專利名稱：用于指甲護(hù)理的醫(yī)藥和美容配方的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療指甲疾病和指甲護(hù)理的局部應(yīng)用產(chǎn)品，具有改良的通過指甲物質(zhì)和皮膚的滲透性。
背景技術(shù)：
在實(shí)踐上，對(duì)指甲疾病和指甲護(hù)理進(jìn)行直接的局部治療不會(huì)產(chǎn)生副作用，是簡(jiǎn)單易行代價(jià)最小的。但是，指甲組合物直接局部應(yīng)用的主要難題在于要運(yùn)送足夠量的包括營(yíng)養(yǎng)和合成代謝物質(zhì)在內(nèi)的活性物質(zhì)通過指甲進(jìn)入更深處的組織層及甲根中，徹底破壞存在的病原體并為指甲提供營(yíng)養(yǎng)素和合成代謝物質(zhì)。傳統(tǒng)產(chǎn)品有可能通過直接局部治療來減緩癥狀；但是，在大多數(shù)情況下，在停止治療后，癥狀會(huì)復(fù)發(fā)。
已有人提出直接局部應(yīng)用活性物質(zhì)來改善治療結(jié)果，其中活性物質(zhì)與所謂的載體一起使用，即此物質(zhì)除了提高活性物質(zhì)溶解度之外，也具有通過指甲物質(zhì)的良好滲透性，且能運(yùn)送活性物質(zhì)通過指甲組織。舉例來說，EP-A-0503988描述了用于治療甲癬的藥物，其除了包含至少部分可溶于水的抗霉菌活性物質(zhì)、直鏈或支鏈C2-C8alcanol和由至少三分之一的水組成的介質(zhì)之外，還含有一種促進(jìn)該抗霉菌劑滲透通過指甲的親水性物質(zhì)。滲透促進(jìn)劑例如為乙二醇、單醚乙二醇、二醚乙二醇、二甲亞砜、已內(nèi)酰胺、二甲基異山梨醇酯、異亞丙基丙三醇、二甲基咪唑烷酮、N-甲基吡咯烷酮-2、吡咯烷酮-2、乙酸乙酯、C8-C12聚氧乙烯甘油酯、聚乙烯乙二醇-甘油月桂酸酯以及二甲替乙酰胺。原則上，在EP-A-0503988中描述的配方由于活性物質(zhì)在水中僅可部分溶解，因此僅適用于有限的活性物質(zhì)，即對(duì)許多活性成分并不適用。
迄今為止，尚不存在令人滿意的用于指甲疾病局部治療和局部指甲護(hù)理的產(chǎn)品，該產(chǎn)品要包含供運(yùn)送所需數(shù)量活性物質(zhì)通過指甲進(jìn)入甲根(基質(zhì))內(nèi)用的載體，是成功治療所必需的。

發(fā)明內(nèi)容
因此本發(fā)明的任務(wù)在于解決與指甲疾病局部治療和局部指甲護(hù)理相關(guān)的難題，并提供成功治療所用的醫(yī)藥和美容產(chǎn)品。
發(fā)現(xiàn)了分子式(I)的化合物R-O-R1(I)其中R代表具有5-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基以及R1代表氫、醛基或乙?；?br> 不但具有優(yōu)良的通過角質(zhì)化脂甲物質(zhì)和甲周皮膚的滲透力，還可以運(yùn)送治療活性物質(zhì)以及抗真菌劑、抗生素、抗菌劑和皮質(zhì)甾類，以及其它的指甲護(hù)理物質(zhì)，例如重要的營(yíng)養(yǎng)素，通過角質(zhì)化的指甲和皮膚。
因此，本發(fā)明的目的在于一種用于指甲疾病治療和指甲護(hù)理的局部應(yīng)用劑，包含(a)一種或多種治療或營(yíng)養(yǎng)活性物質(zhì)，(b)一種或多種分子式I的化合物R-O-R1(I)其中R代表具有5-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基以及R1代表氫、醛基或乙?；?c)視需要的生理學(xué)相容的輔劑。
根據(jù)本發(fā)明，用于促進(jìn)滲透的分子式I的這些化合物包括C5-C8alcanols的甲酸和乙酸酯類。上述分子式I包括直鏈伯和仲C5-C8alcanols的甲酸酯和乙酸酯，以及它們的支鏈化合物、alcanols異構(gòu)體。在分子式I中C5-C8alcanols的代表物是1-戊醇(戊醇)、3-甲基-1-丁醇(異戊醇)、1-己醇、2-已醇、4-甲基-1-戊醇、4-甲基-2-戊醇、1-庚醇、2-庚醇、5-甲基-1-己醇、5-甲基-2-已醇、1-okctanol、2-辛醇、6-甲基-1-庚醇、6-甲基-2-庚醇。在所提及的伯和仲C5-C8烷醇(alcanols)中，C5-C6烷醇(alcanols)是優(yōu)選的。尤其優(yōu)選的是戊醇，特別是1-己醇和2-已醇。對(duì)于混合物，還優(yōu)選的是兩種或幾種C5-C8烷醇(alcanols)的甲酸和/或乙酸酯類的混合物。尤其優(yōu)選的是己醇和庚醇酯類的混合物，例如1-己醇和1-庚醇的酯類混合物，籍此混合比可在0.5∶1.5至1.5∶0.5之間改變。分子式I的C5-C8烷醇(alcanols)甲酸酯和乙酸酯的代表物是甲酸戊酯、乙酸戊酯、甲酸異戊酯、乙酸異戊酯、1-甲酸己酯、1-乙酸已酯、2-甲酸己酯、2-乙酸已酯、1-甲酸庚酯、1-乙酸庚酯、2-甲酸庚酯、、2-乙酸庚酯、1-甲酸辛酯、1-乙酸辛酯、2-甲酸辛酯和2-乙酸辛酯。優(yōu)選的C5-C8烷基酯是C5-C8烷基乙酸酯。尤其優(yōu)選的是C5-C6烷基。更優(yōu)選的是幾種C5-C6烷基乙酸酯的混合物。
