性。然后，蜜和粘土中包含的鈣、磷和鐵通過(guò)增加血紅蛋白水平(增加B12和葉酸-維生素B9(菠菜葉提取物)作用的寶貴因子，B12是細(xì)胞分裂、核酸合成和許多酶過(guò)程所必需的)作用于血流動(dòng)性，由于血紅蛋白能更好地將氧轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞，人們認(rèn)為它是正常生長(zhǎng)和造血作用(形成血細(xì)胞)所必需的因子。飼養(yǎng)上皮組織和皮下神經(jīng)支，使受損細(xì)胞再生并促進(jìn)傷口愈合。在該階段，多不飽和脂肪酸也參與其中。不飽和脂肪酸以1:3的比例進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞膜的組成。所有信息通過(guò)這些膜在細(xì)胞間傳遞。如果脂肪酸比例不足，則膜較脆而逐漸被破壞。而且，它們還參與細(xì)胞膜和酶的構(gòu)建，并對(duì)血管具有保護(hù)作用。在止血和凈化階段，這些脂質(zhì)形式的活性劑不釋放，因?yàn)檎惩翆⑺鼈儽Ａ粼谄瑢又g。因此，它必須能夠通過(guò)其吸收能力而俘獲滲出物，一旦與水接觸則硅質(zhì)框架就被破壞而釋放。圖1表示在每個(gè)動(dòng)物中進(jìn)行的活組織檢査位點(diǎn)的示意圖。字母G表示動(dòng)物左肋腹，字母D表示右肋腹，字母T表示頭部。位點(diǎn)S1對(duì)應(yīng)于安慰劑(石油膏)處理位置，位點(diǎn)S2對(duì)應(yīng)于泛醇處理位置，位點(diǎn)S3和S4對(duì)應(yīng)于本發(fā)明組合物處理位置。實(shí)施例l:本發(fā)明傷口愈合組合物的制備與使用以熱狀態(tài)相繼引入各成分之后，通過(guò)混合獲得本發(fā)明包含35%粘土、30%蜜和35%油的三元組合物。在帶刮刀的混合機(jī)中混合之后，組合物在7號(hào)針，速度6,20。C下的粘度約為400000cps。為獲得傷口愈合組合物在另一槽罐中，制備氧化鋅的溶解物。槽罐i:55t:下加入水，使氧化鋅溶解。槽罐2:55。C下加入三元混合物。55。C下，在容器中加入13%去水山梨糖醇油酸酯，加入4%聚山梨酯20，并引入BHT以及對(duì)羥苯甲酸酯和對(duì)羥苯甲酸酯防腐劑(苯氧乙醇)的混合物。1_將容器中的內(nèi)容物在真空下結(jié)合到槽罐1中，4000轉(zhuǎn)/分鐘下旋轉(zhuǎn)5分鐘。2-然后劇烈攪拌，在真空下，將槽罐l中的內(nèi)容物逐漸加入到槽罐2中，4000轉(zhuǎn)/分鐘下旋轉(zhuǎn)20分鐘。獲得傷口愈合組合物，在3號(hào)針，速度60，2rC下粘度為1000cps，然后在涂覆和切割后以貼片形式包裝。實(shí)施例2:評(píng)價(jià)本發(fā)明傷口愈合組合物的作用模式體內(nèi)藥理學(xué)皮膚潰瘍模型至少5天時(shí)間的適應(yīng)環(huán)境之后，在研究的第一天之前，根據(jù)Dorsett-MartinW.A.(2004)所述方法，在12-周齡大鼠(雄性SD大鼠(Sprague-Dawley)，Rj:SDTOPSHan)上制備4個(gè)皮膚潰瘍(穿刺活檢6毫米)。實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前一天，用電動(dòng)剃刀刮去動(dòng)物背部的毛，小心不要傷到皮膚。在實(shí)驗(yàn)第一天，在局部麻醉(利多卡因EMLA乳膏*)和全身麻醉(戊巴比妥@30mg/kgi.p.)下，用液體皂清潔事先剃毛的皮膚，然后用純化水淋洗，用浸透聚維酮碘(Betadine)的敷布干燥。在證實(shí)不存在趾間聚攏反應(yīng)或不存在尾巴區(qū)域收聚反應(yīng)之后，在用于穿刺活檢的口針(打洞鉆取)的幫助下，在每只動(dòng)物上制備4個(gè)6毫米的皮膚切口(每側(cè)肋腹兩個(gè))，如圖1所示。在無(wú)菌解剖刀的幫助下，離開(kāi)皮下組織進(jìn)行穿刺活檢。用抗菌溶液(Mercryf)清潔潰瘍區(qū)域，然后覆蓋無(wú)菌敷布，用充氣的低變應(yīng)原橡皮膏保持在適當(dāng)位置。