專利名稱：皮膚外用劑和增白劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及皮膚用的外部試劑，并且更具體地涉及具有增白作用的皮膚外用劑以及增白劑。
另一方面，山楂酸(maslinic acid)是齊敦果烷類三萜烯的一種和具有結(jié)構(gòu)式1所示的結(jié)構(gòu)的化合物。已證實(shí)這種化合物抗炎作用和抗組胺作用。也已知該化合物存在于自然中并且其天然來源例如是橄欖(olive)、酒花(hop)、薄荷(mint)、石榴屬(pomegranate)、丁香(clove)、洋蘇草(sage)和棗屬(jujube)。
此外，高根二醇(erythrodiol)是齊敦果烷類三萜烯的一種并且具有結(jié)構(gòu)式2所示的結(jié)構(gòu)。迄今為止，已知該化合物具有例如抗炎作用(參見Planta.Med.，1995，Vol 61，No.2，pp.182-185)。其存在于自然中并且其天然來源的實(shí)例是橄欖、向日葵、普通金盞花、阿拉伯膠(gum senegal)和檀香紫檀(red sanders)。
另外，烏蘇醇(uvaol)是烏散烷(ursane)類三萜烯的一種并且具有結(jié)構(gòu)式3所示的結(jié)構(gòu)，已知該化合物具有例如抗炎作用(參見Planta.Med.，1995，Vol 61，No.2，pp.182-185)和甘油磷酸脫氫酶抑制功能(日本未審專利公開(此后稱作“J.P.KOKAI”)號(hào)Hei 9-67249)。已知該化合物存在于自然中且存在于例如橄欖、熊果、洋蘇草、阿拉伯膠和玉樹中。
樺木酸(betulinic acid)是羽扇烷類三萜烯的一種并且具有結(jié)構(gòu)式4所示的結(jié)構(gòu)，已證明該化合物具有多種功能如癌癥抑制功能、抗炎功能、創(chuàng)傷愈合促進(jìn)功能(日本未審專利公開(此后稱作“J.P.KOKOKU”)號(hào)Hei 4-26623)、酒精吸收抑制功能(J.P.KOKAINo.Hei 7-53385)和毛發(fā)生長促進(jìn)功能(J.P.KOKAI號(hào)Hei 9-157139)。已知該化合物存在于自然中并且其天然來源的實(shí)例是japonica shult龍膽、丁香、葡萄皮和橄欖內(nèi)，其中它是以游離態(tài)存在，并且還存在于Panacls Japonici Rhizoma、胡蘿卜和甜菜內(nèi)，在其中該化合物作為皂甙存在。
此外，樺木腦(betulin)是羽扇烷類三萜烯的一種并且具有結(jié)構(gòu)式5所示的結(jié)構(gòu)，已知該混合物具有多種功能例如生物蛋白修飾抑制功能(J.P.KOKAI號(hào)Hei 9-67253)，甘油磷酸脫氫酶抑制功能(J.P.KOKAI號(hào)Hei 9-67249)、脂肪酶抑制功能(J.P.KOKAI號(hào)Hei 10-265328)和肝病預(yù)防功能(J.P.KOKAI號(hào)Hei 11-209275)。已知該化合物存在于自然中，例如白樺樹的樹皮中。
然而，從來不曾證實(shí)山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦和/或其生理可接受鹽或衍生物具有特別優(yōu)異的增白作用，例如預(yù)防黃褐斑和雀斑的作用。