根據(jù)本發(fā)明，局部應(yīng)用劑基本上要考慮所有合成和天然來源的治療活性物質(zhì)，這些物質(zhì)在指甲和甲周疾病中是有效的。此外，在指甲護(hù)理中考慮的營(yíng)養(yǎng)素和合成代謝物質(zhì)可作為活性物質(zhì)。合適的治療活性物質(zhì)，其可包含在本發(fā)明用于指甲疾病治療局部藥劑中，是合成和天然來源的抗霉菌劑、抗生素、抗菌劑、皮質(zhì)甾類以及所提及活性成分的組合物。
特別合適的活性物質(zhì)是合成和天然來源的抗霉菌劑以及在指甲護(hù)理中有效的營(yíng)養(yǎng)素和合成代謝物質(zhì)。
治療活性物質(zhì)的具體例子是-抗霉菌劑與其生理學(xué)上可接受的鹽類，如，例如(±)-順式-2，6-二甲基-4-[2-甲基-3-(對(duì)-叔戊基-苯基)丙基]嗎啉(安莫芬(amorolfine))、兩性霉素(amphotericin)、6-環(huán)己基-1-羥基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮(環(huán)匹羅司(ciclopiroxe))、雙-苯基-(2-氯苯基)-1-咪唑基甲烷(克霉唑(clotrimazole))、1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯甲基氧)-乙基]-咪唑(益康唑(econazole))、2，4-二氟-α，α-雙(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯甲基醇(氟康唑(fluconazole))、5-氟胞嘧啶(安確治(flucytosine))、7-氯-三甲氧基-甲基螺-[苯并呋喃-環(huán)己烯]-二酮(灰黃霉素(griseofulvine))、1-[2，4-二氯-β-(2，6-二氯苯甲基氧)-苯乙基]-咪唑(異康唑(isoconazole))、(±)-1-仲丁基-4-{4-[4-(4-{[(2R*，4S*)-2-(2，4-二氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基}苯基)-1-哌嗪基]苯基}-4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮(伊曲康唑(itraconazole))，(±)順式-1-乙?；?4-{4-([2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基)苯基}哌嗪(酮康唑(ketoconazole))、1-[2，4-二氯-β-(2，4-二氯苯甲基氧)-苯乙基]-咪唑(咪康唑(miconazole))、(E)-N-肉桂基-N-甲基-1-萘基甲基胺(萘替芬(naftifine))、制霉菌素(nys tat ine)、(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘基甲基胺(特比萘芬(terbinafine))、1[2-{(2-氯-3-噻吩基)甲氧基}-2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1H-咪唑(噻康唑(tioconazole))、O-2-萘基-N-甲基-N-(3-甲苯基)-硫代氨基甲酸酯(托萘酯(tolnaftate))。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的抗霉菌劑是(±)-順式-2，6-二甲基-4-[2-甲基-3-(對(duì)-叔戊基-苯基)丙基]嗎啉(安莫芬(amorolfine))、雙-苯基-(2-氯苯基)-1-咪唑基甲烷(克霉唑(clotrimazole))、1-[2，4-二氯-β-(2，6-二氯苯甲基氧)-苯乙基]-咪唑(異康唑(isoconazole))、2，4-二氟-α，α-雙(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯甲基醇(氟康唑(fluconazole))、(±)-1-仲丁基-4-{4-[4-(4-{[(2R*，4S*)-2-(2，4-二氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基}苯基)-1-哌嗪基]苯基}-4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮(伊曲康唑(itraconazole))，(±)順式-1-乙?