從第3天一直到第22天，每天用生理鹽水清潔潰瘍，并且每天用試驗(yàn)成分或參比成分處理一次。試驗(yàn)成分(產(chǎn)品A)包含權(quán)利要求5所述的三元組合物，其添加有水、防腐劑、二氧化鈦、氧化鋅和芳香劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表l:試驗(yàn)成分與參比成分的描述組織學(xué)分析使用切片機(jī)，從含皮膚樣品的石蠟塊制備厚度為4-6pm的組織學(xué)切片。根據(jù)下述技術(shù)，用馬森三原色(Masson，sTrichrome)對(duì)這些切片進(jìn)行染色(鑒別真皮和新生真皮)。染色之后，由本領(lǐng)域富有經(jīng)驗(yàn)的病理學(xué)家直接觀察或在偏光下觀察進(jìn)行顯微鏡分析(成熟膠原和未成熟新生膠原)。天青石藍(lán)溶液冷態(tài)下，將25g硫酸鐵銨溶解到500ml蒸餾水中。加入2.5g天青石藍(lán)，將混合液煮沸并過(guò)濾。加入70ml甘油?？茽?Cole's)蘇木精溶液將15g蘇木精溶解在250ml熱水中。加入50ml碘溶液(1%，在95%醇中)，再加入750ml飽和鉀明砜溶液(KA1(S04)2:默克(merck)1.01047.1000)。快速過(guò)濾混合液。富辛(Fushin)溶液將3g酸性富辛(Fushin)在冷態(tài)下與597ml含有3ml冰醋酸的蒸餾水進(jìn)行混合。磷鉬酸鹽溶液將6g磷鉬酸溶解在600ml水中。甲基藍(lán)溶液將12g甲基藍(lán)溶解在600ml含有15ml冰醋酸的蒸鎦水中。方法將4-6pm的切片在甲苯中固定10分鐘，然后在無(wú)水酒精中固定1分鐘，在蒸餾水中兩次各l分鐘。用天青石藍(lán)溶液染色5分鐘，然后用蒸餾水洗滌2次各1分鐘。用科爾蘇木精溶液染色5分鐘，然后在蒸餾水中洗滌2次各1分鐘。用富辛溶液染色5分鐘，然后用蒸餾水洗滌2次各1分鐘。用磷鉬酸鹽溶液染色5分鐘，然后用甲基藍(lán)溶液染色5分鐘。最后用蒸餾水洗滌2次各1分鐘。在1%醋酸溶液中處理2分鐘以固定染色效果，然后在無(wú)水乙醇浴中處理l分鐘，最后在甲苯中處理l分鐘。結(jié)果如上所述進(jìn)行組織學(xué)分析。第一次染色(馬森三原色)可用于評(píng)價(jià)瘢痕后新生真皮的程度，與傷口愈合有關(guān)的體積損失以及機(jī)械傷口愈合過(guò)程。通常，觀察到，用安慰劑(石油膏)處理的傷疤產(chǎn)生從傷口邊緣開(kāi)始一直到傷口中心的向心性傷口愈合過(guò)程(皮膚新生)。這種傷口愈合過(guò)程包括傷口邊緣松垂導(dǎo)致的體積損失。觀察到，用細(xì)胞合成代謝活化劑類型的藥劑(激活膠原和其他蛋白聚糖的合成，和/或激活真皮細(xì)胞外基質(zhì)葡糖胺聚糖的合成)，上述向心性傷口愈合過(guò)程加劇。藥理學(xué)作用模式的特征在于，保留了從損傷邊緣到其中心的向心性傷口愈合過(guò)程。該試驗(yàn)表明，藥理學(xué)作用加劇的傷口愈合過(guò)程從傷口邊緣開(kāi)始，由于皮膚張力，引起傷口邊緣松垂而導(dǎo)致顯著的體積損失。該過(guò)程在用產(chǎn)品A處理的瘢痕后區(qū)域的組織學(xué)分析中從未觀察到過(guò)。在用產(chǎn)品A處理的區(qū)域，相同的動(dòng)物中沒(méi)有觀察到傷口邊緣松垂導(dǎo)致的體積損失。傷口愈合過(guò)程清楚地是從底部到頂部而不是上述情況那樣向心性的。這種傷口愈合模式與產(chǎn)品A在傷口愈合期間的物理變化有關(guān)，不同于正常生理學(xué)過(guò)程或藥理學(xué)試劑加速的過(guò)程?？紤]到這些結(jié)果，在偏光下再次進(jìn)行分析。本次分析的目的是驗(yàn)證實(shí)際上從底部到頂部而不是以向心性方式進(jìn)行的傷口愈合模式。驗(yàn)證假設(shè)如下所述如果傷口愈合過(guò)程實(shí)際上從底部到頂部進(jìn)行，則提示瘢痕基部(深處真皮)的傷口愈合進(jìn)程的在先性將要大得多，因而具有比瘢痕頂部(表面真皮和表皮)顯著得多的組織結(jié)構(gòu)。