發(fā)明內(nèi)容
所以，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供，例如，一種具有優(yōu)異增白作用的皮膚外用劑和增白劑。本發(fā)明的另一目的在于提供例如一種不但具有增白作用而且對(duì)于皮膚高安全性的用于皮膚的外用劑和增白劑。
本發(fā)明的發(fā)明人對(duì)橄欖植物、其提取物及其純化產(chǎn)物進(jìn)行篩選、用增白作用作為指示從而達(dá)到上述目的。所以，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)山楂酸和/或生理可接受鹽具有優(yōu)良的增白作用并且由此完成本發(fā)明。而且，本發(fā)明人另外研究了與這些化合物具有相似結(jié)構(gòu)的物質(zhì)是否存在這樣的增白作用，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)屬于含五員環(huán)的三萜烯的特定物質(zhì)具有預(yù)期的增白作用并且由此完成了本發(fā)明。
具體地說，本發(fā)明涉及用于皮膚的外用劑，含有至少一種選自含五員環(huán)三萜烯的物質(zhì)，例如山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦和/或其生理可接受鹽或衍生物，并且優(yōu)選皮膚外用劑含有至少一種選自含五員環(huán)三萜烯類物質(zhì)如山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物的物質(zhì)作為增白成分，以及含有至少一種選自含五員環(huán)三萜烯的物質(zhì)如山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或衍生物與至少一種選自增白劑、抗氧劑、抗炎劑、細(xì)胞活化劑、紫外線吸收劑、血液循環(huán)促進(jìn)劑和保濕劑的藥學(xué)活性成分的皮膚外用劑。
本發(fā)明還涉及用于皮膚的外用劑，其含有山楂酸和/或其生理可接受鹽，并且優(yōu)選含有其作為增白組分的皮膚外用劑。本發(fā)明另外涉及一種用于皮膚的外用劑，其優(yōu)選含有山楂酸和/或其生理可接受鹽以及至少一種選自選自增白劑、抗氧劑、抗炎劑、細(xì)胞活化劑、紫外線吸收劑、血液循環(huán)促進(jìn)劑和保濕劑的藥學(xué)活性成分。
此外，本發(fā)明涉及增白劑，含有作為有效成分的至少一種選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其藥學(xué)可接受鹽或其衍生物以及含有增白劑的皮膚外用劑。
在這方面，這些在本發(fā)明中使用的山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸和樺木腦分別是由下列結(jié)構(gòu)式1-5表示的物質(zhì)，并且本文使用的術(shù)語“其生理可接受鹽”是指衍生自基團(tuán)特定五環(huán)三萜烯類化合物的-COOH的鹽并且包括那些含在由天然產(chǎn)物得到的分離物。其鹽的種類沒有具體限制，因?yàn)樗鼈兛梢杂迷诨瘖y品或藥物組合物中。而且，本文使用的術(shù)語“衍生物”是指能夠在生物化學(xué)或人工上形成的并且它們沒有具體限制，只要它們可以在生物化學(xué)上或人工上形成即可。
可以摻混在本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑中的山楂酸和/或其生理可接受鹽優(yōu)選是衍生自橄欖、酒花、薄荷、石榴屬、丁香、洋蘇草和棗屬的那些，并且特別是通過用水和/或有機(jī)溶劑提取橄欖植物和/或在橄欖油制備過程得到的產(chǎn)物且經(jīng)過后續(xù)濃縮和/或分解純化處理制備的產(chǎn)物。
本發(fā)明涉及一種使用作為皮膚外用劑的至少一種選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物的方法，和一種使用作為增白劑的至少一種選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物的方法。
本發(fā)明還涉及一種使用選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物的化合物作為皮膚外用劑或增白劑的方法。
本發(fā)明還涉及一種含有選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物的化合物的黑素生成抑制劑。
此外，本發(fā)明涉及一種預(yù)防灰暗皮膚、黃褐斑、雀斑和皮膚變暗或消光的方法，該方法通過使用選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物的化合物。
本發(fā)明還涉及選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物在皮膚外用劑、增白劑或黑素生成抑制劑的應(yīng)用。
本發(fā)明另外涉及用于增白劑的含有選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物的化合物的原料，和這些化合物作為增白劑的原料的用途。
此外，本發(fā)明還涉及一種制備含山楂酸、其生理可接受鹽和/或其衍生物的皮膚外用劑的方法，其包括衍生化(如果需要)山楂酸、其生理可接受鹽和/或其衍生物的步驟，上述物質(zhì)是通過用水和/或有機(jī)溶劑提取橄欖植物和/或在橄欖油制備過程中得到的產(chǎn)物且經(jīng)過后續(xù)濃縮和/或分解純化處理來制備；和混和所得的產(chǎn)物和至少一種油組分或藥用油和至少一種表面活性劑。
本發(fā)明還涉及一種制備花露水的方法，所述的花露水含有山楂酸、其生理可接受鹽和/或其衍生物，該方法包括將至少一種醇與山楂酸、其生理可接受鹽和/或其衍生物混和的步驟，所述的山楂酸、其生理可接受鹽和/或其衍生物是通過用水和/或有機(jī)溶劑提取橄欖植物和/或在橄欖油制備過程中獲得的產(chǎn)物且隨后濃縮和/或分餾-純化處理來制備。
<結(jié)構(gòu)式1> <結(jié)構(gòu)式2> <結(jié)構(gòu)式3>
<結(jié)構(gòu)式4> <結(jié)構(gòu)式5>
本發(fā)明涉及用于皮膚的外用劑，其含有至少一種選自五環(huán)三萜烯例如山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物的成員，并且優(yōu)選涉及一種含有至少一種選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物作為增白成分的皮膚外用劑。
在本發(fā)明中，五環(huán)三萜烯類化合物，或者山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物并不限定在具體的種類并且可以是天然物質(zhì)或者是那些通過化學(xué)合成制備的物質(zhì)，或者那些以試劑的形式購得的物質(zhì)。如果它們是衍生自天然植物的物質(zhì)，適宜從其良好安全性和避免擔(dān)心的角度來優(yōu)選它們。例如，山楂酸和/或其生理可接受鹽可以從橄欖植物和/或在制備橄欖油過程中得到的產(chǎn)物而制備，因此，在此優(yōu)選使用的包括分別含有山楂酸和/或其生理可接受鹽的皮膚外用劑，或者分別含有山楂酸和/或其生理可接受鹽作為增白劑的那些。在本文中，術(shù)語“橄欖”是指橄欖屬植物和/或在制備橄欖油過程中獲得的產(chǎn)物。
在這點(diǎn)上，山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物作為五環(huán)三萜烯化合物在皮膚外用劑和增白劑中的含量沒有限定在任何具體范圍內(nèi)，但優(yōu)選0.00001-10％(重量)。在此所用的術(shù)語“生理可接受鹽”是指衍生自基團(tuán)存在于特定五環(huán)三萜烯化合物中的-COOH的那些，并且其種類并不限定在具體種類，因?yàn)樗鼈兂Ｓ糜诨瘖y品或藥物組合物。此外，在此使用的術(shù)語“衍生物”包括能夠生物化學(xué)上或人工上形成的那些，因此衍生物不限定在本發(fā)明的任何具體種類，因?yàn)樗鼈兛梢栽谏锘瘜W(xué)上或人工上制成。
這些五環(huán)三萜烯化合物，或山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物具有相當(dāng)良好的增白作用。例如，根據(jù)一種細(xì)胞學(xué)評(píng)估方法利用B16黑素瘤細(xì)胞作為評(píng)估增白作用的工具證實(shí)這些物質(zhì)具有比維生素C-磷酸鎂高約5-200倍的增白作用，其可被視作是具有優(yōu)異增白作用的物質(zhì)。更加具體地，這些物質(zhì)的黑素生成抑制功能(增白作用)與從已知物質(zhì)觀察到的相比，對(duì)于山楂酸來說是約100-200倍，對(duì)于山楂酸的鹽來說是約100-200倍，對(duì)于高根二醇來說是約10-100倍，對(duì)于烏蘇醇來說是約30-120倍，對(duì)于樺木酸來說是約30-120倍，對(duì)于樺木腦來說是約10-100倍，對(duì)于山楂酸的乙酯來說是約100-200倍，對(duì)于乙酰化山楂酸來說是約50-150倍，對(duì)于三乙基甲硅烷基化山楂酸來說是約30-120倍，對(duì)于硬脂?；揎椀纳介岬囊阴碚f是約50-150倍，對(duì)于乙酰基化高根二醇來說約10-100倍，對(duì)于乙酰基化烏蘇醇來說是約10-100倍，對(duì)于樺木酸的乙酯來說是約10-100倍并且對(duì)于乙?；瘶迥灸X來說是約5-50倍。換言之，五環(huán)三萜烯化合物和其生理可接受鹽或其衍生物的使用能夠給本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑帶來其極強(qiáng)的黑素抑制功能。
在本發(fā)明中，這些試劑可以含有至少一種選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物和至少一種選自增白劑、抗氧劑、抗炎劑、細(xì)胞活化劑、紫外線吸收劑、血液循環(huán)促進(jìn)劑和保濕劑的藥學(xué)活性成分，并且該試劑可以根據(jù)使用它們的方法的不同進(jìn)行任意設(shè)計(jì)。
此外，本發(fā)明涉及一種含有至少一種選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物作為有效成分的增白劑，它們是五環(huán)三萜烯化合物。另外，更加具體地，本發(fā)明涉及一種含有如上所述的山楂酸和/或其生理可接受鹽作為有效成分的增白劑。這些增白劑可以直接涂敷在皮膚上來享受其在皮膚上的增白作用，并且可以用作制備上述皮膚外用劑的原料。
如上面所討論的，摻混在本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑中的山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物可以從天然植物制備，特別是山楂酸和/或生理可接受鹽可以從橄欖、酒花、薄荷、石榴屬、丁香、洋蘇草和棗屬(jujube)制備。特別是，如果它們從橄欖制成，它們適宜首先通過用水和/或有機(jī)溶劑提取橄欖植物和/或在橄欖油生產(chǎn)過程中得到的產(chǎn)物作為原料且將所得提取物經(jīng)過后續(xù)濃縮和/或分級(jí)純化處理制得。
在這方面，所述的橄欖植物適宜是至少一種選自果實(shí)、種籽、皮、葉、莖干、抽芽及其干燥產(chǎn)品、研磨產(chǎn)品和脫脂產(chǎn)品的成員，并且橄欖油生產(chǎn)過程中獲得的產(chǎn)物優(yōu)選是至少一種選自壓制殘余物、提取殘余物、壓榨油、提取的油、無膠油泥、脫酸油泥、暗油(dark oil)、廢料脫色劑、除臭不溶性沉淀物、壓榨果汁、廢水和廢料過濾介質(zhì)。
本發(fā)明涉及分別含有至少一種選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物作為五環(huán)三萜烯化合物的用于皮膚的外用劑和增白劑劑，其中所述的五環(huán)三萜烯化合物是一類異戊二烯單元組成的三萜烯化合物或五環(huán)化合物。在此，此類三萜烯的碳原子數(shù)基本上等于30，但可以在生物合成過程中通過重排、氧化、消除或烷基化作用變化多樣。
這些物質(zhì)可以從天然植物獲得或人工制備。或者，一般也可以購得。
五環(huán)三萜烯化合物基于其骨架一般劃分為多個(gè)小組。例如，其小組包括齊敦果烷類三萜烯、烏蘇烷類三萜烯、羽扇豆烷類三萜烯、禾烷(hopane)類三萜烯、鋸齒石松烷類三萜烯、木栓烷類三萜烯、蒲公英賽烷類三萜烯、蒲公英甾烷(taraxastane)類三萜烯、多furolan類三萜烯和日爾曼烷(germanicane)類三萜烯。
本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)特定五環(huán)三萜烯化合物或山楂酸和高根二醇作為齊敦果烷類三萜烯化合物，烏蘇醇作為烏蘇烷類三萜烯化合物，以及樺木酸和樺木腦作為羽扇豆烷類三萜烯具有增白作用，例如優(yōu)異的黑素生成抑制功能，并且由此完成本發(fā)明。同時(shí)，發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)其他五環(huán)三萜烯化合物，其骨架類似于上述那些，例如齊敦果酸和β-香樹素作為齊敦果烷類三萜烯化合物，α-香樹素作為烏蘇烷類三萜烯，羽扇醇作為羽扇豆烷類三萜烯化合物根本沒有任何增白作用(黑素生成抑制功能)。換言之，應(yīng)該推斷出雜這些五環(huán)三萜烯化合物中只有特定的物質(zhì)才能顯示出本發(fā)明的預(yù)期作用或增白作用，并且通過使用其結(jié)構(gòu)簡單類似于本發(fā)明發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)的那些物質(zhì)無法預(yù)見到上述增白作用。例如，齊敦果酸和山楂酸彼此具有相當(dāng)類似的結(jié)構(gòu)，但其增白作用顯然彼此不同。在本發(fā)明中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)或?qū)ふ业骄哂性霭鬃饔玫碾S機(jī)存在的物質(zhì)。
本發(fā)明涉及皮膚外用劑和增白劑，其分別含有至少一種選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物作為有效成分，并且優(yōu)選涉及各自具有增白作用如黑素生成抑制功能的皮膚外用劑和增白劑。
在這方面中，在此所用的術(shù)語“生理可接受鹽”是指由特定五環(huán)三萜烯化合物的羧基衍生的鹽(部分結(jié)構(gòu)-COOX；X表示任意選擇的陽離子物)，其中這些鹽不限定在本發(fā)明的具體種類，因?yàn)樗鼈兂Ｓ糜谑称泛惋嬃虾退幬锝M合物中，并且其具體實(shí)例包括堿金屬鹽如鈉、鉀和鋰鹽；堿土金屬鹽例如鈣、鎂、鋇和鋅鹽；氨；烷基胺鹽例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、丁胺、叔丁基胺、戊胺和己胺鹽；烷醇胺鹽例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、丙醇胺、二丙醇胺、異丙醇胺和二異丙醇胺鹽；其他有機(jī)胺鹽例如哌嗪和哌啶鹽；和堿性氨基酸鹽例如與賴氨酸、精氨酸、組氨酸和色氨酸。其中，優(yōu)選堿金屬鹽、烷基胺鹽、烷醇胺鹽和堿性氨基酸鹽。通常，這些鹽具有水溶解度大于從這些鹽所衍生的起始特定五環(huán)三萜烯化合物觀察到的水溶解度，因此優(yōu)選這些鹽，特別是當(dāng)它們以含水體系使用時(shí)。
此外，在此使用的術(shù)語“衍生物”是指能夠在生物化學(xué)上或人工上制備的物質(zhì)并且本發(fā)明包括這些衍生物的所有可能，但其具體實(shí)例是帶有醇酯基、那些具有脂肪酸酯基團(tuán)、那些帶有烷氧基、那些具有烷氧基甲基的衍生物或糖苷。在這些衍生物中，那些帶有醇酯基的衍生物、那些具有脂肪酸酯基的衍生物、那些帶有烷氧基的衍生物和那些具有烷氧基甲基的衍生物與其所衍生的起始特定五環(huán)三萜烯化合物相比更加溶于油，因此，本發(fā)明中優(yōu)選使用它們，特別是當(dāng)將它們應(yīng)用在含油體系中時(shí)；而糖苷具有比其所衍生的起始特定五環(huán)三萜烯化合物高的水溶性，所以本發(fā)明中優(yōu)選將其應(yīng)用在含水體系中。
這些衍生物中的某些也存在于自然中并且可以通過分離獲得，或者可以人工制備。此外，本發(fā)明的衍生物可以進(jìn)一步衍生化和其鹽也可以用在本發(fā)明中。
如上所述，山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸和樺木腦可以轉(zhuǎn)化為生理可接受鹽及其衍生物，由此提高其水溶性或油溶性，所以，本發(fā)明允許人為設(shè)計(jì)任何產(chǎn)品，其在操作特性、品質(zhì)和增白作用中均有所提高。
在此使用的醇酯基是指羧基和醇OH基之間的普通脫水作用形成的官能團(tuán)(部分結(jié)構(gòu)-COOR，其中R可以是任何烴類官能團(tuán))。換言之，在此使用的短語“五環(huán)三萜烯化合物的帶有醇酯基的衍生物”是指那些能夠從其羧基與醇形成的衍生物。在這方面，所述的醇不限定在任何具體種類，但其具體實(shí)例是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、烯丙基醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、乙二醇、三甲基甲硅烷醇、三乙基甲硅烷醇、酚、芐醇和糖。在它們之中，優(yōu)選是從乙醇、三乙基甲硅烷基醇、甲醇、正丙醇、異丙醇和三甲基甲硅烷基醇的衍生物。
在此使用的術(shù)語“脂肪酸酯基”是指由羥基與脂肪酸的普通脫水反應(yīng)形成的官能團(tuán)(部分結(jié)構(gòu)-OCOR，其中R可以是任何烴類官能團(tuán))。更加具體地，本發(fā)明中使用的具有五環(huán)三萜烯的脂肪酸酯基的衍生物是指能夠從其羥基與脂肪酸形成的衍生物。在這點(diǎn)上，所述的脂肪酸并不限制在任何特定種類，但其具體實(shí)例包括乙酸、乙酸酐、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸、新戊酸、己酸、辛酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、棕櫚烯酸、硬脂酸、油酸、反油酸、11-十八碳烯酸、亞油酸、亞反油酸、亞麻酸、γ-亞麻酸、花生酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、山崳酸、二十二碳六烯酸、二十四烷酸、二十六烷酸、二十九烷酸和三十烷酸。其中，優(yōu)選從乙酸、乙酸酐、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、棕櫚烯酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亞油酸、亞反油酸、亞麻酸、γ-亞麻酸、花生酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、山崳酸和二十二碳六烯酸衍生的的衍生物。