；?4-{4-([2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基)苯基}哌嗪(酮康唑(ketoconazole))、1-[2，4-二氯-β-(2，4-二氯苯甲基氧)-苯乙基]-咪唑(咪康唑(miconazole))、(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘基甲基胺(特比萘芬(terbinafine))、α-(2，4-二氟苯基)-5-氟-β-甲基-α-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-4-嘧啶乙醇(伏立康唑(voriconazole))。
根據(jù)本發(fā)明，尤其優(yōu)選的抗霉菌劑是(±)-順式-2，6-二甲基-4-[2-甲基-3-(對(duì)-叔戊基-苯基)丙基]嗎啉(安莫芬(amorolfine))、雙-苯基-(2-氯苯基)-1-咪唑基甲烷(克霉唑(clotrimazole))、1-[2，4-二氯-β-(2，6-二氯苯甲基氧)-苯乙基]-咪唑(異康唑(isoconazole))、(±)-1-仲丁基-4-{4-[4-(4-{[(2R*，4S*)-2-(2，4-二氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基}苯基)-1-哌嗪基]苯基}-4，5-二氫-1，2，4-三唑-5-酮(伊曲康唑(itraconazole))，(±)順式-1-乙?；?4-{4-([2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基)苯基}哌嗪(酮康唑(ketoconazole))。
-天然來源的抗霉菌劑，如，例如芳香精油與植物提取物。
優(yōu)選的天然來源抗霉菌劑是茶樹油(Melaleuca alternifolia)、熏衣草油(Lavandula officinalis chaix)、澳洲藍(lán)柏樹油(callitis intratropica)和印楝樹提取物(Azadirachta indica)。這些天然抗霉菌劑可單獨(dú)作為活性物質(zhì)使用或與其它幾種此等活性物質(zhì)組合使用。優(yōu)選的活性成分組合為熏衣草油、茶樹油和澳洲藍(lán)柏樹油的混合物。
-抗生素及其生理學(xué)上可接受的鹽類，如，例如α-氨基基-4-羥基苯甲基青霉素(羥氨芐青霉素(amoxicillin))、D-(-)-α-氨基苯甲基青霉素(氨芐青霉素(ampicillin))、3，3-二甲基-7-氧代-6-苯基乙酰胺基-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)-[3.2.0]-庚烷-2-羧酸(芐青霉素(benzylpenicillin))、芐青霉素-芐星(benzylpenicillin-benzathine)、3-氯-7-D(2-苯基甘胺氨酸氨基)-頭孢酸(頭孢克洛(cefaclor))、7β-[D-2-氨基-(4-羥基-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-頭孢酸(頭孢羥氨(cefadroxil))、氨基苯基-乙酰氨基-甲基-頭孢酸(頭孢氨芐(cefalexin))、D(-)-對(duì)-2-二氯乙酰氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇(氯霉素(chloramphenicole))、1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(環(huán)丙沙星(ciprofloxacin))、(Z)-(2R，5R)-3-(2-羥基亞乙基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸(克拉維酸(clavulanic acid))、7-氯-7-脫氧-林可霉素(氯林可霉素(clindamycin))、6-去氧-5-羥基四環(huán)素(強(qiáng)力霉素(doxycyclin))、1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-萘啶-3-羧酸(依諾沙辛(enoxacin))、紅霉素、3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑基-青霉素(氟氯西林(flucloxacillin))、卡那霉素(kanamycin)、林可霉素(lincomycin)、7-二甲基氨基-6-脫氧-6-去甲基四環(huán)素(二甲胺四環(huán)素(