在偏光下觀察到的正是這個(gè)參數(shù)。作為真皮細(xì)胞外基質(zhì)中的纖維組織結(jié)構(gòu)恰當(dāng)?shù)某墒炷z原能反射偏光，而新生膠原(前膠原)由于部分或不完全的組織結(jié)構(gòu)而吸收偏光。該類分析中的組織學(xué)參比是疤痕區(qū)域外周部分的組織結(jié)構(gòu)成熟的膠原。在樣品中觀察到，在疤痕基部的深處真皮水平反射偏光。反射實(shí)際上相當(dāng)于在外周皮膚中觀察到的結(jié)果而在中部真皮中僅僅是一部分。表面真皮吸收偏光，表明其組織結(jié)構(gòu)遠(yuǎn)未成熟。結(jié)論產(chǎn)品A誘導(dǎo)的伴有物質(zhì)損失(皮膚損失)的傷口愈合模式實(shí)際上不同于生理學(xué)傷口愈合模式或藥理學(xué)過(guò)程誘導(dǎo)的傷口愈合模式。與生理學(xué)觀察到的或藥理學(xué)細(xì)胞刺激后的結(jié)果不同，對(duì)用產(chǎn)品A處理后獲得的疤痕進(jìn)行的分析顯示，不存在傷口邊緣松垂，不存在體積損失，具體是非常明顯的組織重組過(guò)程以及從疤痕區(qū)域基部到該區(qū)域頂部形成的新生真皮的成熟過(guò)程。這種從傷口基部到頂部的"階段化"成熟過(guò)程不同于用安慰劑或藥理學(xué)試劑觀察到的從傷口邊緣到其中心的生理學(xué)向心性傷口愈合過(guò)程。研究期間的疤痕區(qū)域的組織學(xué)分析能夠證明，在相同的對(duì)象中，根據(jù)是用產(chǎn)品A處理還是用藥理學(xué)陽(yáng)性對(duì)照處理潰爛區(qū)域，疤痕性質(zhì)明顯不同。在本研究觀察結(jié)果的基礎(chǔ)上，似乎產(chǎn)品A的作用模式與其在傷口中的物理變化有關(guān)，這是調(diào)節(jié)傷口愈合過(guò)程的主要限制因素。該過(guò)程不同于生理學(xué)過(guò)程或藥理學(xué)試劑誘導(dǎo)的過(guò)程，因而不會(huì)限制傷口愈合。用產(chǎn)品A處理后獲得和分析的疤痕與其他情況相區(qū)別的另一重點(diǎn)是，不存在與傷口愈合過(guò)程有關(guān)的皮膚體積損失。權(quán)利要求1.一種三元組合物，其特征在于，所述組合物包含糖類來(lái)源、選自粘土的分離的礦物質(zhì)來(lái)源和脂肪酸來(lái)源，所述組合物不含磨料顆粒。2.如權(quán)利要求1所述的三元組合物，其特征在于，所述糖類來(lái)源選自蜜。3.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的三元組合物，其特征在于，所述脂肪酸來(lái)源選自富含亞油酸和亞麻酸的油。4.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的三元組合物，其特征在于，所述油選自山茶油，麝香玫瑰油，夜來(lái)香油，紅花油，黑醋栗籽油，向日葵油，麥胚芽油，琉璃苣油和魚(yú)油。5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的三元組合物，其特征在于，相對(duì)于組合物總重量，其包含4-40%的粘土，8-35%的蜜和8-40%的油。6.—種傷口愈合組合物，其特征在于，所述組合物包含如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的三元組合物作為活性成分。7.如權(quán)利要求6所述的傷口愈合組合物，其特征在于，所述組合物還包含外源性水。8.如權(quán)利要求6或7所述的傷口愈合組合物，其特征在于，所述組合物還包含選自鋅、鈰或鈦的氧化物的金屬氧化物。9.如權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)所述的傷口愈合組合物，其特征在于，所述組合物包含選自以下的乳化劑去水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯、環(huán)戊硅氧垸、PEG、PPG、共多元醇二甲硅油、十二烷基甲硅油共多元醇或垸基甲硅油。10.