烷氧基是指由羥基和醇之間普通脫水反應(yīng)而形成的官能團(tuán)(部分結(jié)構(gòu)-OR，其中R表示任何的烴類官能團(tuán))。更加具體地，本發(fā)明中使用的五環(huán)三萜烯的帶有烷氧基的衍生物是指能夠從所述三萜烯的羥基和醇形成的衍生物。這種衍生化作用中使用的醇并不限定在任何特定種類，而其具體實(shí)例包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、烯丙基醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、乙二醇、三甲基甲硅烷醇、三乙基甲硅烷醇、酚、芐醇和糖。在它們之中，優(yōu)選是從乙醇、三乙基甲硅烷基醇、甲醇、正丙醇、異丙醇和三甲基甲硅烷基醇衍生的衍生物。
烷氧基甲基是指由羥甲基和醇之間的普通脫水反應(yīng)形成的官能團(tuán)(部分結(jié)構(gòu)CH2OR，其中R表示任意烴類的官能團(tuán))。更加具體地，本發(fā)明中使用的五環(huán)三萜烯的帶有烷氧基甲基的衍生物是指能夠從三萜烯的羥甲基和醇形成的衍生物。這種衍生化作用中使用的醇并不限定在任何特定種類，但其具體實(shí)例包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、烯丙基醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、乙二醇、三甲基甲硅烷醇、三乙基甲硅烷醇、酚、芐醇和糖。在它們之中，優(yōu)選是從乙醇、三乙基甲硅烷基醇、甲醇、正丙醇、異丙醇和三甲基甲硅烷基醇衍生的衍生物。
此外，本發(fā)明中使用的糖苷是衍生物，其可以通過五環(huán)三萜烯的上述含醇酯基衍生物、含烷氧基衍生物和含烷氧基甲基衍生物的羧基、羥基和/或羥甲基與糖的反應(yīng)制備(部分結(jié)構(gòu)-COOR、-OR、-CH2OR，其中R表示任何的糖)。這種衍生化作用中使用的糖并不限定在特定種類，但其具體實(shí)例包括葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、木糖、阿拉伯糖、巖藻糖、鼠李糖、半乳糖胺和葡糖醛酸，其可以是α-或β-形式。此外，這些糖苷可以是單糖或比二聚糖高級(jí)的含有單體的多種組合形式的低聚糖。某些上述糖苷存在于自然中并通稱為“皂甙”。這兩者均可以用于本發(fā)明中。
本發(fā)明涉及皮膚外用劑和增白劑，其分別含有山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物作為有效成分。在此所用的短語“含有作為有效成分”是指這些試劑含有足以獲得預(yù)期增白作用或黑素生成抑制功能等的量的上述物質(zhì)。更加具體地，獲得所述作用所需要的量是指摻混在本發(fā)明的皮膚外用劑或增白劑中的山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物的含量，該含量是確保對(duì)皮膚的預(yù)期增白作用所必需的。
對(duì)于作為齊敦果類三萜烯的山楂酸和高根二醇、作為烏蘇烷類三萜烯的烏蘇醇和作為羽扇豆烷的樺木酸和樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物，其原料并不限于特定種類，并且在此可以使用的那些可以是天然物質(zhì)、人工制備和/或市售的物質(zhì)。
山楂酸和高根二醇兩者屬于齊敦果類三萜烯并且業(yè)已知道它們存在于多種植物內(nèi)。當(dāng)本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑含有山楂酸、高根二醇、其生理可接受鹽和/或其衍生物時(shí)，其原料不限定在任何特定種類并且在此可利用的包括，例如，天然物、人工合成物質(zhì)和/或市售物質(zhì)。
山楂酸是一種齊敦果類三萜烯并且是一種具有結(jié)構(gòu)式1所示結(jié)構(gòu)的化合物。業(yè)已知道這種化合物具有例如抗炎作用和抗組胺作用。還了解該化合物存在于天然植物如橄欖、酒花、薄荷、石榴屬、丁香、洋蘇草和棗屬中。在本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑中，山楂酸及其生理可接受鹽或其衍生物的原料沒有限定在特定種類，并且在此可利用的包括，例如，天然物、人工制備的物質(zhì)和/或市售物質(zhì)，并且優(yōu)選那些從天然物如橄欖、酒花、薄荷、石榴屬、丁香、洋蘇草和棗屬衍生的物質(zhì)。尤其是，穩(wěn)定的供應(yīng)來源的實(shí)例是橄欖植物。橄欖植物是優(yōu)選的供應(yīng)來源，因?yàn)樗鼈兎€(wěn)定和連續(xù)生長，并且它們含有高濃度的山楂酸和/或其生理可接受鹽。在此優(yōu)選用作原料的還包括在橄欖油生產(chǎn)過程中獲得的產(chǎn)品。<結(jié)構(gòu)式1> 在本發(fā)明中，山楂酸的生理可接受鹽及衍生物如上所述。更加具體地，生理可接受鹽是那些從基團(tuán)結(jié)構(gòu)式1中所示的-COOH衍生的并且對(duì)其沒有具體限制，因?yàn)樗鼈兪鞘称泛惋嬃弦约八幬锝M合物中常用的。在此優(yōu)選使用的具體實(shí)例是山楂酸的鈉、鉀、銨、二甲基銨、鈣和鎂鹽，優(yōu)選山楂酸的鈉和鉀鹽。
山楂酸的僅在一個(gè)位點(diǎn)衍生化的衍生物的實(shí)例包括山楂酸的甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、三甲基甲硅烷基酯、三乙基甲硅烷基酯、β-D-吡喃葡糖基酯和β-D-吡喃半乳糖基酯，3-O-乙?；?山楂酸、3-O-丙?；?山楂酸、3-O-丁酰基-山楂酸、3-O-戊?；?山楂酸、3-O-辛?；?山楂酸、3-O-月桂基-山楂酸、3-O-肉豆蔻基-山楂酸、3-O-棕櫚?；?山楂酸、3-O-棕櫚油?；?山楂酸、3-O-硬脂?；?山楂酸、3-O-油?；?山楂酸、3-O-異油?；?山楂酸、3-O-亞油?；?山楂酸、3-O-亞麻酰基-山楂酸、3-O-花生酰基-山楂酸、3-O-花生四烯?；?山楂酸、3-O-山崳?；?山楂酸、2-O-乙?；?山楂酸、2-O-丙?；?山楂酸、2-O-丁?；?山楂酸、2-O-戊?；?山楂酸、2-O-辛?；?山楂酸、2-O-月桂基-山楂酸、2-O-肉豆蔻基-山楂酸、2-O-棕櫚酰基-山楂酸、2-O-棕櫚油?；?山楂酸、2-O-硬脂?；?山楂酸、2-O-油酰基-山楂酸、2-O-異油?；?山楂酸、2-O-亞油?；?山楂酸、2-O-亞麻?；?山楂酸、2-O-花生酰基-山楂酸、2-O-花生四烯?；?山楂酸、2-O-山崳酰基-山楂酸、3-O-甲基-山楂酸、3-O-乙基-山楂酸、3-O-叔丁基-山楂酸、3-O-三甲基甲硅烷基-山楂酸、3-O-三乙基甲硅烷基-山楂酸、3-O-芐基-山楂酸、3-O-β-D-吡喃葡糖基-山楂酸、3-O-β-D-吡喃半乳糖基-山楂酸、3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-山楂酸、2-O-甲基-山楂酸、2-O-乙基-山楂酸、2-O-叔丁基-山楂酸、2-O-三甲基甲硅烷基-山楂酸、2-O-三乙基甲硅烷基-山楂酸、2-O-芐基-山楂酸、2-O-β-D-吡喃葡糖基-山楂酸、2-O-β-D-吡喃半乳糖基-山楂酸和2-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-山楂酸。在這些衍生物中，優(yōu)選山楂酸的乙酯和三乙基甲硅烷基酯、3-O-乙?；?山楂酸、2-O-乙?；?山楂酸、2-O-三乙基甲硅烷基-山楂酸、3-O-硬脂?；?山楂酸和2-O-硬脂酰基-山楂酸。上面是其中只有一個(gè)位點(diǎn)或基團(tuán)用于衍生化的衍生物，但衍生物可以是那些在兩個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)衍生化的衍生物。此類衍生物的優(yōu)選實(shí)例是山楂酸的2，3-O-二乙?；苌?、2，3-O-二(三乙基甲硅烷基)衍生物和2，3-O-二硬脂酰基-衍生物或其上述優(yōu)選酯。此外，作為糖苷上文只列出了單糖，但它們可以是含有二糖或高級(jí)糖的多種聯(lián)合形式的低聚糖。
高根二醇是齊敦果類三萜烯的一種，具有結(jié)構(gòu)式2所示的結(jié)構(gòu)并且業(yè)已知道這種化合物顯示出例如抗炎作用(Planta.Med.，1995，Vol 61，No.2，pp.182-185)。已知這種化合物存在于自然中，并且其天然來源的實(shí)例包括橄欖、向日葵、普通金盞花(commonmarigold)、阿拉伯膠(gum senegal)和香檀紫檀。在本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑中，高根二醇或其衍生物的來源不限定在任何特定種類，存在可利用的包括天然物、人工合成物質(zhì)和市售物質(zhì)。例如，在此優(yōu)選使用的是那些從天然物如橄欖、向日葵、普通金盞花、阿拉伯膠和香檀紫檀制備的那些。特別是，優(yōu)選橄欖作為其供應(yīng)來源，更加具體地，優(yōu)選從橄欖植物和/或在橄欖油生產(chǎn)過程中獲得的產(chǎn)品得到的那些。<結(jié)構(gòu)式2> 高根二醇的生理可接受鹽和衍生物如上所述。
高根二醇的衍生物的實(shí)例是那些下面所列的(僅在一個(gè)位點(diǎn)或基團(tuán)上衍生化)，但本發(fā)明完全不限定在這些實(shí)例3-O-乙?；?高根二醇、3-O-丙?；?高根二醇、3-O-丁?；?高根二醇、3-O-戊?；?高根二醇、3-O-辛酰基-高根二醇、3-O-月桂基-高根二醇、3-O-肉豆蔻基-高根二醇、3-O-棕櫚酰基-高根二醇、3-O-棕櫚油酰基-高根二醇、3-O-硬脂酰基-高根二醇、3-O-油?；?高根二醇、3-O-異油?；?高根二醇、3-O-亞油?；?高根二醇、3-O-亞麻?；?高根二醇、3-O-花生?；?高根二醇、3-O-花生四烯?；?高根二醇、3-O-山崳?；?高根二醇、28-O-乙?；?高根二醇、28-O-丙?；?高根二醇、28-O-丁?；?高根二醇、28-O-戊?；?高根二醇、28-O-辛酰基-高根二醇、28-O-月桂基-高根二醇、28-O-肉豆蔻基-高根二醇、28-O-棕櫚酰基-高根二醇、28-O-棕櫚油酰基-高根二醇、28-O-硬脂?；?高根二醇、28-O-油?；?高根二醇、28-O-異油?；?高根二醇、28-O-亞油酰基-高根二醇、28-O-亞麻?；?高根二醇、28-O-花生?；?高根二醇、28-O-花生四烯?；?高根二醇、28-O-山崳?；?高根二醇、3-O-甲基-高根二醇、3-O-乙基-高根二醇、3-O-叔丁基-高根二醇、3-O-三甲基甲硅烷基-高根二醇、3-O-三乙基甲硅烷基-高根二醇、3-O-芐基-高根二醇、28-O-甲基-高根二醇、28-O-乙基-高根二醇、28-O-叔丁基-高根二醇、28-O-三甲基甲硅烷基-高根二醇、28-O-三乙基甲硅烷基-高根二醇、28-O-芐基-高根二醇、3-O-β-D-吡喃葡糖基-高根二醇、3-O-β-D-吡喃半乳糖基-高根二醇、3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-高根二醇、28-O-β-D-吡喃葡糖基-高根二醇、28-O-β-D-吡喃半乳糖基-高根二醇和28-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-高根二醇。其中，優(yōu)選3-O-乙酰基-高根二醇和28-O-乙?；?高根二醇。上面是其中只有一個(gè)位點(diǎn)或基團(tuán)用于衍生化的衍生物，但衍生物可以是那些在兩個(gè)或多個(gè)可能位點(diǎn)衍生化的衍生物。此類衍生物的實(shí)例是3，28-O-二乙酰基-高根二醇。此外，只有單糖被列在高根二醇的糖苷中，但它們可以是含有二糖或高級(jí)糖的多種組合形式的低聚糖。
烏蘇醇是烏蘇烷類三萜烯的一種并且已知該化合物存在于多種植物中。此外，生理可接受鹽及其衍生物如上所述。當(dāng)本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑分別含有烏蘇醇、其生理可接受鹽或其衍生物，這些物質(zhì)的原料不限定在特定的種類，并且在此可利用的包括天然物質(zhì)、人工制備的和/或市售物質(zhì)，優(yōu)選使用天然物質(zhì)。
烏蘇醇是烏蘇烷類三萜烯的一種，并且具有結(jié)構(gòu)式3所示的結(jié)構(gòu)，已知該混合物具有例如抗炎作用(Plant.Med.1995，Vol.61，No.2，pp.182-185)和甘油磷酸脫氫酶抑制功能(J.P.KOKAI號(hào)Hei 9-67249)。已知該化合物存在于自然中并且存在于例如橄欖、熊果、洋蘇草、阿拉伯膠和玉樹中。在本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑中，烏蘇醇或其衍生物的來源沒有限定在特定種類，在此可利用的包括天然物、人工合成和市售物質(zhì)。例如，在此優(yōu)選使用從天然物如橄欖、熊果、洋蘇草、阿拉伯膠和玉樹獲得的制備。
特別是，優(yōu)選橄欖作為其來源，并且更加具體地，優(yōu)選從橄欖植物和/或在橄欖油生產(chǎn)過程獲得的產(chǎn)物制得的產(chǎn)品獲得那些。<結(jié)構(gòu)式3> 烏蘇醇的生理可接受鹽和衍生物如上所述。
烏蘇醇的衍生物的實(shí)例如下所列(僅在一個(gè)位點(diǎn)上衍生化)，但本發(fā)明完全不限定在這些實(shí)例3-O-乙?；?烏蘇醇、3-O-丙?；?烏蘇醇、3-O-丁?；?烏蘇醇、3-O-戊?；?烏蘇醇、3-O-辛?；?烏蘇醇、3-O-月桂基-烏蘇醇、3-O-肉豆蔻基-烏蘇醇、3-O-棕櫚?；?烏蘇醇、3-O-棕櫚油?；?烏蘇醇、3-O-硬脂?；?烏蘇醇、3-O-油?；?烏蘇醇、3-O-異油?；?烏蘇醇、3-O-亞油酰基-烏蘇醇、3-O-亞麻?；?烏蘇醇、3-O-花生酰基-烏蘇醇、3-O-花生四烯酰基-烏蘇醇、3-O-山崳酰基-烏蘇醇、28-O-乙酰基-烏蘇醇、28-O-丙?；?烏蘇醇、28-O-丁?；?烏蘇醇、28-O-戊?；?烏蘇醇、28-O-辛?；?烏蘇醇、28-O-月桂基-烏蘇醇、28-O-肉豆蔻基-烏蘇醇、28-O-棕櫚?；?烏蘇醇、28-O-棕櫚油?；?烏蘇醇、28-O-硬脂酰基-烏蘇醇、28-O-油?；?烏蘇醇、28-O-異油?；?烏蘇醇、28-O-亞油?；?烏蘇醇、28-O-亞麻?；?烏蘇醇、28-O-花生?；?烏蘇醇、28-O-花生四烯?；?烏蘇醇、28-O-山崳酰基-烏蘇醇、3-O-甲基-烏蘇醇、3-O-乙基-烏蘇醇、3-O-叔丁基-烏蘇醇、3-O-三甲基甲硅烷基-烏蘇醇、3-O-三乙基甲硅烷基-烏蘇醇、3-O-芐基-烏蘇醇、28-O-甲基-烏蘇醇、28-O-乙基-烏蘇醇、28-O-叔丁基-烏蘇醇、28-O-三甲基甲硅烷基-烏蘇醇、28-O-三乙基甲硅烷基-烏蘇醇、28-O-芐基-烏蘇醇、3-O-β-D-吡喃葡糖基-烏蘇醇、3-O-β-D-吡喃半乳糖基-烏蘇醇、3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-烏蘇醇、28-O-β-D-吡喃葡糖基-烏蘇醇、28-O-β-D-吡喃半乳糖基-烏蘇醇和28-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-烏蘇醇。其中，優(yōu)選3-O-乙酰基-烏蘇醇和28-O-乙?；?烏蘇醇。上面是其中只有一個(gè)位點(diǎn)或基團(tuán)用于衍生化的衍生物，但衍生物可以是那些在兩個(gè)或多個(gè)可能位點(diǎn)衍生化。此類衍生物的實(shí)例是3，28-O-二乙?；?烏蘇醇。此外，只有單糖被列在烏蘇醇的糖苷中，但它們可以是含有二糖或高級(jí)糖的多種組合形式的低聚糖。
樺木酸和樺木腦兩者屬于羽扇豆烷類三萜烯并且已知它們是存在于多種植物中的物質(zhì)。此外，其生理可接受鹽和衍生物如上所述。當(dāng)本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑分別含有樺木酸、樺木腦、其生理可接受鹽或其衍生物，這些物質(zhì)的來源不限定在特定種類和在此可利用的包括天然物質(zhì)、人工制備的物質(zhì)和/或市售物質(zhì)，優(yōu)選使用天然物。
樺木酸是羽扇豆烷類三萜烯化合物的一種并且具有結(jié)構(gòu)式4所示的結(jié)構(gòu)，已知該化合物具有多種功能例如癌癥抑制功能、抗炎功能、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合功能(J.P.KOKOKU NO.Hei 4-26623)、醇吸收抑制功能(J.P.KOKAI號(hào)Hei 7-53385)和促進(jìn)毛發(fā)生長的功能(J.P.KOKAI號(hào)Hei 9-157139)。還已知這種化合物存在于自然中并且其天然來源的實(shí)例是japonica Shult龍膽、丁香、葡萄皮和橄欖，其中它是以游離形式存在、Panacls Japonici Rhizoma、胡蘿卜和甜菜，其中它是以皂甙的形式存在。在本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑中，樺木酸、其生理可接受鹽或其衍生物不限于特定的種類，在此可利用的包括天然的、人工合成和市售物質(zhì)。例如，在此優(yōu)選使用由天然物如gentianajaponica shult、丁香、葡萄、橄欖、Panacls Japonic Rhizoma、胡蘿卜和甜菜制備的那些。特別是，優(yōu)選橄欖作為其供應(yīng)來源，更加具體地，優(yōu)選從橄欖植物和/或橄欖油生產(chǎn)過程中獲得的產(chǎn)品的那些產(chǎn)物獲得的那些。<結(jié)構(gòu)式4> 樺木酸的生理可接受鹽和衍生物如上所述。
在這方面，樺木酸的生理可接受鹽不限定在特定種類，但其具體實(shí)例是其鈉、鉀、銨、二甲基銨、鈣和鎂鹽，優(yōu)選樺木酸的鈉和鉀鹽。
樺木酸的衍生物的具體實(shí)例(僅在一個(gè)位點(diǎn)或基團(tuán)衍生化)包括樺木酸的甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、三甲基甲硅烷基酯和三乙基甲硅烷基酯、樺木酸-β-D-吡喃葡糖基酯、樺木酸-β-D-吡喃半乳糖基酯，3-O-乙?；?樺木酸、3-O-丙?；?樺木酸、3-O-丁?；?樺木酸、3-O-戊酰基-樺木酸、3-O-辛?；?樺木酸、3-O-月桂基-樺木酸、3-O-肉豆蔻基-樺木酸、3-O-棕櫚?；?樺木酸、3-O-棕櫚油?；?樺木酸、3-O-硬脂酰基-樺木酸、3-O-油?；?樺木酸、3-O-異油?；?樺木酸、3-O-亞油?；?樺木酸、3-O-亞麻?；?樺木酸、3-O-花生酰基-樺木酸、3-O-花生四烯?；?樺木酸、3-O-山崳?；?樺木酸、3-O-甲基-樺木酸、3-O-乙基-樺木酸、3-O-叔丁基-樺木酸、3-O-三甲基甲硅烷基-樺木酸、3-O-三乙基甲硅烷基-樺木酸、3-O-芐基-樺木酸、3-O-β-D-吡喃葡糖基-樺木酸、3-O-β-D-吡喃半乳糖基-樺木酸和3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-樺木酸。優(yōu)選樺木酸的乙酯。上述化合物是其中只有一個(gè)位點(diǎn)或基團(tuán)用于衍生化的衍生物，但衍生物可以是那些在兩個(gè)或多個(gè)可能位點(diǎn)衍生化的衍生物。此外，只有單糖被列在烏蘇醇的糖苷中，但它們可以是含有二糖或高級(jí)糖的多種組合形式的低聚糖。