minocycline))、6-(2-乙氧基-1-萘酰胺基)-青霉素(萘夫西林(nafcillin))、1-乙基-1，4-二氫-7-甲基-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(萘啶酮酸(nalidixicacid))、新霉素(neomycin)、1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(諾氟沙星(norfloxacin))、(±)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并惡嗪-6-羧酸(氧氟沙星(ofloxacin))、6-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑羧酰胺基)青霉烷酸(甲苯異惡唑青霉素(oxacillin))、6-苯氧基乙酰氨基-青霉烷酸(苯氧基甲基青霉素)和4-二甲基胺基-八氫-五羥基-1，11-二氧代-6-甲基-萘并萘-2-脲(四環(huán)素)。
優(yōu)選的抗生素為強(qiáng)力霉素、二甲胺四環(huán)素和新霉素。
-抗菌劑，如，例如烷基苯甲基二甲基氯化銨(苯扎氯銨(benzalkoniumchloride))、N-苯甲基-N，N-二甲基-2-{2-[對(duì)-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯氧基]-乙氧基}-乙基氫氧化銨(氯化芐乙氧銨(benzethonium chloride))、鯨蠟基三甲基氫氧化銨(西曲溴銨(cetrimonium bromide))、1，1′-六亞甲基-雙-[5-(對(duì)氯苯基)-雙縮胍](洗必泰(chlorhexidine))、N1，N1-十亞甲基-雙-(4-氨基甲基喹哪啶鎓氫氧化物)(克菌定(dequalinium chloride))、N-(4-氯苯基)-N′-(3，4-二氯苯基)脲(三氯二苯脲(triclocarbane))、5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯酚(三氯生(triclosan))。
優(yōu)選的抗菌劑為例如1，1′-六亞甲基-雙-[5-(對(duì)氯苯基)-雙縮胍](洗必泰(chlorhexidine))。
-皮質(zhì)甾類及其生理學(xué)上可接受的鹽類，如，例如9α-氯-16β-甲基氫化波尼松(倍氯米松(beclomethasone))、9-氟-11β，17，21-三羥基-16β-甲基-1，4-孕二烯-3，20-二酮(倍他米松(betamethasone))、21-氯-9-氟-11β，17-二羥基-16β-甲基-1，4-孕二烯-3，20-二酮(氯倍米松(clobetasole))、17，21-二羥基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮(可的松(cortisone))、11β，16α，17α，21-四羥基-1，4-孕二烯-3，20-二酮-16，17-丙酮縮醛(丙縮羥強(qiáng)龍(desonide))、9-氟-11β-17，21-三羥基-16α-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(地塞米松(dexamethasone))、9α，11β-二氯-6α-氟-21-羥基-16α，17α-(異亞丙基二氧)-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(氟氯奈德(flucloronide))、6α，9α-二氟-16α，17α-異亞丙基二氧-皮質(zhì)酮(膚輕松(fluocinolonacetonide))、6α，9α-二氟-16α，17α-異亞丙基二氧-皮質(zhì)酮-乙酸鹽(醋酸氟輕松(fluocinoninde))、6α-氟-11β，21-二羥基-6α，17-異亞丙基二氧-4-孕烯-3，20-二酮(氟氫縮松(fludroxycortide))、3-(2-氯乙氧基)-9α-氟-6-甲酰基-11β，21-二羥基-16α，17α-異亞丙基二氧孕-3，5-二烯-20-酮(福莫可他(formocortal))、21-氯-9α-氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧-4-孕烯-3，20-二酮(哈西萘德(halcinonide))、17α-羥基皮質(zhì)酮(氫化可的松(hydrocortisone))、11β，17，21-三羥基-6α-甲基-1，4-孕二烯-3，20-二酮(甲基氫化潑尼松(methylprednisolone))、11β，17，21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(強(qiáng)的松龍(prednisolone))、17α，21-二羥基-孕甾-1，4-二烯-3，11，20-三酮(潑尼松(prednisone))、9-氟-16α-羥基氫化潑尼松(丙酮氟羥潑尼松龍(triamcinolone))、丙酮氟羥潑尼松龍-16α，17α-丙酮化物(曲安奈德(triamcinolon