如權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)所述的傷口愈合組合物，其特征在于，所述組合物包含蠟。11.如權(quán)利要求6-10中任一項(xiàng)所述的傷口愈合組合物，其特征在于，所述組合物包含選自以下的抗氧化劑丁基羥甲苯，偏亞硫酸氫鈉或亞硫酸鈉。12.如權(quán)利要求6-11中任一項(xiàng)所述的傷口愈合組合物，其特征在于，所述組合物包含選自以下的防腐劑合成防腐劑，例如苯氧乙醇、對(duì)羥苯甲酸酯、多價(jià)螯合劑如EDTA、山梨酸、苯甲酸、月桂酰乳酸鈉、辛酸甘油酯、戊二醇，或基于精油的天然防腐劑。13.如權(quán)利要求6-12中任一項(xiàng)所述的傷口愈合組合物，其特征在于，相對(duì)于組合物的總重量，所述配方中總的水分含量為0-95%。14.如權(quán)利要求6-13中任一項(xiàng)所述的傷口愈合組合物，其特征在于，相對(duì)于組合物的總重量，所述配方中總的金屬氧化物含量為3-10%。15.如權(quán)利要求6-14中任一項(xiàng)所述的傷口愈合組合物，其特征在于，相對(duì)于組合物的總重量，所述配方中總的乳化劑含量為5-50%。16.如權(quán)利要求6-15中任一項(xiàng)所述的傷口愈合組合物，其特征在于，相對(duì)于組合物的總重量，所述配方中總的防腐劑含量為0.05-2%。17.如權(quán)利要求6-16中任一項(xiàng)所述的傷口愈合組合物，其特征在于，所述組合物包含0%-30%的蠟。18.如權(quán)利要求6-17中任一項(xiàng)所述的傷口愈合組合物，其特征在于，所述組合物包含35%的粘土、30Q/。的蜜和35%的油。19.一種制備三元組合物的方法，所述方法包括劇烈攪拌下，在熱態(tài)中進(jìn)行混合和溶解的步驟，脂肪酸部分被俘獲到粘土中，然后是使所得混合物與蜜結(jié)合的操作。20.—種美容組合物，其特征在于，所述組合物包含如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的三元組合物。21.粘土、蜜和油的三元混合物在制備傷口愈合組合物中的應(yīng)用。22.—種敷料，其特征在于，所述敷料包含4-35%的粘土、8-30%的蜜和8-35%的油。23.如權(quán)利要求21所述的敷料，其特征在于，所述敷料包含8.5%的粘土、18%的蜜和23%的油。24.—種含有可生物重吸收的三元組合物的藥物，所述三元組合物包含糖類來(lái)源、選自粘土的分離的礦物質(zhì)來(lái)源和脂肪酸來(lái)源，用于能夠顯示物質(zhì)損失的皮膚損傷的傷口愈合處理。25.—種含有可生物重吸收的三元組合物的藥物，所述三元組合物包含糖類來(lái)源、選自粘土的分離的礦物質(zhì)來(lái)源和脂肪酸來(lái)源，通過(guò)離心式皮膚新生，即從傷口基部到其頂部或表面，用于顯示皮膚物質(zhì)損失的皮膚損傷的傷口愈合填充。26.—種含有可生物重吸收的三元組合物的藥物，所述三元組合物包含糖類來(lái)源、選自粘土的分離的礦物質(zhì)來(lái)源和脂肪酸來(lái)源，通過(guò)除表面細(xì)胞刺激或酶活化如抑制或誘導(dǎo)溶膠原或彈性蛋白酶活性之外的藥理學(xué)作用模式，用于顯示皮膚物質(zhì)損失的皮膚損傷的傷口愈合填充。27.—種敷料，其特征在于，所述敷料包含如權(quán)利要求24-26中任一項(xiàng)所述的藥物。全文摘要本發(fā)明涉及一種三元組合物，其特征在于，所述組合物包含糖類來(lái)源、選自粘土的分離的礦物質(zhì)來(lái)源、和脂肪酸來(lái)源。本發(fā)明還涉及一種包含所述三元組合物的愈合組合物。在所述組合物中，糖類來(lái)源選自蜜，脂肪酸來(lái)源選自富含亞油酸和亞麻酸的油。文檔編號(hào)A61Q19/00GK101415441SQ200780012518公開(kāi)日2009年4月22日申請(qǐng)日期2007年4月10日優(yōu)先權(quán)日2006年4月10日發(fā)明者亞歷山德羅·弗雷戈內(nèi)塞申請(qǐng)人:阿奎坦制藥公司;亞歷山德羅·弗雷戈內(nèi)塞