樺木腦是羽扇豆烷類三萜烯的一種并且具有結(jié)構(gòu)式5所示的結(jié)構(gòu)，并且已知鈣化合物具有多種功能例如生物蛋白修飾抑制功能(J.P.KOKAI No.Hei 9-76253)、甘油磷酸脫氫酶抑制功能(J.P.KOKAI號(hào)Hei 9-67249)、脂肪酶抑制功能(J.P.KOKAI號(hào)Hei 10-265328)和肝臟疾病預(yù)防功能(J.P.KOKAI號(hào)Hei 11-209275)。已知該化合物存在于自然中，例如白樺樹皮。在本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑中，樺木腦或其衍生物的來源沒有限定在特定種類，并且在此可利用的包括天然物、人工制備和/或市售物質(zhì)，并且優(yōu)選使用從天然物質(zhì)如白樺樹皮衍生的那些。<結(jié)構(gòu)式5> 樺木腦的生理可接受鹽和衍生物如上所述。
樺木腦的衍生物的實(shí)例如下所列(僅在一個(gè)位點(diǎn)上衍生化)，但本發(fā)明完全不限定在這些實(shí)例3-O-乙?；?樺木腦、3-O-丙?；?樺木腦、3-O-丁?；?樺木腦、3-O-戊?；?樺木腦、3-O-辛?；?樺木腦、3-O-月桂基-樺木腦、3-O-肉豆蔻基-樺木腦、3-O-棕櫚?；?樺木腦、3-O-棕櫚油?；?樺木腦、3-O-硬脂?；?樺木腦、3-O-油?；?樺木腦、3-O-異油?；?樺木腦、3-O-亞油?；?樺木腦、3-O-亞麻酰基-樺木腦、3-O-花生酰基-樺木腦、3-O-花生四烯?；?樺木腦、3-O-山崳?；?樺木腦、28-O-乙酰基-樺木腦、28-O-丙?；?樺木腦、28-O-丁?；?樺木腦、28-O-戊?；?樺木腦、28-O-辛?；?樺木腦、28-O-月桂基-樺木腦、28-O-肉豆蔻基-樺木腦、28-O-棕櫚?；?樺木腦、28-O-棕櫚油?；?樺木腦、28-O-硬脂?；?樺木腦、28-O-油?；?樺木腦、28-O-異油?；?樺木腦、28-O-亞油?；?樺木腦、28-O-亞麻?；?樺木腦、28-O-花生酰基-樺木腦、28-O-花生四烯?；?樺木腦、28-O-山崳酰基-樺木腦、3-O-甲基-樺木腦、3-O-乙基-樺木腦、3-O-叔丁基-樺木腦、3-O-三甲基甲硅烷基-樺木腦、3-O-三乙基甲硅烷基-樺木腦、3-O-芐基-樺木腦、28-O-甲基-樺木腦、28-O-乙基-樺木腦、28-O-叔丁基-樺木腦、28-O-三甲基甲硅烷基-樺木腦、28-O-三乙基甲硅烷基-樺木腦、28-O-芐基-樺木腦、3-O-β-D-吡喃葡糖基-樺木腦、3-O-β-D-吡喃半乳糖基-樺木腦、3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-樺木腦、28-O-β-D-吡喃葡糖基-樺木腦、28-O-β-D-吡喃半乳糖基-樺木腦和28-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-樺木腦。其中，優(yōu)選3-O-乙?；?樺木腦和28-O-乙酰基-樺木腦。上面是其中只有一個(gè)位點(diǎn)或基團(tuán)用于衍生化的衍生物，但衍生物可以是那些在兩個(gè)或多個(gè)可能位點(diǎn)衍生化的衍生物。此類衍生物的實(shí)例是3，28-O-二乙?；?樺木腦。此外，只有單糖被列在樺木腦的糖苷中，但它們可以是含有二糖或高級(jí)糖的多種組合形式的低聚糖。
如上所述，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物具有增白作用，并且特別是山楂酸和/或其生理可接受鹽或其衍生物表現(xiàn)出特別優(yōu)異的增白作用。
在本發(fā)明中，術(shù)語“增白作用”是指減輕或增亮和/或預(yù)防多種因素如皮膚暴露在UV光線下、激素和遺傳因素異常引起的暗膚色、黃褐斑、雀斑和皮膚變黑或消光。通常，業(yè)已證實(shí)黑素細(xì)胞是通過例如皮膚與UV光線的接觸以及皮膚內(nèi)激素和黑素細(xì)胞沉積中生物合成的黑素之間平衡的變化刺激，由此引起暗膚色、黃褐斑、雀斑和皮膚的變黑和消光。因此，上述黑素生成的控制應(yīng)該能夠減輕、增亮和/或預(yù)防暗膚色、黃褐斑、雀斑和皮膚的變黑和消光的出現(xiàn)。
在本發(fā)明中，所述增白作用是指例如使皮膚美麗和/或非常透明的作用；使皮膚保持在透明和美麗狀況下的作用；減輕皮膚的變黑或消光的作用和提高皮膚的緊張度的作用；和預(yù)防或減輕和/或增亮由例如曬黑引起的皮膚的暗膚色、黃褐斑和雀斑。
對(duì)于本發(fā)明中增白作用的評(píng)估，其初級(jí)評(píng)估是通過進(jìn)行細(xì)胞增白試驗(yàn)(評(píng)估黑素生成抑制功能的試驗(yàn))和用B-16黑素瘤細(xì)胞培養(yǎng)的試驗(yàn)體系評(píng)估細(xì)胞毒性的試驗(yàn)來完成，由此評(píng)價(jià)所述的作用并將所得的結(jié)果相互對(duì)比。此外，利用由所述的物質(zhì)實(shí)際制備的化妝品來檢查各種物質(zhì)的增白作用的真實(shí)有效性，作為二級(jí)評(píng)估。在作為初級(jí)評(píng)估的上述細(xì)胞評(píng)估中描述的具有強(qiáng)黑素生成抑制作用的五環(huán)三萜烯化合物在二級(jí)評(píng)估中也具有優(yōu)異的效果。而且，觀察到在這兩級(jí)評(píng)估方法中獲得的作用之間存在著相關(guān)性。
B-16黑素瘤細(xì)胞是一種具有產(chǎn)生黑素的能力的細(xì)胞，因此通過細(xì)胞培養(yǎng)物變黑而自然生長的。如果一種物質(zhì)能夠抑制細(xì)胞生長過程中黑素生長體系內(nèi)存在的黑素生成，就可以抑制細(xì)胞的變黑且它們相對(duì)變白。所以，各候選物質(zhì)的增白作用可以在加入試驗(yàn)樣品時(shí)觀察到的白度的水平與從對(duì)照觀察到的黑度比較的基礎(chǔ)上評(píng)估。而且，某些試驗(yàn)物質(zhì)對(duì)B-16黑素瘤細(xì)胞具有毒性。為了評(píng)估這種細(xì)胞毒性，將當(dāng)向體系中加入試驗(yàn)樣品時(shí)觀察到的細(xì)胞存活率與對(duì)照觀察結(jié)果比較。由此，基于這些細(xì)胞增白試驗(yàn)和細(xì)胞毒性試驗(yàn)的結(jié)果可以評(píng)價(jià)出基本的增白作用。
一種評(píng)估在使用B-16黑素瘤細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)體系中黑素生成抑制功能的實(shí)例包括步驟，例如，將2ml/孔的培養(yǎng)基分配到6孔平板的各孔中，將預(yù)期量的黑素瘤細(xì)胞接種在培養(yǎng)基中，通過將該培養(yǎng)基放置在37℃和5％的二氧化碳濃度下培養(yǎng)所述的細(xì)胞。次日，加入試驗(yàn)樣品的溶液并與培養(yǎng)基混和至預(yù)定濃度且繼續(xù)該細(xì)胞培養(yǎng)。從開始培養(yǎng)5天之后，用新鮮培養(yǎng)基更換培養(yǎng)基并再次向其中加入試驗(yàn)樣品的溶液。次日，除去培養(yǎng)基由此回收細(xì)胞，隨后用PBS(磷酸鹽緩沖鹽水)洗滌它們并測(cè)定白度的水平，由此評(píng)估試驗(yàn)樣品的增白作用。在本文中，通過把由此得到的結(jié)果與當(dāng)用維生素C-鎂磷酸鹽作為增白劑代替試驗(yàn)樣品溶液(陽性對(duì)照)重復(fù)該相同方法時(shí)觀察到的白度的水平以及當(dāng)不加入任何試驗(yàn)樣品(對(duì)照)重復(fù)該方法觀察到的白度的水平比較來評(píng)估黑素生成抑制功能。
根據(jù)初級(jí)評(píng)估或用細(xì)胞培養(yǎng)體系的增白作用評(píng)估試驗(yàn)的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦和/或其生理可接受鹽或衍生物具有相當(dāng)強(qiáng)的增白作用(或高度的黑素生成抑制功能)。例如，發(fā)現(xiàn)增白作用與從已知物質(zhì)觀察到的相比，對(duì)于山楂酸來說是約100-200倍，對(duì)于其鹽來說是約100-200倍，對(duì)于高根二醇來說是約10-100倍，對(duì)于烏蘇醇來說是約30-120倍，對(duì)于樺木酸來說是約30-120倍，對(duì)于樺木腦來說是約10-100倍，對(duì)于山楂酸的乙酯來說是約100-200倍，對(duì)于乙?；介醽碚f是約50-150倍，對(duì)于三乙基甲硅烷基化山楂酸來說是約30-120倍，對(duì)于硬脂?；揎椀纳介岬囊阴碚f是約50-150倍，對(duì)于乙?；吒紒碚f約10-100倍，對(duì)于乙?；癁跆K醇來說是約10-100倍，對(duì)于樺木酸的乙酯來說是約10-100倍并且對(duì)于乙酰基化樺木腦來說是約5-50倍。換言之，本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑具有相當(dāng)強(qiáng)的黑素生成抑制功能，因?yàn)樗鼈兒形瀛h(huán)三萜烯化合物及其生理可接受鹽或衍生物。
當(dāng)增白作用被控制在預(yù)定水平時(shí)，所得的增白劑在與另一種具有幾乎與前者相同的增白作用的增白劑比較時(shí)在細(xì)胞毒性方面較小，而從增白作用和細(xì)胞毒性之間的平衡上考慮，本發(fā)明的物質(zhì)具有增白作用和皮膚安全性。例如，當(dāng)將含有本發(fā)明的物質(zhì)的產(chǎn)品與那些例如以足以產(chǎn)生與前者相同的增白作用的濃度含有熊果苷的產(chǎn)品進(jìn)行比較時(shí)，山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物表現(xiàn)出低毒性，所以，本發(fā)明的這些物質(zhì)的摻混能夠制備具有高度皮膚安全性的皮膚外用劑和增白劑。然而，在這方面，其過量的摻混可能對(duì)皮膚有副作用，所以，必需以適合獲得預(yù)期增白作用的量將這些物質(zhì)摻混在上述試劑中。
本發(fā)明的皮膚外用劑具有相當(dāng)優(yōu)異的增白作用。
如上所述，如果一種試劑不但具有增白作用，而且具有抑制黑素生成的作用，該試劑將能夠預(yù)防和/或減輕或增亮暗膚色、黃褐斑、雀斑和皮膚的變黑或消光。在這方面，本發(fā)明的皮膚外用劑能夠使黑素生成控制在盡可能低的水平，因?yàn)樵噭┲兴褂玫纳介帷⒏吒?、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物具有強(qiáng)有力的黑素生成抑制作用。所以，所述的皮膚外用劑能夠預(yù)防和/或減輕或增亮暗膚色、黃褐斑、雀斑和皮膚的變黑或消光并且具有優(yōu)異的增白作用。
在所述皮膚外用劑的增白作用的二級(jí)評(píng)估中，通過用所制備的實(shí)際化妝品評(píng)估上述作用可以證實(shí)其有效性。例如，通過制備多種皮膚外用劑等例如霜?jiǎng)?、花露水和乳狀洗液可以評(píng)估其有效性，其中含有至少一種選自本發(fā)明的山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物，并且利用由此制備的皮膚外用劑和女性專家小組進(jìn)行感覺試驗(yàn)。更加具體地，由此制備的試驗(yàn)皮膚外用劑涂敷在20-50歲的女性專家小組成員(15人)的皮膚上，每天2次(清晨和夜晚)持續(xù)數(shù)周。由此，按照下列3級(jí)標(biāo)準(zhǔn)可以評(píng)估使用所述試劑的增白作用在使黑素瘤、雀斑和皮膚變化或消光減弱方面有效、略微有效和無效。
在評(píng)估過程中，本發(fā)明的皮膚外用劑等具有等同于或優(yōu)于由作為對(duì)照的含有例如具有良好增白作用的熊果苷和曲酸的試劑觀察到的增白作用。換言之，本發(fā)明的皮膚外用劑具有優(yōu)異的增白作用。
由于山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸和樺木腦是油溶性的，所以它們可以適當(dāng)摻混在例如乳液型外用劑和增白劑內(nèi)。此外，它們適用于例如化妝品中，因?yàn)樗鼈兙哂辛己玫钠つw吸收性，這歸因于其良好的油溶性，并且它們可以對(duì)皮膚適當(dāng)產(chǎn)生增白作用。
而且，山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸和樺木腦的生理可接受鹽或衍生物可以是水溶性的，這取決于其鹽或衍生物的種類，它們可以適當(dāng)?shù)睾途鶆虻厝芙饣蚍稚⒃诶绾蛉橐盒推つw外用劑和增白劑中。大量的化妝品是以含水或乳化形式出售的。在這樣的情況中，山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸和樺木腦如果必要可以在摻混在這些化妝品產(chǎn)品之前轉(zhuǎn)化為其生理可接受鹽。
此外，山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物能夠通過以較少量摻混在皮膚外用劑和增白劑中來獲得，例如，與目前要求的水平相似的增白作用。因此，所述的化合物節(jié)約成本，它們可以為試劑內(nèi)摻混其他組分提供空間，同時(shí)考慮到混和比，所得試劑的功能可以進(jìn)一步得到豐富。
顯然，本發(fā)明通過增加山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物的摻混量能夠制備具有非常高的增白作用的皮膚外用劑和增白劑。
本發(fā)明涉及新的皮膚外用劑，其中含有至少一種選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物的成員，并且優(yōu)選含有至少一種選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物作為美白成分的皮膚外用劑。
在此使用的術(shù)語“皮膚外用劑”包括藥劑、擬藥物和化妝品并且是涂敷在皮膚上的試劑。其劑型沒有限定在特定種類，但其具體實(shí)例包括護(hù)膚化妝品如乳狀洗液、霜?jiǎng)?、花露水、面膜和洗滌或清潔用化妝品；彩妝化妝品例如口紅顏料和粉底；頭用化妝品；和藥劑例如軟膏、分散體、霜?jiǎng)┖屯庥靡骸?br> 山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物在皮膚外用劑中的含量沒有特別限定，但當(dāng)它們的用量優(yōu)選是0.00001-10％(重量)，更優(yōu)選0.00001-5％(重量)，更優(yōu)選0.00001-3％(重量)，更優(yōu)選0.00001-5％(重量)，更優(yōu)選0.0001-5％(重量)，更優(yōu)選0.001-5％(重量)，更優(yōu)選0.01-5％(重量)，更優(yōu)選0.1-5％(重量)，更優(yōu)選0.1-5％(重量)，更優(yōu)選0.5-5％(重量)，更優(yōu)選1-5％(重量)，和更優(yōu)選1-3％(重量)時(shí)可以獲得具有優(yōu)異增白作用和高度皮膚安全性的皮膚外用劑。
當(dāng)山楂酸和/或生理可接受鹽或其衍生物用作本發(fā)明的皮膚外用劑的有效成分時(shí)，該試劑優(yōu)選含有0.00001-10％(重量)，更優(yōu)選0.0001-5％(重量)和進(jìn)一步優(yōu)選0.001-5％(重量)的這些成分。
當(dāng)將高根二醇和/或其生理可接受鹽或其衍生物摻混在本發(fā)明的皮膚外用劑中作為有效成分時(shí)，其含量優(yōu)選是0.00005-10％(重量)，更優(yōu)選0.0005-6％(重量)和進(jìn)一步優(yōu)選0.005-6％(重量)。
當(dāng)將烏蘇醇和/或其生理可接受鹽或其衍生物摻混在本發(fā)明的皮膚外用劑中作為有效成分時(shí)，其含量優(yōu)選是0.00002-10％(重量)，更優(yōu)選0.0002-5.2％(重量)和進(jìn)一步優(yōu)選0.002-5.2％(重量)。
當(dāng)將樺木酸和/或其生理可接受鹽或其衍生物摻混在本發(fā)明的皮膚外用劑中作為有效成分時(shí)，其含量優(yōu)選是0.00002-10％(重量)，更優(yōu)選0.0002-5.2％(重量)和進(jìn)一步優(yōu)選0.002-5.2％(重量)。
當(dāng)將樺木腦和/或其生理可接受鹽或其衍生物摻混在本發(fā)明的皮膚外用劑中作為有效成分時(shí)，其含量優(yōu)選是0.00003-10％(重量)，更優(yōu)選0.0003-5.5％(重量)和進(jìn)一步優(yōu)選0.003-5.5％(重量)。
此外，本發(fā)明還涉及增白劑，其含有至少一種選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物作為有效成分。如上所述，山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物具有相當(dāng)優(yōu)良的增白作用，因此本發(fā)明的增白劑具有相當(dāng)優(yōu)異的美白作用。
在此所用的短語“含有作為有效成分”是指所述的試劑以足以獲得預(yù)期增白作用的量含有這些物質(zhì)并且其含量不限定在一個(gè)特范圍，但本發(fā)明的增白劑以基于該增白劑總重量計(jì)優(yōu)選不少于0.001％(重量)，更優(yōu)選0.001-99.9％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選0.05-99.9％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選0.1-99.5％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選0.05-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選0.1-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選1-99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選3-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選5-99.99％(重量)，和進(jìn)一步優(yōu)選10-99.99％(重量)的量含有山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物。這些物質(zhì)應(yīng)該優(yōu)選以落在上面所定義的含量范圍內(nèi)的量使用，因?yàn)樗鼈儽旧砘蛘弋?dāng)摻混在例如本發(fā)明的皮膚外用劑中時(shí)具有適當(dāng)?shù)脑霭鬃饔谩?br> 當(dāng)所述的增白劑含有山楂酸和/或其生理可接受鹽或其衍生物作為有效成分時(shí)，其含量優(yōu)選不少于0.001％(重量)，更優(yōu)選0.001-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選0.05-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選0.1-99.99％(重量)和進(jìn)一步優(yōu)選1-99.99％(重量)。