acetonide))優(yōu)選的皮質(zhì)甾類為11β，16α，17α，21-四羥基-1，4-孕二烯-3，20-二酮-16，17-丙酮縮醛(丙縮羥強(qiáng)龍(desonide))、9α，11β-二氯-6α-氟-21-羥基-16α，17α-(異亞丙基二氧)-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(氟奈德(flucloronide))、6α，9α-二氟-16α，17α-異亞丙基二氧-皮質(zhì)酮(膚輕松(fluocinolonacetonide))、6α，9α-二氟-16α，17α-異亞丙基二氧-皮質(zhì)酮-乙酸鹽(醋酸氟輕松(fluocinoninde))、6α-氟-11β，21-二羥基-6α，17-異亞丙基二氧-4-孕烯-3，20-二酮(氟氫縮松(fludroxycortide))、3-(2-氯乙氧基)-9α-氟-6-甲?；?11β，21-二羥基-16α，17α-異亞丙基二氧孕-3，5-二烯-20-酮(福莫可他(formocortal))、21-氯-9α-氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧-4-孕烯-3，20-二酮(哈西萘德(halcinonide))、氫羥強(qiáng)的松龍-16α，17α-丙酮化物(曲安奈德(triamcinolon acetonide))。
活性物質(zhì)組合的具體例子是-皮質(zhì)甾類與抗霉菌劑、抗生素或抗菌劑的組合。優(yōu)選的組合為例如(±)順式-1-乙?；?4-{4-([2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基)苯基}-哌嗪(酮康唑(ketoconazole))與11β，16α，17α，21-四羥基-1，4-孕二烯-3，20-二酮-16，17-丙酮縮醛(丙縮羥強(qiáng)龍(desonide))的組合。
-合成來源抗霉菌劑與天然來源抗霉菌劑的組合。優(yōu)選的組合為雙-苯基-(2-氯-苯基)-1-咪唑基甲烷(克霉唑(clotrimazole))與茶樹油的組合。
-各種天然來源抗霉菌劑的組合。優(yōu)選的組合是薰衣草油、茶樹油和澳洲藍(lán)柏樹油的組合。
根據(jù)本發(fā)明合適的營(yíng)養(yǎng)活性成分是上述所有必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和合成代謝物質(zhì)，優(yōu)選自氨基酸、維生素和礦物質(zhì)。
優(yōu)選的氨基酸是(S)-2，6-二氨基己酸(賴氨酸)、(R)-2-氨基-3-氫硫基丙酸(半胱氨酸)以及特別優(yōu)選的是2-吡咯烷羧酸(L-脯氨酸)。發(fā)現(xiàn)具有L-脯氨酸的合成代謝物質(zhì)適合于指甲護(hù)理和修復(fù)。迄今為止，在包含作為活性成分的硫氨基酸或其衍生物的用于指甲護(hù)理的美容產(chǎn)品中(EP-A-0 534 810)，L-脯胺酸僅被提及作為可選擇的成分。
優(yōu)選的維生素是順式-2-(4-羧基丁基)-3，4-脲基四氫噻吩(生物素)、(±)2，4-二羥基-N-(3-羥基丙基)-3，3-二甲基丁酸(泛酰醇)、D(+)-2，4-二羥基-N-(3-羥基丙基)-3，3-二甲基丁酸(泛醇)。
優(yōu)選的礦物質(zhì)是無(wú)機(jī)和有機(jī)鈣-、鎂-和鋅化合物，尤其是無(wú)機(jī)鹽，例如甘油磷酸鹽或乳酸鹽。
必需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和合成代謝物質(zhì)的具體組合是-2-吡咯烷羧酸(L-脿氨酸)與一種或多種選自氨基酸、維生素和礦物質(zhì)的其它營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和合成代謝物質(zhì)的組合。優(yōu)選的2-吡咯烷羧酸(L-脯氨酸)與一種或多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和合成代謝物質(zhì)的組合是(S)-2，6-二氨基己酸(賴氨酸)、(R)-2-氨基-3-氫硫基丙酸(半胱氨酸)、明膠、順式-2-(4-羧基丁基)-3，4-脲基四氫噻吩(生物素)、(±)2，4-二羥基-N-(3-羥基丙基)-3，3-二甲基丁酸(泛酰醇)、D(+)-2，4-二羥基-N-(3-羥基丙基)-3，3-二甲基丁酸(泛醇)與無(wú)機(jī)或有機(jī)鈣、鎂或鋅化合物的組合。
根據(jù)本發(fā)明，局部應(yīng)用產(chǎn)品除了一種或多種活性物質(zhì)和分子式I的一種或多種化合物外，可包含生理學(xué)上相容的輔劑。該類合適的輔劑為例如萜烯或含萜烯的油、醇、酮、脂肪酸酯、聚乙二醇、表面活性劑、脲、抗氧化劑與絡(luò)合劑。
合適的萜烯為無(wú)環(huán)、單環(huán)與雙環(huán)萜烯及含此等萜烯的油類。無(wú)環(huán)系萜烯的例子為無(wú)環(huán)系萜烯烴類，如，例如香葉烯，無(wú)環(huán)萜烯醇，如，例如香茅醇與牛兒醇，及無(wú)環(huán)系萜烯醛與酮，如，例如檸檬醛、α-紫羅酮與β-紫羅酮。單環(huán)萜烯的例子為單環(huán)萜烯烴類，如，例如α-萜品、γ-萜品與苧烯、單環(huán)萜烯醇，如，例如百里酚、薄荷醇、桉樹腦與香芹酚，及單環(huán)萜烯酮，如，例如薄荷酮與香芹酮。雙環(huán)萜烯的例子為蒈烷類萜烯，如，例如蒈酮，蒎烷類萜烯，如，例如α-蒎烯與β-蒎烯，及冰片烷類萜烯，如，例如樟腦與冰片。特別合適的萜烯為單環(huán)萜烯醇，如，例如百里酚與薄荷醇。合適的含萜烯的油類的例子為薄荷油、小荳蔻油、香葉油、玫瑰精油、金鐘柏油與百里香油。特別合適的油類似薄荷油、薰衣草油和百里香油。
合適的醇為具有1至3個(gè)羥基與2至6個(gè)碳原子的支鏈或無(wú)支鏈醇，其中羥基視需要被部份或完全醚化或酯化。特別合適的醇類為乙醇、1-丙醇、2-丙醇(異丙醇)、1，2-丙二醇(丙二醇)、2-苯基乙醇(苯基乙醇)、1-丁醇(丁醇)、乙二醇單甲基醚(甲氧基乙醇)、乙二醇單苯基醚(苯氧基乙醇)、1，2，3-三羥基丙烷(甘油)、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二乙酸甘油酯(二醋精)與三乙酸甘油酯(三醋精)。
合適的酮為例如丙酮與甲基乙基酮(2-丁酮)。
至于脂肪酸酯，合適的為飽和或未飽和，支鏈或無(wú)支鏈的8至21個(gè)碳原子的酯類，其醇成分包含1至6個(gè)碳原子的支鏈與無(wú)支鏈醇類。特別合適的脂肪酸酯為十三烷羧酸異丙基酯、十四烷羧酸異丙基酯(肉荳蔻酸異丙酯)、十五烷羧酸甲酯和9-十八烯酸甘油單酯(甘油單油酸酯(glycerin monooleate))。
合適的聚乙二醇為例如聚乙二醇400。
合適的表面活性劑為例如非離子性界面活性成分。特別合適的表面活性劑為山梨糖醇酐的部份脂肪酸酯(span)、聚氧乙烯山梨糖醇酐的部份脂肪酸酯(tween)、聚氧乙烯的脂肪酸酯(myrj)與聚氧乙烯的脂肪醇醚(brij)。
合適的抗氧化劑為例如丁基羥基甲苯(BHT)、丁基-4-甲氧基苯酚(BHA)、生育酚與抗壞血酸。
合適的絡(luò)合劑為例如乙二胺四乙酸(EDTA)與乙二胺四乙酸二鈉(Na2-ETDA)。
根據(jù)本發(fā)明，局部應(yīng)用產(chǎn)品可呈例如溶液、酊劑、乳液、凝膠、油膏、乳膏與糊劑。優(yōu)選的局部應(yīng)用型式為溶液。用于開發(fā)溶液的某些活性成分例如脯氨酸需要痕量的水以及作為穩(wěn)定劑的溶液介質(zhì)(防止脫色)。合適的溶液介質(zhì)是低效alcanols，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇以及丙酮。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種制備本發(fā)明局部應(yīng)用產(chǎn)品的方法，其特征在于均勻混合獨(dú)立組分并視需要加熱(最高80℃)，攪拌直至獲得均勻溶液為止。所得溶液優(yōu)選直接用于局部應(yīng)用。但是，該溶液亦可通過添加其它生理學(xué)上可接受的調(diào)配輔劑，借助于常用的溶解、混合與懸浮方法，轉(zhuǎn)換成另一種局部應(yīng)用型式。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明局部應(yīng)用產(chǎn)品呈溶液形式使用。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的局部應(yīng)用產(chǎn)品包含0.1至20重量％的一種或多種活性物質(zhì)，1至99.90重量％的分子式I的一種或多種化合物和0至98.90重量％的一種或多種生理學(xué)上可相容的輔劑。
本發(fā)明亦涉及以本發(fā)明局部應(yīng)用產(chǎn)品于治療、預(yù)防、后處理或支持性治療指甲疾病與甲周疾病，及指甲保養(yǎng)上的應(yīng)用。此外，本發(fā)明還涉及以本發(fā)明產(chǎn)品于治療家畜與寵物的蹄、爪與鉤爪的霉菌感染上的應(yīng)用。