當(dāng)所述的增白劑含有高根二醇和/或其生理可接受鹽或其衍生物作為有效成分時(shí)，其含量優(yōu)選不少于0.005％(重量)，更優(yōu)選0.005-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選0.01-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選0.2-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選2.5-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選4.5-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選6.5-99.99％(重量)和進(jìn)一步優(yōu)選10-99.99％(重量)。
當(dāng)所述的增白劑含有烏蘇醇和/或其生理可接受鹽或其衍生物作為有效成分時(shí)，其含量優(yōu)選不少于0.002％(重量)，更優(yōu)選0.002-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選0.06-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選0.12-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選0.15-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選3.5-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選5.5-99.99％(重量)和進(jìn)一步優(yōu)選10-99.99％(重量)。
當(dāng)所述的增白劑含有樺木酸和/或其生理可接受鹽或其衍生物作為有效成分時(shí)，其含量優(yōu)選不少于0.002％(重量)，更優(yōu)選0.02-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選0.06-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選0.12-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選1.5-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選3.5-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選5.5-99.99％(重量)和進(jìn)一步優(yōu)選10-99.99％(重量)。
當(dāng)所述的增白劑含有樺木腦和/或其生理可接受鹽或其衍生物作為有效成分時(shí)，其含量優(yōu)選不少于0.003％(重量)，更優(yōu)選0.003-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選0.07-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選0.15-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選2-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選4-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選6-99.99％(重量)和進(jìn)一步優(yōu)選10-99.99％(重量)。
此外，所述的增白劑可以用來制備具有增白作用的皮膚外用劑。增白劑在皮膚外用劑中的含量不限定在任何特定范圍并且可以根據(jù)上述增白作用的預(yù)期強(qiáng)度任意調(diào)控。
當(dāng)用山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物作為增白劑的原料時(shí)，其在增白劑中的含量優(yōu)選不少于0.1％(重量)，更優(yōu)選0.1-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選1-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選10-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選30-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選50-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選70-99.99％(重量)，進(jìn)一步優(yōu)選80-99.99％(重量)和進(jìn)一步優(yōu)選90-99.9％(重量)。
山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物可以顯著抑制黑素作為染料的生產(chǎn)。因此，含有至少一種選自上述物質(zhì)的增白劑是出于減輕或預(yù)防例如暗膚色、黑素瘤和雀斑的目的提供并且這些目的可以通過直接將試劑涂敷在皮膚上來完成。此外，增白劑可以用來增白例如灼傷引起的皮膚黑斑病，并且該增白劑另外可以摻混在或用作例如皮膚外用劑中。
這些五環(huán)三萜烯作為天然物可以通過從上述相應(yīng)植物體提取來獲得。更加具體地，可以用水和/或有機(jī)溶劑從相應(yīng)的植物體來提取它們并且所得提取物進(jìn)一步通過例如溶劑提取法、利用三萜烯和雜質(zhì)之間的溶解度差異的方法、分級(jí)沉淀的方法、重結(jié)晶法、離子交換樹脂法和流體色譜法處理，這些方法可以單用或合用或者可以反復(fù)使用，由此分離和/或純化所需物質(zhì)。
特別是，山楂酸和/或生理可接受鹽或其衍生物可以從橄欖植物提取并且所得的提取物可以進(jìn)一步通過例如溶劑提取法、利用三萜烯和雜質(zhì)之間的溶解度差異的方法、分級(jí)沉淀法、重結(jié)晶法、離子交換樹脂法和流體色譜法處理，這些方法可以單用或合用或者可以反復(fù)使用，由此分離和/或純化所需物質(zhì)。
本發(fā)明中用作原料的橄欖植物(齊墩果屬(olea europaea L.))可以是任何一種而不考慮其產(chǎn)地，因此可以是本地生長或者歐洲生長的，或者是可以食用的或那些用于榨油的。本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑中使用的山楂酸和/或其生理可接受鹽主要可以從果實(shí)或種子獲得，或者進(jìn)一步從作為天然植物的橄欖植物的種子皮、葉、莖和芽獲得。上述物質(zhì)還可以適當(dāng)?shù)貜纳鲜鲈系母稍锂a(chǎn)物、粉碎產(chǎn)品和脫脂產(chǎn)品來制備。
此外，適宜將水加入到橄欖植物的上述果實(shí)或其脫脂產(chǎn)品，或者通過蒸汽處理來濕潤果實(shí)或其脫脂產(chǎn)品。由此，使它們適度溶脹并由此提高提取效率。
特別是，在此優(yōu)選利用橄欖植物的脫脂產(chǎn)品，因?yàn)樗懈邼舛鹊目商崛〉纳介岷?或其生理可接受鹽，并且無需從所得山楂酸和/或其生理可接受鹽除去油級(jí)分。
所述的脫脂產(chǎn)品可以從在可食用油純化過程中產(chǎn)生的橄欖油提取殘余物或在用例如己烷提取后得到的殘余物作為原料來制備。
此外，也可以使用在將含在橄欖植物或其脫脂產(chǎn)品中的脂質(zhì)組分用至少一種選自烴類如戊烷、己烷和庚烷、低級(jí)烷基脂肪酸酯如乙酸乙酯和已知的水不溶性有機(jī)溶劑如乙醚提取并且進(jìn)一步重復(fù)上述洗滌處理(如果必要)時(shí)獲得的脫脂產(chǎn)品。
用水和/或有機(jī)溶劑提取橄欖植物能夠制備山楂酸和/或生理可接受鹽，其可以摻混在本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑中。
用于從橄欖植物獲得山楂酸和/或生理可接受鹽的、可以摻混在本發(fā)明的皮膚外用劑和增白中的有機(jī)溶劑可以是親水性有機(jī)溶劑或疏水性有機(jī)溶劑，但在此優(yōu)選使用親水性有機(jī)溶劑。親水性有機(jī)溶劑的具體實(shí)例包括醇例如甲醇、乙醇、甘油、丙二醇和1，3-丁二醇；和其它已知有機(jī)溶劑例如丙酮、四氫呋喃、乙腈、1，4-二噁烷、吡啶、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺和乙酸。在它們當(dāng)中，優(yōu)選醇例如甲醇、乙醇、甘油、丙二醇和1，3-丁二醇，特別優(yōu)選乙醇。此外，疏水性有機(jī)溶劑的具體實(shí)例是已知的有機(jī)溶劑例如己烷、環(huán)己烷、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、苯和甲苯。這些有機(jī)溶劑可以單獨(dú)使用或者使用其至少兩種的任意組合形式。
親水性有機(jī)溶劑的使用從工業(yè)化角度上看是適宜的，例如從其對(duì)植物組織的滲透性和提取效率，并且也優(yōu)選使用含水的親水性有機(jī)溶劑。其具體實(shí)例是醇例如甲醇、乙醇、甘油、丙二醇和1，3-丁二醇，其它有機(jī)溶劑例如丙酮、四氫呋喃和乙腈，以及含水的這些溶劑。本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑中使用的山楂酸和/或生理可接受鹽可以從橄欖植物利用至少一種選自上述的溶劑來獲得。
提取的條件沒有限定在任何特定情況并且這種提取作用可以在例如5-95℃，優(yōu)選10-90℃和更優(yōu)選15-85℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行?；蛘?，這種提取作用也可以在常溫下進(jìn)行。存在這樣的趨勢(shì)，即提取溫度越高，提取效率也越高。該提取可以適當(dāng)?shù)卦诔?、加壓或通過例如抽吸產(chǎn)生的減壓下進(jìn)行。此外，提取作用可以通過振動(dòng)提取技術(shù)或通過使用安裝有例如攪拌機(jī)械的提取裝置來進(jìn)行，從而提高提取效率。提取時(shí)間可以根據(jù)其它提取條件改變，但一般是在數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)。在這方面中，提取時(shí)間越長，提取效率越高。然而，根據(jù)制備條件例如所用的制備設(shè)施和預(yù)期收率可以適當(dāng)確定或選擇提取時(shí)間。
此外，提取中所用溶劑的量優(yōu)選是原料用量的1-100倍(“質(zhì)量/質(zhì)量”，下面的描述也以這種方式表示)和更優(yōu)選1-20倍。
特別是，從例如皮膚安全性上考慮，優(yōu)選用水、含水低級(jí)醇或無水低級(jí)醇提取橄欖植物。
此外，如果考慮到所得山楂酸和/或生理可接受鹽的收率和增白作用的強(qiáng)度，橄欖植物優(yōu)選用低級(jí)醇含量不小于10％(重量)的含水低級(jí)醇提取。在此使用的含水低級(jí)醇更優(yōu)選具有10-95％(重量)的低級(jí)醇含量，并且含水低級(jí)醇的低級(jí)醇含量最優(yōu)選調(diào)整在30-95％(重量)。
在這方面，本發(fā)明所用醇的實(shí)例是已知溶劑，例如伯醇如甲醇、乙醇、1-丙醇和1-丁醇，仲醇例如2-丙醇和2-丁醇，叔醇例如2-甲基-2-丙醇，和液體多元醇例如乙二醇、丙二醇和1，3-丁二醇。這些溶劑可以單獨(dú)使用或者使用其至少兩種的任意組合形式。
在此使用的術(shù)語“低級(jí)醇”是指具有1-4個(gè)碳原子的已知醇，例如上述伯醇、仲醇、叔醇或液體多元醇，其可以單獨(dú)使用或者使用其至少兩種的任意組合形式。
可以通過從由此制備的提取物中除去溶劑和水來獲得本發(fā)明的山楂酸和/或生理可接受鹽。
按照任何已知方法例如減壓蒸餾、減壓或真空干燥、冷凍干燥(或凍干)和噴霧干燥可以除去提取物中的溶劑和水。
在這方面，顯然無需除去任何上述溶劑就可以使用該提取物，并且提取物的條件沒有限定在任何具體條件。
優(yōu)選由脫脂產(chǎn)品衍生的提取物，因?yàn)槠洳缓腥魏斡腿苄越M分例如甘油三酯、甾醇和生育酚，因此，該提取物根本不需要任何除去這些組分的步驟和提純步驟。此外，脫脂產(chǎn)品含有榨油后得到的殘余物，因此可以使用橄欖油榨取后得到的濾渣和提取殘?jiān)＿@種方法能夠有效利用橄欖植物并且從產(chǎn)品成本的觀點(diǎn)看相當(dāng)突出，因?yàn)檫@種方法利用了通常處理或用作飼料的材料。
而且，優(yōu)選將從橄欖植物提取出的山楂酸和/或生理可接受鹽在用于例如本發(fā)明的皮膚外用劑之前濃縮，從而最大限度地利用其增白作用。
這種濃縮的條件沒有限定在特定條件，并且該濃縮的一個(gè)實(shí)例是利用在水中的溶解度。含在本發(fā)明皮膚外用劑和增白劑中的山楂酸和/或生理可接受鹽具有相對(duì)低的極性并且是難溶于水的化合物。這些特性允許從橄欖植物衍生的粗提取物分離為多種組分，它們不易溶于水和/或那些不溶于水或那些例如難溶于水，以及易溶于水的組分由此基本上濃縮粗提取物。例如含在由橄欖植物衍生的粗提取物中的難溶于水的組分在增白作用上與從橄欖植物提取的總粗提取物觀察到的作用相比明顯優(yōu)異，這清楚地表明山楂酸和/或生理可接受鹽事實(shí)上濃縮在難溶于水的組分中。
通過把橄欖植物得到粗提取物加入到水中同時(shí)攪拌且隨后通過例如過濾回收沉淀的級(jí)分很容易獲得難溶于水的組分或類似組分。
或者，摻混在例如本發(fā)明的皮膚外用劑中的山楂酸和/或生理可接受鹽可以(如果必要)通過液-液分餾、利用溶劑的常規(guī)組合來濃縮。溶劑的組合可無條件確定，但其實(shí)例是水和疏水性有機(jī)溶劑的組合，此類疏水性有機(jī)溶劑的具體實(shí)例包括已知有機(jī)溶劑例如己烷、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、正丁醇、苯和甲苯。
山楂酸和/或生理可接受鹽難溶于水，因此分離疏水性有機(jī)溶劑相可以除去不必要的水溶性組分。從所得有機(jī)溶劑相除去溶劑，由此濃縮含在其中的山楂酸和/或生理可接受鹽。
此外，優(yōu)選從上述提取物和/或濃縮物分餾和純化或分離出本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑中所含的山楂酸和/或生理可接受鹽。由此，該提取物和/或濃縮物可以進(jìn)一步濃縮至高于通過上述濃縮方法獲得的水平，由此分離出所需組分。
分餾和/或純化處理的優(yōu)越性在于這樣的處理能夠顯著提高例如增白作用，并且也能夠除去提取物中存在的雜質(zhì)。更加具體地，優(yōu)選分餾和/或純化處理，因?yàn)樗軌蛑苽涑霭咨Y(jié)晶的山楂酸和/或生理可接受鹽，由此能夠?qū)⑺锰崛∥飺交煸诶缙つw外用劑而不會(huì)使該外用劑有不良著色。
分離和/或純化處理沒有絕對(duì)限定，但其具體實(shí)例是重結(jié)晶、分級(jí)沉淀和色譜技術(shù)。在色譜技術(shù)中，流體色譜技術(shù)優(yōu)選應(yīng)用于本發(fā)明，因?yàn)檫@種技術(shù)能夠充分分離和/或純化而不會(huì)使本發(fā)明皮膚外用劑中使用的山楂酸和/或生理可接受鹽分解。此類流體色譜技術(shù)的具體實(shí)例是正相液相色譜、反相液相色譜、薄層液相色譜、紙色譜和高效液相色譜(HPLC)。這些色譜技術(shù)的任意一種可以用于提取物的分餾和/或純化處理中來獲得本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑中使用的山楂酸和/或生理可接受鹽。其中，考慮到例如拆分、負(fù)荷和所需步驟數(shù)量，優(yōu)選正相液相色譜、反相液相色譜和高效液相色譜(HPLC)技術(shù)。
在本文中，正相液相色譜是指例如下列方法。換言之，這種方法包括制備柱的步驟，其中固定相含有例如硅膠，并且流動(dòng)相含有例如己烷-乙酸乙酯混合液或氯仿-甲醇混合液；將橄欖植物或其濃縮物的粗提取物以0.1-5％(重量/體積)的負(fù)荷率加載在柱上；和隨后按照連續(xù)洗脫法用一種流動(dòng)相或梯度洗脫法洗脫出所需級(jí)分，其中溶劑或流動(dòng)相的極性是逐步增加的。
反相液相色譜技術(shù)是例如下列方法。換言之，這種方法包括制備柱的步驟，其中固定相包括例如與十八硅烷(ODS)偶聯(lián)的硅膠，并且流動(dòng)相包括例如水-甲醇混合液、水-乙腈混合液或水-丙酮混合液；將橄欖植物或其濃縮物的粗提取物以0.1-5％(重量/體積)的負(fù)荷率加載在柱上；和隨后按照連續(xù)洗脫法用一種流動(dòng)相或梯度洗脫法洗脫所需餾分，其中溶劑或流動(dòng)相的極性是逐步增加的。
高效液相色譜(HPLC)技術(shù)原則上是與上述正相液相色譜和反相液相色譜技術(shù)相同的，但用于以高分離度快速分餾-純化處理。
本發(fā)明優(yōu)選使用至少一種上述方法，因?yàn)槠鋺?yīng)用能夠使山楂酸和/或生理可接受鹽濃縮至較高程度并制備沒有任何雜質(zhì)的濃縮物。
此外，利用至少一種上述方法能夠控制山楂酸和/或生理可接受鹽的純度，并且還能夠任意設(shè)計(jì)例如，增白作用的強(qiáng)度和所得產(chǎn)物的特性。
上述濃縮處理可以適當(dāng)?shù)刂貜?fù)一段預(yù)期時(shí)間并且可以進(jìn)一步聯(lián)合采用不同的濃縮處理。同樣地，分離-純化處理可以重復(fù)一段預(yù)期時(shí)間且可以聯(lián)合采用不同的分級(jí)-純化處理。而且，該提取物可以經(jīng)過濃縮處理且隨后經(jīng)過分級(jí)-純化處理，或者可以經(jīng)過分級(jí)-純化處理并隨后經(jīng)過另一個(gè)分級(jí)-純化處理，或者可以按這種順序經(jīng)過濃縮處理、分級(jí)-純化處理和濃縮處理。顯然，除了上述反復(fù)，可以采用這些處理的任何組合。
通過多樣化聯(lián)合上述提取、濃縮、分餾和/或純化處理可以適當(dāng)獲得山楂酸和/或生理可接受鹽。其聯(lián)合沒有限定在任何特定情況，但一組處理的實(shí)例如下所述。