例如含抗霉菌劑的局部應(yīng)用產(chǎn)品適用于下列病癥-治療、預(yù)防與后處理由皮真菌、酵母菌或霉菌或混合感染所引起的甲真菌病，-治療、預(yù)防與后處理銀屑病、糖尿病或AIDS患者中指甲霉菌感染，-支持性治療甲周的指甲感染，如，例如假絲酵母(Candida paronychium)引起的感染。
例如含抗生素的局部應(yīng)用產(chǎn)品適用于下列病癥-支持性治療與/或預(yù)防細(xì)菌所引起的指甲與甲周感染。
例如含抗菌劑的局部應(yīng)用產(chǎn)品適用于下列病癥-治療與預(yù)防非特異性或未鑒別的病菌所引起的指甲與甲周感染。
例如含皮質(zhì)甾類或由皮質(zhì)甾類與抗霉菌劑、抗生素或抗菌劑組合成的局部應(yīng)用產(chǎn)品適用于下列病癥
-治療、預(yù)防、后處理或支持性治療指甲皮癬或其它炎癥性指甲與甲周疾病。
根據(jù)本發(fā)明的局部應(yīng)用醫(yī)藥產(chǎn)品適用于治療腳趾甲與手指甲的指甲疾病與甲周疾病，并可治療寵物與家畜的蹄、爪與鉤爪的疾病。該醫(yī)藥產(chǎn)品的施用頻率依疾病的程度與位置而定。一般而言，一天施用1至3次就足夠。溶液可直接施用至指甲患處，或蹄、爪或鉤爪，且若需要時(shí)，可施用至患處周圍皮膚。該療法應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室測(cè)試顯示不再檢測(cè)到真菌、孢子或其它病原體后繼續(xù)約2-4周，以防止復(fù)發(fā)。
根據(jù)本發(fā)明的包含一種或多種營(yíng)養(yǎng)與合成代謝物質(zhì)的局部應(yīng)用美容產(chǎn)品適用于指甲護(hù)理，如，例如腳趾甲與手指甲的指甲萎縮。指甲萎縮包括例如脆、裂與薄指甲，及出現(xiàn)斑點(diǎn)或線條狀白斑。該制劑施用于不美觀的指甲上，且可依需要施用在周圍皮膚上。制劑的施藥頻率依萎縮的程度與位置而異。通常來說，一天施用1-2次就足夠。
本發(fā)明局部應(yīng)用產(chǎn)品的優(yōu)點(diǎn)在于其可使活性物質(zhì)在幾天內(nèi)滲入指甲患部，并在指甲床與指甲根處發(fā)揮作用。通過較快速開始的作用及其更好的滲透作用，可使指甲疾病的治療通常在約2至4個(gè)月后得以結(jié)束。這樣，顯然可改善患者的適應(yīng)性，因?yàn)槠浯蠓s短了其它方法所需的長(zhǎng)時(shí)間治療。在皮膚患部，特別是甲周皮膚部位上，其痊愈過程及營(yíng)養(yǎng)效果加快，因?yàn)榛钚晕镔|(zhì)可充分且快速地滲入皮膚中。指甲護(hù)理通常進(jìn)行一個(gè)月。若要維持健康指甲，亦可長(zhǎng)期使用指甲護(hù)理產(chǎn)品。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明通過下列實(shí)施例具體說明實(shí)施例1克霉唑(Clotrimazole)溶液1％克霉唑1.0g1-己醇100.0ml在攪拌條件下，將克霉唑溶解在100ml的1-己醇中。
實(shí)施例2阿莫羅芬(Amorolfine)溶液1％阿莫羅芬 1.0g
乙醇1.0g1-己醇 60.0g1-庚醇 28.0g在乙醇、1-己醇、1-庚醇混合物中攪拌阿莫羅芬直至獲得均勻溶液為止。
實(shí)施例3澳洲藍(lán)柏樹油、茶樹油和薰衣草油溶液6％澳洲藍(lán)柏樹油2.0g茶樹油 2.0g薰衣草油2.0g乙酸異戊酯 94.0g攪拌混合物直至獲得均勻溶液為止。
實(shí)施例4脯氨酸溶液2.0％L-脯氨酸2.0g水(去離子)加至 2.0g乙醇48.0g乙酸戊酯48.0g在攪拌條件下，將L-脯氨酸溶解在乙醇和痕量的水中。隨后加入乙酸戊酯并攪拌直至獲得均勻溶液為止。
實(shí)施例5阿莫羅芬溶液1％阿莫羅芬1.0g乙醇10.0g1-乙酸己酯 89.0g在乙醇和乙酸己酯混合物中攪拌阿莫羅芬，直至獲得均勻溶液為止。
實(shí)施例6特比萘芬溶液1％
特比萘芬堿1.0g乙酸異戊酯99.0g將稱重物質(zhì)置于燒杯中，并攪拌直至獲得均勻溶液為止。
實(shí)施例7乙酸戊酯乳膏無(wú)離子H2O 720gCarbopol Ultrez 10 9.6g甘油 24.0g向日葵油 216.0gEmulgade 1000NI 45.6gLanette N9.6g戊酯 36.0gPhenonip 9.6g三乙醇胺在攪拌條件下，在H2O中分散聚羧乙酸并使其蠟化(mascerate)。添加甘油并加熱至+50℃。
在攪拌條件下，加熱70℃，用向日葵油、emulgade和lanette制備澄清溶液。
添加戊酯至油相中，在強(qiáng)烈攪拌條件下，均勻分布在水相中。摻入Phenopip。
冷卻乳膏并用三乙醇胺調(diào)節(jié)pH值至5.5。
權(quán)利要求