例如，在用水和/或親水性有機(jī)溶劑提取橄欖植物后，從所得提取物除去部分或全部的親水性有機(jī)溶劑，隨后通過例如過濾和離心的方式回收從水相分離出的水不溶物，但水相(如果必要)可以加入水、攪拌以提高回收的效率。此外，通過從橄欖植物的提取物除去水和/或親水性有機(jī)溶劑得到的干燥產(chǎn)品還可以經(jīng)過上述處理，例如加入水并攪拌，隨后通過例如過濾回收所得的水不溶物，由此濃縮提取物。優(yōu)選這種濃縮方法，因?yàn)樗窃诤w系中處理，在安全性上比用非水溶劑進(jìn)行的濃縮更好并能夠使用更多種類的機(jī)械和工具。此外，還優(yōu)選這種方法是因?yàn)樗跐饪s-純化效率上優(yōu)越，并且所得的產(chǎn)物幾乎不含有任何油組分。
通過使這些濃縮物進(jìn)行分級(jí)-純化處理、按照正相和/或反相色譜和/或重結(jié)晶技術(shù)一般可以獲得高度純化的山楂酸和/或生理可接受鹽。
或者，由橄欖植物衍生的提取物可以在水和疏水性有機(jī)溶劑之間按照液-液分配來濃縮，其包括除去提取物的親水性有機(jī)溶劑、向殘余水溶液加入水(如果必要)和隨后進(jìn)一步加入疏水性有機(jī)溶劑的步驟。此外，提取物的干燥產(chǎn)品還可以在水和疏水性有機(jī)溶劑之間按照液-液分配濃縮，其包括向干燥產(chǎn)品加入水且隨后向其中加入疏水性有機(jī)溶劑的步驟。通過使這些濃縮物經(jīng)過分餾-純化處理、按照正相和/或反相色譜和/或重結(jié)晶技術(shù)可以獲得高度提純的山楂酸和/或生理可接受鹽。
優(yōu)選利用從天然物分離出的產(chǎn)物來制備皮膚外用劑或增白劑，因?yàn)榭梢允惯@些試劑在經(jīng)皮吸收作用上有所改進(jìn)，可以消除污染物的影響且所得試劑呈無色至輕微著色和/或無味或幾乎無味。
而且，山楂酸及其生理可接受鹽在從橄欖植物和/或從橄欖油生產(chǎn)過程中得到的產(chǎn)物制備的山楂酸及其生理可接受鹽的混合物中的總含量優(yōu)選不小于95％(重量)和更優(yōu)選95-99.99％(重量)。這種含量可以通過例如氣相色譜測(cè)定。
按照本發(fā)明皮膚外用劑和增白劑含有山楂酸和/或生理可接受鹽，但還可以類似地含有上述提取物和濃縮物。而且，山楂酸和/或生理可接受鹽在提取物中的濃度等可以通過控制例如濃縮和純化的程度來調(diào)整，并且所得的產(chǎn)物一般可以摻混在上述試劑內(nèi)。更加具體地，當(dāng)需要較強(qiáng)的作用時(shí)可以濃縮該提取物，而如果不需要較強(qiáng)作用時(shí)，可以稀釋該提取物。換言之，可以制備這些試劑使它們含有濃度依據(jù)目的而不同的有效成分。
此外，所述的提取物還可以與其它具有增白作用的物質(zhì)聯(lián)合使用，這能夠精細(xì)設(shè)計(jì)增白作用并且該試劑的增白作用可以因其與具有增白作用的其它物質(zhì)之間的協(xié)同作用而得到顯著改進(jìn)。更加具體地，通過適當(dāng)控制增白作用的強(qiáng)度和提取物的功效可以設(shè)計(jì)具體試劑的增白作用。增白作用的強(qiáng)度可以在摻混在各試劑之前通過當(dāng)需要較強(qiáng)作用時(shí)濃縮該提取物或者當(dāng)不需要較強(qiáng)作用時(shí)稀釋提取物來加以控制。換言之，根據(jù)目的可以適當(dāng)調(diào)整增白作用的強(qiáng)度。此外，還可以通過適當(dāng)?shù)貙⒈景l(fā)明的增白組分例如山楂酸與其它增白組分組合來調(diào)整增白作用的強(qiáng)度。增白作用的效率具體包括，例如，通過屏蔽UV光線預(yù)防曬傷、預(yù)防曬傷后引起的任何色素形成或色素沉著和改善著色皮膚的作用。該效率也可以通過適當(dāng)?shù)嘏c本發(fā)明的增白組分例如山楂酸與其它增白組分的聯(lián)合使用來加以控制。
橄欖油含有山楂酸，因此橄欖油優(yōu)選作為油組分或藥用油應(yīng)用在本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑中以獲得更加良好的增白作用。
此外，提取過程中使用含油組分的種子能夠制備出含此類油組分的水溶性組合物。在需要使用油組分制備產(chǎn)品的情況中可以適當(dāng)采用從含油組分的種子提取的含油水溶性組合物，并且所得的產(chǎn)物可以是完全衍生自橄欖并具有增白作用的組合物。如上所述，橄欖油含有山楂酸，因此它是本發(fā)明將該組合物用于例如本發(fā)明的外用劑中的一個(gè)此外，通過向含油水溶性組合物加入乳化劑可以制備完全衍生自橄欖的乳化組合物，并且該乳化組合物可以摻混在本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑中。特別是，所述的皮膚外用劑和增白劑常常以乳化體的形式使用，因此該乳化組合物可以摻混在這些試劑中或者可以適當(dāng)用作其它物質(zhì)加入其中的基質(zhì)。
另外，所述的乳化組合物幾乎完全衍生自橄欖或衍生自天然物，所以與合成產(chǎn)品相比它具有對(duì)使用者更好的安全感。而且，橄欖一般具有宜人的印象，所以該組合物為使用者提供良好的印象和安全感。
而且，本發(fā)明使整個(gè)橄欖植物得到最充分利用并提供一種有效利用的可取方法。
上述乳化劑的實(shí)例是非離子物質(zhì)例如甘油一硬脂酸酯、聚氧乙烯(POE)脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯(POE)山梨糖醇脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、POE烷基醚、POE·聚氧丙烯(POP)嵌段共聚物和POE硬化蓖麻油酯和陰離子物質(zhì)例如脂肪酸皂和烷基硫酸鈉。
而且，本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑還可以含有其它藥學(xué)有效試劑。此類藥物試劑的實(shí)例如下所述。
非本發(fā)明所述那些增白劑的增白劑包括，例如，維生素C及其衍生物和鹽、熊果苷(arbutin)、谷胱甘肽、胎盤提取物、草莓老鸛草屬(strawberry geranium)的提取物、薏苡屬(coix)種子的提取物、黃芩根(scutellaria roots)的提取物、海藻的提取物和小麥提取物。
在這些增白劑中，特別優(yōu)選維生素C及其衍生物和鹽、熊果苷、谷胱甘肽和胎盤提取物。
在此可以利用的抗氧劑的實(shí)例包括酶例如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、生育酚及其衍生物、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚；類胡蘿卜素及其衍生物例如β-胡蘿卜素；鞣酸及其衍生物例如沒食子酸和鞣花酸；黃酮類例如黃酮、兒茶素、槲皮素和隱色花色素(leucoanthocyanidin)；醌類例如泛醌和維生素K；硫胺及其鹽；核黃素類如核黃素和乙酸核黃素；吡哆辛類例如鹽酸吡哆辛和二辛酸吡哆辛；煙酸類例如煙酰胺和煙酸芐酯；膽紅素，甘露糖醇，色氨酸，組氨酸和去甲二氫愈創(chuàng)木酸。
在這些抗氧劑中，特別優(yōu)選超氧化物歧化酶、生育酚及其衍生物、槲皮素和甘露糖醇。
抗炎劑的實(shí)例是甘草酸、甘草次酸、尿囊素、甘菊環(huán)、甲滅酸、苯基保泰松、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、ε-氨基己酸、氫化可的松、泛醇及其衍生物和鹽、氧化鋅、雙氯芬酸鈉、蘆薈提取物、蘇葉植物的提取物、艾蒿提取物、洋甘菊提取物、西門肺草提取物、地榆根提取物和水芹提取物。
特別優(yōu)選的抗炎劑是，例如，甘草酸、甘草次酸、其衍生物和鹽。
作為細(xì)胞活化劑，可以舉例的是，蜂王漿、光敏劑、膽甾醇及其衍生物胎牛血液提取物、維生素A及其衍生物、檸檬酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、乙醇酸、琥珀酸、絲氨酸、谷氨酸、羥脯氨酸、茶氨酸、吡咯烷酮羧酸、酵母提取物、乳酸桿菌提取物、雙歧桿菌提取物和發(fā)酵代謝提取物。
在這些細(xì)胞活化劑中，特別優(yōu)選維生素A及其衍生物、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、絲氨酸和吡咯烷酮羧酸。
UV防曬劑的實(shí)例包括苯甲酸類UV防曬劑例如對(duì)氨基苯甲酸；鄰氨基苯甲酸類UV防曬劑例如鄰氨基苯甲酸的甲酯；水楊酸類UV防曬劑例如水楊酸甲酯；肉桂酸類UV防曬劑例如對(duì)-甲氧基-肉桂酸甲酯；二苯酮類UV防曬劑例如2-羥基-4-甲氧基二苯酮；尿刊酸類UV防曬劑例如尿刊酸的乙酯；4-叔丁基-4’-甲氧基苯甲酰薄荷烷、2-(2’-羥基-5’-甲基苯基)苯并三唑、羥苯、二氧化鈦、微粉氧化鈦和氧化鋅。
特別優(yōu)選的UV防曬劑是，例如，對(duì)-甲氧基肉桂酸甲酯、氧化鈦、微粉氧化鈦和氧化鋅。
血液循環(huán)促進(jìn)劑的實(shí)例包括當(dāng)藥草提取物、千金藤堿、生育酚及其衍生物、煙酸及其衍生物、壬酸香蘭基酰胺、辣椒堿、姜油酮、斑蝥酊劑、魚石脂、咖啡因、鞣酸、α-冰片、環(huán)扁桃酯、桂利嗪、芐唑林、乙酰膽堿維拉帕米、γ-谷維素、樟腦、扁柏酚、酶例如脂肪酶和木瓜蛋白酶、辣椒提取物、當(dāng)藥草提取物、山金車提取物、紅花提取物和日本當(dāng)歸根提取物。
在這些血液循環(huán)促進(jìn)劑中，特別優(yōu)選例如千金藤堿、生育酚及其衍生物和γ-谷維素。
保濕劑的實(shí)例是多元醇例如甘油、一縮二甘油、丙二醇、一縮二丙二醇、1，3-丁二醇和聚乙二醇；蛋白質(zhì)、其衍生物、其水解產(chǎn)物和其鹽例如膠原、彈性蛋白和角蛋白；氨基酸及其衍生物例如甘氨酸、天門冬氨酸和精氨酸；山梨糖醇、木糖醇、赤蘚醇、海藻糖、肌醇、葡萄糖、蔗糖及其衍生物；糖類例如蜂蜜；D-泛醇及其衍生物；透明質(zhì)酸及其衍生物；粘多糖類例如軟骨素硫酸；吡咯烷酮羧酸鹽、脲、磷脂、糖脂、神經(jīng)酰胺和乳酸鈉。
特別優(yōu)選的保濕劑的實(shí)例是丙二醇、蛋白例如膠原、彈性蛋白和角蛋白、透明質(zhì)酸及其衍生物，和粘多糖例如軟骨素硫酸。
摻混在本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑中的藥物的含量可以根據(jù)藥學(xué)試劑的種類而改變，但它們優(yōu)選以落在下面范圍的量使用。如果它們以下面所述的量與山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物聯(lián)合使用，這些藥物的加入能夠使所得的試劑表現(xiàn)出更高的增白作用和美膚作用但對(duì)該試劑沒有不良影響。
更加具體地，非本發(fā)明的增白劑在本發(fā)明的皮膚外用劑中的含量優(yōu)選是0.00001-10％(重量)和更優(yōu)選0.0001-5％(重量)。當(dāng)它們與本發(fā)明的增白劑合用時(shí)，這些增白劑與本發(fā)明的增白劑的比例(重量)優(yōu)選是0∶100-99.99∶0.01。當(dāng)胎盤提取物和植物提取物以液態(tài)使用時(shí)，以使其干固體含量落在上述范圍內(nèi)的方式使用就足夠了。如果其含量落在上述范圍內(nèi)，所得的皮膚外用劑具有更加優(yōu)異的增白和美膚作用并在涂覆在皮膚上時(shí)還提供良好的感覺。
抗氧劑摻混在本發(fā)明的皮膚外用劑或增白劑中的量優(yōu)選是0.00001-5％(重量)和更優(yōu)選0.0001-3％(重量)。在植物提取物以液態(tài)使用并沒有任何后處理的情況中，以使其干固體含量落在上述范圍內(nèi)的方式使用就足夠了。如果其含量落在上述范圍內(nèi)，所得的皮膚外用劑具有更加優(yōu)異的抗氧作用，能夠預(yù)防炎癥的出現(xiàn)、暗膚色和因皮膚內(nèi)脂質(zhì)過氧化物形成引起的皮膚老化并且具有優(yōu)良的增白和美膚作用。
抗炎劑摻混在本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑中的含量優(yōu)選是0.00001-5％(重量)和更優(yōu)選0.0001-3％(重量)。在植物提取物以液態(tài)使用并沒有任何后處理的情況中，以使其干固體含量落在上述范圍內(nèi)的方式使用就足夠了。如果其含量落在上述范圍內(nèi)，所得的皮膚外用劑具有優(yōu)異的抗炎作用并且具有優(yōu)良的增白和美膚作用。
細(xì)胞激活劑摻混在本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑中的含量優(yōu)選是0.00001-5％(重量)和更優(yōu)選0.0001-3％(重量)。在植物提取物以液態(tài)使用并沒有任何后處理的情況中，以使其干固體含量落在上述范圍內(nèi)的方式使用就足夠了。如果其含量落在上述范圍內(nèi)，所得的皮膚外用劑具有優(yōu)異的粗糙皮膚治愈作用并且具有優(yōu)良的增白和美膚作用。
UV防曬劑摻混在本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑中的含量優(yōu)選是0.01-20％(重量)和更優(yōu)選0.1-10％(重量)。如果其含量落在上述范圍內(nèi)，所得的皮膚外用劑具有優(yōu)異的UV防曬作用并且具有優(yōu)良的增白和美膚作用。
血液循環(huán)促進(jìn)劑摻混在本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑中的含量優(yōu)選是0.001-10％(重量)和更優(yōu)選0.01-20％(重量)。如果其含量落在上述范圍內(nèi)，所得的皮膚外用劑具有優(yōu)異的血液循環(huán)促進(jìn)作用并且具有優(yōu)良的增白和美膚作用。
保濕劑摻混在本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑中的含量優(yōu)選是0.001-70％(重量)和更優(yōu)選0.1-20％(重量)。如果其含量落在上述范圍內(nèi)，所得的皮膚外用劑具有優(yōu)異的保濕作用并且具有優(yōu)良的增白和美膚作用。
這些增白劑、抗氧劑、抗炎劑、細(xì)胞活化劑、UV防曬劑、血液循環(huán)促進(jìn)劑和保濕劑可以可以單獨(dú)使用或者使用其至少兩種的任意組合形式。
本發(fā)明的皮膚外用劑可以通過將提取物摻混在不同形式或形狀的基質(zhì)來制備，已知按照常規(guī)方法將其作為常規(guī)外用劑涂覆在皮膚上。
本發(fā)明的皮膚外用劑所配制的形式(或劑型)沒有限定在任何特定情況，并且其具體實(shí)例是化妝品、外用藥物和擬藥物例如乳狀洗液、霜?jiǎng)?、花露水、面膜、粉底、粉末、洗滌和清潔用化妝品、彩妝化妝品、分散體和軟膏。其中，優(yōu)選乳狀洗液、霜?jiǎng)?、花露水、面膜、粉底和軟膏?br> 本發(fā)明的增白劑所配制的形式(或劑型)沒有限定在任何特定情況，其具體實(shí)例是化妝品、外用藥物和擬藥物，例如當(dāng)該增白劑作為外用劑直接涂覆在皮膚時(shí)時(shí)是乳狀洗液、霜?jiǎng)?、花露水、面膜、粉底、粉末、洗滌和清潔用化妝品、彩妝化妝品、分散體和軟膏。其中，優(yōu)選乳狀洗液、霜?jiǎng)⒒端?、面膜、粉底和軟膏。此外，?dāng)用作原料摻混在皮膚外用劑中時(shí)，其形式?jīng)]有限定在任何特情況，因?yàn)樗梢源_保在皮膚外用劑中含有預(yù)期含量。其具體實(shí)例是固體粉、溶液、分散體和乳化體狀態(tài)并且可以不受任何限制適當(dāng)使用它們中的任何一種。
此外，本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑可以(如果必要)含有其它常用組分，其含量不會(huì)對(duì)本發(fā)明的作用產(chǎn)生不良影響，并且其具體實(shí)例是水(純水、熱泉水和深海水)、油組分或藥用油、表面活性劑、金屬皂、膠凝劑、粉末、醇、水溶性聚合物、成膜劑、樹脂、包合化合物、抗菌劑、香料、除臭劑、鹽、pH調(diào)節(jié)劑、清涼劑、衍生自植物、動(dòng)物和微生物的提取物、收斂劑、漏脂阻滯劑、螯合劑、角蛋白增溶劑、酶、激素和維生素。優(yōu)選在此使用的這些組分的具體實(shí)例如下所述。在這方面，下列“衍生物”包括能夠制備的鹽。
油組分或藥用油在此用來提高基質(zhì)組成成分的操作性能并改善使用感，可以是任何常用于化妝品的油組分或藥用油并且可以根據(jù)例如其來源和特性來選擇。所以，它可以是天然油或合成油，或者可以是固體、半固體或液體的形式。其在此可利用的實(shí)例是烴、蠟、脂肪酸、高級(jí)醇、酯油、硅油和含氟原子油。
所述的油組分或藥用油的具體實(shí)例是烴例如液體石蠟、角鯊?fù)楹头彩苛?；衍生自植物和?dòng)物的油和脂肪例如橄欖油、蓖麻油、西蒙得木油、貂油、澳州堅(jiān)果油、杏油、桃油、紅花油、向日葵油、鱷梨油、meduhome油、山茶油、杏仁油、紫蘇子油、芝麻油、琉璃苣油、可可脂、牛油樹脂、羊毛脂和還原羊毛脂；和蠟例如黃蜂蠟、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟和鯨蠟。
油組分或藥用油摻混在本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑中的量優(yōu)選是0.01-90％(重量)和更優(yōu)選0.1-50％(重量)。
表面活性劑用來乳化或加溶例如油組分或藥用油，并且其在此可利用的實(shí)例是陰離子、陽離子、非離子和兩性表面活性劑。
金屬皂可以是例如脂肪酸的非堿金屬鹽的金屬鹽，其具體實(shí)例是硬脂酸鋁、硬脂酸鎂和月桂酸鋅。
膠凝劑用來穩(wěn)定所得的體系，例如改進(jìn)基質(zhì)組成的操作性能并且改善使用感，并且其實(shí)例是氨基酸衍生物例如N-月桂?；?L-谷氨酸、糊精脂肪酸酯例如糊精棕櫚酸酯、脂肪酸的蔗糖酯和用有機(jī)物改性的粘土礦物。
粉末在彩妝化妝品中主要用來保護(hù)著色或皮膚和多種其它目的，例如改善使用感并，并且可以是任何常規(guī)化妝品中常用的粉末，不考慮形狀(例如球形、針形、片形形狀)、顆粒大小(粉塵、細(xì)粉、顏料大小)和/或顆粒結(jié)構(gòu)(多孔、非多孔)。其具體實(shí)例包括無機(jī)粉末例如硫酸鋇、碳酸鈣、滑石、云母、合成云母、云母、高嶺土、絹云母、硅酸、硅酸酐、硅酸鋁鎂、陶瓷粉和氮化硼；有機(jī)粉末例如聚酯粉、聚乙烯粉、聚苯乙烯粉、尼龍粉和月桂?；嚢彼幔挥猩伭?，例如，無機(jī)顏料例如氧化鐵、炭黑、氧化鉻、鐵藍(lán)、群青；含焦油染料的色淀顏料和天然染料的色淀顏料；珠光顏料例如氧化鈦包衣的云母、氧化鈦包衣的云母、氯氧化鉍、氧化鈦包衣的氯氧化鉍、氧化鈦包衣的滑石、魚鱗片和氧化鈦包衣的著色云母；其它焦油染料；和天然染料例如胭脂蟲紅。這些粉末可以聯(lián)合形成組合物或者可以用油組分或藥用油、硅氧烷或含氟原子化合物進(jìn)行表面處理。
醇的實(shí)例是低級(jí)醇例如乙醇和異丙醇；甘油、一縮二甘油、乙二醇油、一縮二乙二醇、二縮三乙二醇、丙二醇、一縮二丙二醇、1，3-丁二醇和聚乙二醇。