1.用于指甲疾病治療和指甲護(hù)理的局部應(yīng)用產(chǎn)品，包含a)一種或多種治療或營(yíng)養(yǎng)活性物質(zhì)b)一種或多種分子式I的化合物R-O-R1(I)在此R代表具有5-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基以及R1代表氫、醛基或乙?；?c)視需要的生理學(xué)相容的輔劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的局部應(yīng)用產(chǎn)品，其特征在于包含作為分子式I的化合物R的烷醇C5-C7。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的局部應(yīng)用產(chǎn)品，其特征在于包含作為分子式I的化合物R的C6-烷醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3任一的局部應(yīng)用產(chǎn)品，其特征在于包含作為分子式I化合物的1-己醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3任一的局部應(yīng)用產(chǎn)品，其特征在于包含作為分子式I化合物的2-己醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一的局部應(yīng)用產(chǎn)品，其特征在于含兩種或多種C5-C7烷醇(alcanols)混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的局部應(yīng)用產(chǎn)品，其特征在于含一種或多種作為分子式I化合物的C5-C6烷基乙酸酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的局部應(yīng)用產(chǎn)品，其特征在于含作為分子式I化合物的一種或多種C6-C7烷醇混合物，以及作為分子式I化合物的一種或多種C5-C6烷基乙酸酯。
9.權(quán)利要求1-7任一的局部應(yīng)用產(chǎn)品，其特征在于含一種或多種活性物質(zhì)，選自合成或天然抗霉菌劑、抗生素或抗菌劑和皮質(zhì)甾類。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一的局部應(yīng)用產(chǎn)品，其特征在于含一種或多種來自營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和合成代謝物質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)和養(yǎng)護(hù)組分。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一的局部應(yīng)用產(chǎn)品，其特征在于含一種或多種輔劑，選自萜烯或含萜烯的油、醇、酮、脂肪酸酯、聚乙二醇、表面活性劑、脲、抗氧化劑與絡(luò)合劑，包含在凝膠、油膏、乳膏與糊劑中。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-14任一的局部應(yīng)用產(chǎn)品，其特征在于含0.1-20重量百分比的一種或多種活性物質(zhì)，1-99.90重量百分比的一種或多種分子式I的化合物，和0-98.90重量百分比的輔劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一的局部應(yīng)用產(chǎn)品于治療、預(yù)防、后處理和支持性治療指甲疾病和甲周疾病上的應(yīng)用。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一的局部應(yīng)用產(chǎn)品于指甲護(hù)理上的應(yīng)用。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一的局部應(yīng)用產(chǎn)品于治療家畜與寵物的蹄、爪與鉤爪的霉菌感染上的應(yīng)用。
全文摘要
描述了用于指甲疾病治療和指甲護(hù)理的局部應(yīng)用劑，包含在此需要的，除一種或多種活性物質(zhì)和生理學(xué)上相容的活性成分和溶液介質(zhì)外，一種或多種分子式I的化合物R－O－R
文檔編號(hào)A61Q3/00GK1842316SQ200480024509
公開日2006年10月4日 申請(qǐng)日期2004年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月25日
發(fā)明者漢斯·梅爾 申請(qǐng)人:瑞士商拜歐伊果公司