水溶性聚合物用來提高所得體系的穩(wěn)定性、操作性能和其使用感或者用來向該體系提供濕潤作用。水溶性聚合物的具體實(shí)例是衍生自植物的聚合物例如角叉菜膠、果膠、瓊脂、槐樹豆膠；衍生自微生物的聚合物，如漢生膠；衍生自動(dòng)物的聚合物例如酪蛋白和明膠；淀粉類聚合物例如淀粉；纖維素類聚合物例如甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、硝基纖維素和微晶纖維素；藻酸類聚合物例如藻酸鈉；乙烯聚合物例如羧乙烯聚合物；聚氧乙烯類聚合物；聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類聚合物；丙烯酸聚合物例如聚丙烯酸鈉；和無機(jī)水溶性聚合物例如膨潤土和水輝石。水溶性聚合物也包括成膜劑例如聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。其中，優(yōu)選羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇和羧甲基纖維素。
衍生自動(dòng)物或微生物的提取物的實(shí)例包括無血清、脾、卵組分的蛋白，衍生自例如家禽、絨毛膜提取物、雞冠(花)提取物、貝殼提取物、牡蠣肉提取物、蜂王漿、絲蛋白及其分解產(chǎn)物或其衍生物、血紅蛋白及其分解產(chǎn)物、乳鐵蛋白或其分解產(chǎn)物、軟體動(dòng)物例如墨魚汁、魚肉、衍生自動(dòng)物如哺乳動(dòng)物、家禽、貝殼、昆蟲、魚、軟體動(dòng)物和甲殼綱動(dòng)物的提取物、衍生自維生素的提取物例如靈芝的提取物。通過加入衍生自動(dòng)物或微生物的提取物可以給皮膚外用劑和增白劑提供多種作用例如濕潤作用、細(xì)胞激活作用、增白作用、抗炎作用、抗皮膚老化作用、活性氧消除作用和血液循環(huán)促進(jìn)作用。
衍生自植物的提取物沒有限制提取部位和提取方法，并且可以是那些從根、莖、干、樹皮、胚芽、葉、花、果實(shí)和種子提取的提取物。在這方面，可以通過使這些原料經(jīng)過適當(dāng)處理例如干燥、切碎、壓榨或發(fā)酵且隨后用多種適當(dāng)溶劑在低溫、室溫或略微加熱條件下提取這些被處理的原料來完成上述提取。提取溶劑的實(shí)例是水；低級(jí)伯醇例如甲醇和乙醇；液態(tài)多元醇例如甘油、丙二醇和1，3-丁二醇，其可以單獨(dú)使用或合用。也可以利用親脂性溶劑例如己烷、丙酮、乙酸乙酯和醚進(jìn)行提取，或者通過用油組分例如角鯊?fù)樘崛慝@得提取物。所得的提取物可以進(jìn)一步通過橄欖和/或離子交換樹脂進(jìn)行吸收、脫色和/或純化，由此使提取物轉(zhuǎn)化為例如溶液、糊、凝膠或粉末。如果必要，由此處理的提取物可以進(jìn)一步經(jīng)過純化處理例如除臭和/或脫色只要這種處理不會(huì)對(duì)提取物的作用產(chǎn)生不良影響。作為提取物來源的植物的實(shí)例是蘆筍、薔薇果(rose fruits)、覆盆子、槐根、spatholobussuberectus Dunn、五加皮、咖啡、禾谷類植物、細(xì)辛根、山楂屬、白色百合花、芍藥草(herbaceous peony)、日本山毛櫸、日本矮冥櫨、虎耳草、藥用蜀葵、keiskei當(dāng)歸、Koidz、菌陳蒿、蕁麻、黃柏樹皮、金絲桃屬(Hypericum erectum)、金銀花、洋蘇草、紫草根、白百合花、無患子、Chinese milk vetch、大麥、棗屬、迷迭香、黃連根莖、葡萄籽、龍膽、肥皂草、日本鳶尾屬植物、地黃根、日本芎 根莖、錦葵樹、金縷海(葉)、款冬、日本(和中國)李子、南京椴、馬栗樹和榅桲屬。通過加入衍生自植物的提取物可以給皮膚外用劑和增白劑提供多種作用例如濕潤作用、細(xì)胞激活作用、增白作用、抗炎作用、抗皮膚老化作用、活性氧消除作用和血液循環(huán)促進(jìn)作用。
抗菌劑的實(shí)例是苯甲酸、苯甲酸鈉、對(duì)羥基苯甲酸酯、對(duì)氯間甲酚、苯扎氯銨、苯氧基乙醇和異丙基甲基苯酚。
此外，本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑還可以含有(如果必要)其它常用添加劑，例如防腐劑、染料、增稠劑、香料和/或美容組分。
此外，本發(fā)明的皮膚外用劑和增白劑可以與例如糖類例如乳糖和葡萄糖；賦形劑例如糊精、纖維素、硅酸鹽和碳酸鈣；粘合劑例如纖維素、淀粉、明膠和糖；和崩解劑例如瓊脂粉、明膠粉、藻酸鈉、纖維素衍生物和碳酸鈣一起形成藥物制劑。此外，這些制劑可以是任何形式例如液體、固體、半固體、乳化體和摩絲。
本發(fā)明的皮膚外用劑可以按照常規(guī)方法制備并且可以具有任何形式和劑型例如乳狀洗液、霜?jiǎng)?、花露水、美容乳液、清潔劑、面膜、洗滌或清潔用化妝品和粉底，以及其它分散體、顆粒和軟膏。
另外，山楂酸和/或生理可接受鹽是那些從橄欖植物按照上述方法適當(dāng)制備的，因此有時(shí)可能含有來源于橄欖植物的其它組分。這些其它組分的實(shí)例是三萜烯類化合物例如齊墩果酸和烏索酸、甾醇例如β-谷甾醇和菜油甾醇，和多元酚例如橄欖苦苷、毛芯糖甙(verbascosid)、ligstrosid、酪醇、羥基酪醇和蘆丁。
上述組分可以(如果必要)摻混在本發(fā)明的皮膚外用劑或增白劑中，由此使后者具有這些組分的作用。
特別是，本發(fā)明的皮膚外用劑或增白劑含有山楂酸、其生理可接受鹽和/或其衍生物，尤其可以通過一種包括下列步驟的方法制備用水和/或有機(jī)溶劑提取橄欖植物和/或在橄欖油生產(chǎn)中或期間獲得的產(chǎn)物，所得的提取物經(jīng)過濃縮處理和/或分級(jí)-純化處理得到山楂酸、其生理可接受鹽和/或其衍生物，由此所得的產(chǎn)物任選衍生化，并且隨后將產(chǎn)物與至少一種油組分或藥用油和至少一種非離子表面活性劑混合。
而且，本發(fā)明的含有山楂酸、其生理可接受鹽和/或其衍生物的花露水可以通過一種包括下列步驟的方法制備用水和/或有機(jī)溶劑提取橄欖植物和/或在橄欖油生產(chǎn)中或期間獲得的產(chǎn)物，所得的提取物經(jīng)過濃縮處理和/或分級(jí)-純化處理得到山楂酸、其生理可接受鹽和/或其衍生物，由此所得的產(chǎn)物任選衍生化，并且隨后將產(chǎn)物與至少一種醇混合。
所以，本發(fā)明涉及一種含有按照類似方法從含有各種相應(yīng)五環(huán)三萜烯的天然植物制成的至少一種選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或者至少一種選自上述化合物的衍生物作為有效成分的增白劑。本發(fā)明還涉及含有上述增白劑的皮膚外用劑。
根據(jù)本發(fā)明的皮膚外用劑或類似試劑，含有至少一種選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦和/或其生理可接受鹽或其衍生物，具有明顯優(yōu)異的增白效果并且對(duì)皮膚高度安全。在這方面，特別是對(duì)于山楂酸，優(yōu)選山楂酸和/或其生理可接受鹽是衍生自橄欖植物的天然成分并且對(duì)人體非常安全。此外，其天然來源是橄欖植物，其業(yè)已廣泛應(yīng)用食品中，因此可以確保其供應(yīng)穩(wěn)定。另外，應(yīng)該認(rèn)識(shí)到幾乎每天使用的化妝品適宜主要含有對(duì)皮膚非常安全的天然組分，使使用者可以沒有任何顧慮地使用它們。而且，事實(shí)上這些組分衍生自具有宜人感覺的橄欖可以在心理上提供清新感和使用安全感。
對(duì)于實(shí)施例中使用的五環(huán)三萜烯類化合物，高根二醇(購自Funakoshi Comany)、烏蘇醇(購自Funakoshi Comany)、樺木酸(購自Funakoshi Comany)和樺木腦(購自Funakoshi Comany)是購買的試劑。在本文中，使用HPLC級(jí)的那些無需任何后處理，而其余試劑被溶解在乙醇中加入到其沸點(diǎn)直至所得溶液達(dá)到飽和，隨后通過冷卻重結(jié)晶，過濾和干燥重結(jié)晶的產(chǎn)物，此后使用它們。在實(shí)施例中將作為實(shí)例描述，在此使用的山楂酸是從橄欖植物提取并且純化。證實(shí)該產(chǎn)物的純度為95％。[制備例1]將天然橄欖(橄欖屬(Olea europaea L.))的干果(包括種子)(500g)壓碎并向壓碎物加入3L己烷，提取干果3小時(shí)。重復(fù)上述操作4次得到脫脂果實(shí)，除去果實(shí)中的種子，將由此處理的果實(shí)粉碎并用5體積的己烷再次提取該果實(shí)3小時(shí)得到229g的脫脂渣滓，其中的油組分全部被去除。向該脫脂渣滓加入10體積的乙醇含量為60％(重量)的含水乙醇，隨后室溫下提取3小時(shí)同時(shí)劇烈攪拌。將提取體系全部過濾，所得的濾液濃縮至干得到112.7g的提取物。
向100g的這種提取物加入2L的水，隨后室溫下劇烈攪拌1小時(shí)。離心全部混合物，通過傾析除去所得的上清液并將所得沉淀干燥得到10.0g的濃縮物。
隨后該濃縮物通過硅膠柱用裝載有約40體積(400g)硅膠的柱子分級(jí)分離。首先用3∶1己烷-乙酸乙酯混合溶劑作為洗脫劑以10倍于裝載硅膠的體積(4000mL)洗脫出各種不需要的組分，用洗脫劑或2.5體積(1000ml)的1∶1己烷-乙酸乙酯混合溶劑洗脫出各種不需要的組分。隨后，用洗脫劑或1∶1己烷-乙酸乙酯混合溶劑以10倍于裝載硅膠的體積(4000mL)洗脫出所需的山楂酸，得到含山楂酸粗級(jí)分。除去所得級(jí)分中的己烷和乙酸乙酯，隨后真空干燥得到1.96g的含山楂酸粗級(jí)分。
隨后，通過ODS柱色譜利用裝載約30體積(60g)的十八烷基處理的硅膠來純化該含山楂酸粗級(jí)分。首先，用洗脫劑或8∶2甲醇-水混合溶劑以10倍于裝載硅膠的體積(600mL)洗脫出各種不必要組分。此后，用洗脫劑或8∶2甲醇-水混合溶劑以30倍于裝載硅膠的體積(1800mL)洗脫出所需的山楂酸，由此得到純化的含山楂酸級(jí)分。除去所得級(jí)分中的甲醇之后，真空干燥得到1.51g的純化山楂酸1。
通過例如NMR和MS光譜分析純化的山楂酸1，并且結(jié)果證實(shí)一部分的純化山楂酸1是鈉和鉀鹽而其余大部分是游離酸狀態(tài)。而且，通過GC測(cè)定其純度且由此證明山楂酸的純度不小于95％。[制備實(shí)施例2]意大利生長的橄欖植物(Olea europea L.)經(jīng)過榨油得到1kg的榨油殘余物，向該殘余物加入10體積的乙醇含量為65％(重量)的含水乙醇，其提取是在室溫下進(jìn)行同時(shí)劇烈攪拌。過濾該全部提取體系，濃縮該濾液至干得到20.2g的提取產(chǎn)物。
向該提取物中加入1L的正丁醇和1L的水，攪拌10分鐘，由此使該混合物分配在正丁醇相和水相中。除去正丁醇相的正丁醇，隨后真空干燥得到13.3g濃縮物。
進(jìn)而該濃縮物通過硅膠柱用裝載有約40體積(500g)硅膠的柱子分級(jí)分離。首先用3∶1己烷-乙酸乙酯混合溶劑作為洗脫劑以10倍于裝載硅膠的體積(5000mL)洗脫出各種不需要的組分，之后用洗脫劑或2.5體積(1250ml)的1∶1己烷-乙酸乙酯混合溶劑洗脫出各種不需要的組分。隨后，用洗脫劑或1∶1己烷-乙酸乙酯混合溶劑以10倍于裝載硅膠的體積(5000mL)洗脫出所需的山楂酸，得到含山楂酸粗級(jí)分。除去所得級(jí)分中的己烷和乙酸乙酯，隨后真空干燥得到2.66g的含山楂酸粗級(jí)分。
隨后，通過ODS柱色譜利用裝載約30體積(80g)的十八烷基處理的硅膠來純化該含山楂酸粗級(jí)分。首先，用洗脫劑或8∶2甲醇-水混合溶劑以10倍于裝載硅膠的體積(800mL)洗脫出各種不必要組分。此后，用洗脫劑或8∶2甲醇-水混合溶劑以30倍于裝載硅膠的體積(2400mL)洗脫出所需的山楂酸，由此得到純化的含山楂酸級(jí)分。除去所得級(jí)分中的甲醇之后，真空干燥得到2.06g的純化山楂酸2。
通過例如NMR和MS光譜分析純化的山楂酸2，并且結(jié)果證實(shí)一部分的純化山楂酸2是游離酸狀態(tài)而其剩余的大部分是鹽的形式，例如鈉和鉀鹽。而且，通過GC測(cè)定純化山楂酸2的純度且由此證明山楂酸的純度不小于97％。
五環(huán)三萜烯類化合物的衍生物制備如下[合成1]山楂酸的乙酯將山楂酸(4.5g)和三乙胺(1.0g)溶解在50ml的氯仿，隨后將亞硫酰氯(1.1g)在10ml氯仿中的溶液滴加到所得溶液內(nèi)并同時(shí)用冰冷卻且攪拌1小時(shí)。此后向該混合物內(nèi)加入3.2g的乙醇并將含在10mL氯仿中的三乙胺(1.0g)溶液滴加到該混合物內(nèi)同時(shí)用冰冷卻且攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完全后，提取可溶于氯仿的級(jí)分，隨后蒸餾氯仿得到粗反應(yīng)產(chǎn)物，用硅膠柱色譜純化其得到3.5g山楂酸的乙酯。[合成2]2，3-O-二-乙?；?山楂酸將山楂酸(2.0g)溶解在100mL吡啶中，向該溶液加入50mL乙酸酐且攪拌該混合物過夜。蒸餾除去吡啶和乙酸酐后，所得的殘余物溶解在乙醚中，所得的醚相用1N鹽酸水溶液洗滌1次，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌1次并用純水洗滌3次，隨后加入硫酸鎂并放置過夜。通過過濾除去硫酸鎂，蒸餾除去乙醚得到粗產(chǎn)物，并且后者通過硅膠柱色譜純化得到2.2g的2，3-O-二-乙?；?山楂酸。[合成3]2，3-O-二-三乙基甲硅烷基-山楂酸的三乙基甲硅烷基酯將山楂酸(1.0g)溶解在200mL的無水二甲基甲酰胺中，0℃下向所得溶液加入144.0mg的咪唑和350μL的三乙基甲硅烷基氯，用蓋子密封該混合物并攪拌2小時(shí)。蒸餾除去二甲基甲酰胺，將所得的殘余物溶解在乙醚中，所得的醚相用1N鹽酸水溶液洗滌1次，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌1次并用純水洗滌3次，隨后加入硫酸鎂并放置過夜。通過過濾除去硫酸鎂，蒸餾除去乙醚得到粗產(chǎn)物，并且后者通過硅膠柱色譜純化得到1.5g的2，3-O-二-三乙基甲硅烷基-山楂酸的三乙基甲硅烷基酯。[合成4]2，3-O-二-硬脂?；?山楂酸的乙酯將合成1制備的山楂酸的乙酯(1.0g)溶解在50mL的無水甲苯中，向所得溶液加入5.0g三乙胺，分次向用冰冷卻的混合物內(nèi)加入6.0g的硬脂酰氯并且攪拌1小時(shí)，將所得的混合物攪拌約9小時(shí)并使其穩(wěn)定逐步降低至室溫。向該混合物中加入適量的1N鹽酸水溶液，所得的混合物用乙醚提取，該醚相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌1次并用純水洗滌3次，隨后加入硫酸鎂并放置過夜。通過過濾除去硫酸鎂，蒸餾除去乙醚得到粗產(chǎn)物，后者通過硅膠柱色譜純化得到1.2g的2，3-O-二-硬脂?；?山楂酸的乙酯。[合成5]3，28-O-二-乙?；?高根二醇將高根二醇(5.0g)溶解在250mL吡啶中，向該溶液加入100mL乙酸酐且攪拌該混合物過夜。蒸餾除去吡啶和乙酸酐后，所得的殘余物溶解在乙醚中，所得的醚相用1N鹽酸水溶液洗滌1次，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌1次并用純水洗滌3次，向醚相中加入硫酸鎂并放置過夜。通過過濾除去硫酸鎂，蒸餾除去乙醚得到粗產(chǎn)物，并且后者通過硅膠柱色譜純化得到5.4g的3，28-O-二-乙?；?高根二醇。[合成5]3，28-O-二-乙?；?烏蘇醇將烏蘇醇(5.0g)溶解在250mL吡啶中，向該溶液加入100mL乙酸酐且放置該混合物過夜。蒸餾除去吡啶和乙酸酐后，所得的殘余物溶解在乙醚中，所得的醚相用1N鹽酸水溶液洗滌1次，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌1次并用純水洗滌3次，向醚相中加入硫酸鎂并放置過夜。通過過濾除去硫酸鎂，蒸餾除去乙醚得到粗產(chǎn)物，并且后者通過硅膠柱色譜純化得到5.4g的3，28-O-二-乙?；?烏蘇醇。[合成7]樺木酸的乙酯將樺木酸(5.0g)和三乙胺(1.1g)溶解在50ml的氯仿，隨后將亞硫酰氯(1.2g)在氯仿(10ml)中的溶液滴加到所得溶液內(nèi)同時(shí)用冰冷卻且攪拌1小時(shí)。此后向該混合物內(nèi)加入3.5g的乙醇并將含在氯仿(10mL)中的三乙胺(1.1g)溶液滴加到該混合物內(nèi)同時(shí)用冰冷卻且攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完全后，提取可溶于氯仿的部分，隨后蒸餾氯仿得到粗反應(yīng)產(chǎn)物，用硅膠柱色譜純化其得到3.8g樺木酸的乙酯。[合成8]3，28-O-二-乙?；?樺木腦將樺木腦(5.0g)溶解在250mL吡啶中，向該溶液加入100mL乙酸酐并放置該混合物過夜。蒸餾除去吡啶和乙酸酐后，所得的殘余物溶解在乙醚中，所得的醚相用1N鹽酸水溶液洗滌1次，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌1次并用純水洗滌3次，醚相中加入硫酸鎂并放置過夜。通過過濾除去硫酸鎂，蒸餾除去乙醚得到粗產(chǎn)物，并且后者通過硅膠柱色譜純化得到5.4g的3，28-O-二-乙?；?樺木腦。
此后我們將解釋一種用B-16黑素瘤細(xì)胞確定細(xì)胞培育體系中的黑素生成抑制功能的方法和一種測(cè)定細(xì)胞存活率的方法。[試驗(yàn)實(shí)施例]用B-16黑素瘤細(xì)胞評(píng)估細(xì)胞培育體系中的黑素生成抑制功能的試驗(yàn)將培養(yǎng)基分配到6孔平板(2ml/孔)的孔內(nèi)，然后將預(yù)期量的B-16黑素瘤細(xì)胞接種在各孔中，將孔放置在37℃和5％CO2下以培養(yǎng)該細(xì)胞。次日，向孔中加入制備的樣品溶液并且攪拌且繼續(xù)該細(xì)胞培養(yǎng)。在開始培養(yǎng)后的第5天，用新鮮培養(yǎng)基更換培養(yǎng)基并再次向孔中加入樣品溶液。第二天，除去培養(yǎng)基回收細(xì)胞，隨后用PBS(磷酸鹽緩沖生理鹽水)洗滌它們并評(píng)估細(xì)胞的增白程度。在這方面，通過把由此獲得的細(xì)胞增白程度與當(dāng)重復(fù)相同方法但用維生素C-鎂磷酸鹽作為增白劑(陽性對(duì)照)代替上述樣品溶液時(shí)觀察到的細(xì)胞增白程度和當(dāng)不加入任何試驗(yàn)樣品(對(duì)照)重復(fù)該方法時(shí)觀察到的細(xì)胞增白程度進(jìn)行比較按照下列標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估黑素生成抑制功能。
細(xì)胞增白程度的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)如下所示(評(píng)估標(biāo)準(zhǔn))
按照下面的公式可以測(cè)定在各種加入的樣品濃度下細(xì)胞存活率細(xì)胞存活率(％)＝(A/B)×100其中A表示從加入樣品的體系觀察到的活細(xì)胞和B表示從對(duì)照體系觀察到的細(xì)胞的數(shù)量。
對(duì)純化的山楂酸1、純化的山楂酸2、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦和上述合成實(shí)施例中制備的化合物在下表1和2中所示的不同濃度下按照上述方法進(jìn)行增白程度(增白度)和細(xì)胞存活率的評(píng)估。所得結(jié)果概括在表1和2中。表1本發(fā)明

表1(續(xù))對(duì)比實(shí)施例

(*)維生素C-磷酸鎂作為陽性對(duì)照的濃度設(shè)定在450ppm。[細(xì)胞存活率]

表2(續(xù))對(duì)比實(shí)施例

從表1所列的結(jié)果看，如果將純化的山楂酸1、2的增白作用與從作為陽性對(duì)照的維生素C-磷酸鎂(濃度450ppm)觀察到的增白作用進(jìn)行比較，山楂酸1、2在4ppm的加入濃度下具有與陽性對(duì)照幾乎相同的增白作用，因此證實(shí)純化的山楂酸1、2的增白作用是從維生素C-磷酸鎂觀察到的增白作用約110倍。此外，作為山楂酸的衍生物的合成1-4的化合物的增白作用在4-8ppm的加入濃度下具有與該陽性對(duì)照幾乎相同的增白作用，這表明它們的增白作用是從維生素C-磷酸鎂觀察到的56-110倍。
同樣地，如果將從高根二醇、烏蘇醇、樺木酸和樺木腦觀察到的結(jié)果與從作為陽性對(duì)照的維生素C-磷酸鎂(濃度450ppm)觀察到的結(jié)果進(jìn)行比較，這些化合物在10-25ppm的加入濃度下具有與該陽性對(duì)照幾乎相同的增白作用，因此證實(shí)這些化合物的增白作用是從維生素C-磷酸鎂觀察到的增白作用約18-45倍。此外，作為高根二醇、烏蘇醇、樺木酸和樺木腦衍生物的合成5-8的化合物的增白作用在10-25ppm的加入濃度下具有與該陽性對(duì)照幾乎相同的增白作用，這表明它們的增白作用是從維生素C-磷酸鎂觀察到的18-45倍。
而且，從表2所列數(shù)據(jù)看，如果相互比較細(xì)胞增殖率，具有相當(dāng)?shù)偷募?xì)胞毒性的維生素C-磷酸鎂的細(xì)胞存活率在450ppm的加入濃度下為100％，而增白程度幾乎與陽性對(duì)照相同的純化山楂酸1、2的細(xì)胞存活率在4ppm的加入濃度下為100％。由此推斷，如果用上述純化的山楂酸1、2作為增白劑，它們的安全性幾乎與從現(xiàn)有增白劑或維生素C-磷酸鎂觀察到的相同。此外，所有合成1-4的化合物作為山楂酸的衍生物在4-8ppm的加入濃度下具有100％的細(xì)胞存活率，在此濃度下它們的增白程度幾乎與從加入濃度為450ppm的維生素C-磷酸鎂觀察到的相同，這表明如果用它們作為增白劑，合成1-4的這些化合物具有與從現(xiàn)有增白劑或維生素C-磷酸鎂觀察到的幾乎相同的安全性，其具有相當(dāng)?shù)偷募?xì)胞毒性。
同樣地，高根二醇、烏蘇醇、樺木酸和樺木腦在10-25ppm的加入濃度下具有與從維生素C-磷酸鎂(加入濃度450ppm)觀察到的幾乎相同的增白程度并且其細(xì)胞存活率在上述加入濃度下是99-100％。這表明如果用高根二醇、烏蘇醇、樺木酸和樺木腦作為增白劑，它們具有與從現(xiàn)有增白劑或維生素C-磷酸鎂觀察到的幾乎相同的安全性。此外，作為高根二醇、烏蘇醇、樺木酸和樺木腦的衍生物的合成5-8的化合物的細(xì)胞存活率在其增白程度與加入濃度為450ppm的維生素C-磷酸鎂的增白作用幾乎相同的加入濃度下是98-100％，這表明如果用合成5-8制備的這些衍生物作為增白劑，它們具有與從現(xiàn)有增白劑或維生素C-磷酸鎂觀察到的幾乎相同的安全性。
從表1和2所列的數(shù)據(jù)看出，本發(fā)明的純化山楂酸1、2、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦和合成實(shí)施例中的化合物均優(yōu)于熊果苷和曲酸，熊果苷和曲酸被廣泛用作增白劑，特別是，純化的山楂酸1、2的增白作用非常優(yōu)良。此外，熊果苷的細(xì)胞存活率在200ppm的加入濃度下是56％，純化的山楂酸1、2、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦和本發(fā)明合成實(shí)施例中的化合物在確保增白作用與熊果苷幾乎相同所需的加入濃度下具有98-100％的細(xì)胞存活率。這清楚地表明，本發(fā)明的純化山楂酸1、2、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦和合成實(shí)施例中的化合物具有高于從現(xiàn)有增白劑或熊果苷觀察到的皮膚安全性。特別是，純化的山楂酸1、2在4ppm的加入濃度下具有100％的細(xì)胞存活率，這清楚地表明這些化合物與現(xiàn)有增白劑或熊果苷相比安全性非常高。當(dāng)將它們與曲酸的結(jié)果比較時(shí)也觀察到類似結(jié)果。
如上文詳細(xì)討論的，發(fā)現(xiàn)山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物具有高度的增白作用，是廣泛用作現(xiàn)有增白劑的維生素C-磷酸鎂的約18-110倍，特別是，山楂酸和/或其生理可接受鹽或其衍生物具有意外高的增白作用達(dá)到110倍的級(jí)別。所以，這證實(shí)本發(fā)明可以提供皮膚外用劑和增白劑，其具有從沒有過的非常優(yōu)異的增白作用。[制劑1]霜?jiǎng)├眉兓纳介?、純化的山楂酸2、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦和合成實(shí)施例中的化合物，按照下文所述方法制備分別具有下表3所述的組成的霜?jiǎng)┎⑶覚z查所得霜?jiǎng)┑脑霭鬃饔谩Ｓ纱说玫降慕Y(jié)果也列在表3中。此外，另外用維生素C-磷酸鎂和曲酸但不使用任何試驗(yàn)樣品來類似制備參比樣品。表3

表3(續(xù))

(制備方法)A.將組分(1)-(6)和(20)混和在一起，加熱至70℃并隨后保持在該溫度下。B.向其中加入組分(7)-(19)和(22)的一種并混和在一起，加熱至70℃且隨后保持在該溫度下。C.將該混合物A加入其中并與混合物B混和。D.向所得的混合物加入組分(21)同時(shí)冷卻得到各種相應(yīng)的霜?jiǎng)?試驗(yàn)方法)洗滌面部后，將適量的各種被測(cè)霜?jiǎng)┰谇宄亢鸵雇砻刻?次涂敷在女性專家小組成員(27歲至54歲，每種試驗(yàn)霜?jiǎng)?5名專家成員)的面部達(dá)12周。按照下列評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估涂敷在面部的各種試驗(yàn)霜?jiǎng)┑脑霭鬃饔?

從上表3所列的結(jié)果可以看出，其證實(shí)了本發(fā)明的霜?jiǎng)┛梢詼p輕和預(yù)防例如任何皮膚變黑和消光的出現(xiàn)，并且可以使皮膚美麗。此外，還證實(shí)本發(fā)明的增白劑在低含量下與現(xiàn)有增白劑相比具有良好的增白作用。[制劑2]花露水按照下面方法制備具有下列配方的花露水。

(制備方法)A.將組分(3)、(4)和(7)混和并溶解在一起；B.組分(1)、(2)、(5)和(8)混和并溶解在一起；C.將所得的混合物A和B均勻混和在一起形成花露水。[制劑3]乳狀洗液按照下列方法制備具有下列配方的乳狀洗液。

(制備方法)A.將組分(9)-(13)混和在一起同時(shí)加熱并且使所得的混合物保持在70℃。B.將組分(1)-(6)混和在一起同時(shí)加熱并且使所得的混合物保持在70℃。C.加入混合物A并與混合物B混和由此得到均勻乳化體。D.冷卻C中得到產(chǎn)物后，向其中加入組分(7)、(8)和(14)并均勻混和得到乳狀洗液。
業(yè)已證實(shí)制劑2的花露水和制劑3的乳狀洗液在時(shí)間的穩(wěn)定性上非常優(yōu)異，它們可以預(yù)防皮膚變黑和消光的出現(xiàn)并緩解色素沉積例如黃褐斑，它們可以使皮膚呈透明和美麗。[制劑4]面膜按照下列方法制備具有下面配方的面膜。

(制備方法)A.將組分(1)、(3)、(4)和(8)混和在一起，所得的混合物加熱至70℃且隨后攪拌。B.將組分(2)、(6)和(7)混和在一起。C.加入上述混合物B并與前述混合物A混和，冷卻所得的混合物并使組分(5)均勻分散在該混合物中得到面膜。
業(yè)已證實(shí)制劑4的面膜在隨時(shí)間的穩(wěn)定性上非常優(yōu)異，將其涂敷在皮膚上能夠調(diào)理皮膚的紋理，預(yù)防皮膚的變黑和消光的出現(xiàn)并緩解色素沉積例如黃褐斑，它們可以使皮膚呈透明和美麗。[制劑5]粉底液按照下列方法制備具有下面配方的粉底液。

(制備方法)A.將組分(1)-(4)混和并溶解在一起。B.加入組分(9)-(12)并與上述混合物A均勻混和C.將組分(5)-(8)均勻溶解在一起并使所得的混合物保持在70℃。D.加入上述混合物C并與前述混合物B均勻混得到乳化體。E.冷卻前述得到的混合物D后，向其中加入組分(13)-(15)得到粉底液。[制劑6]防曬乳狀洗液按照下面詳述的方法制備具有下列配方的防曬乳狀洗液。

(制備方法)A.將組分(1)-(6)混和在一起同時(shí)加熱并且使所得的混合物保持在75℃。B.將組分(7)-(12)混和在一起同時(shí)加熱并且使所得的混合物保持在75℃。C.將前述混合物A緩慢加入到混合物B。D.將組分(13)-(14)加入到所得的混合物C中并且冷卻后者得到防曬乳狀洗液。
業(yè)已證實(shí)制劑5的粉底液和制劑6的防曬乳狀洗液在隨時(shí)間的穩(wěn)定性上非常優(yōu)異，并且其在皮膚上的涂敷可以預(yù)防任何暗膚色、黃褐斑和雀斑。[制劑7]凝膠軟膏按照下述方法制備具有下面配方的凝膠軟膏。

(制備方法)A.將組分(1)和(3)-(5)混和并溶解在一起。B.將組分(2)加入到所得的混合物A并均勻混和在一起得到凝膠軟膏。
業(yè)已證實(shí)制劑7的面膜在隨時(shí)間的穩(wěn)定性上非常優(yōu)異，將其涂敷在皮膚上能夠調(diào)理皮膚的紋理，預(yù)防皮膚的變黑和消光的出現(xiàn)并緩解色素沉積例如黃褐斑，它們可以使皮膚呈透明和美麗。[制劑8]乳狀洗液按照下列方法制備具有下列配方的乳狀洗液。

(制備方法)A.將組分(9)-(13)混和在一起同時(shí)加熱并且使所得的混合物保持在70℃。B.將組分(1)-(6)混和在一起同時(shí)加熱并且使所得的混合物保持在70℃。C.加入混合物B并與上述混合物A均勻混和，得到乳液。D.冷卻所得的混合物C后，向其中加入組分(7)、(8)和(14)并均勻混和在一起得到乳狀洗液。
業(yè)已證實(shí)制劑8的面膜在隨時(shí)間的穩(wěn)定性上非常優(yōu)異，將其涂敷在皮膚上能夠預(yù)防皮膚的變黑和消光的出現(xiàn)并緩解色素沉積例如黑斑病，它們可以使皮膚呈透明和美麗。[制劑9]防曬乳狀洗液按照下面詳述的方法制備具有下列配方的防曬乳狀洗液。

(制備方法)A.將組分(1)-(6)混和在一起同時(shí)加熱并且使所得的混合物保持在75℃。B.將組分(7)-(12)混和在一起同時(shí)加熱并且使所得的混合物保持在75℃。C.將上述混合物A緩慢加入到上述混合物B。D.將組分(13)-(14)加入到所得的混合物C中，并且冷卻后者得到防曬乳狀洗液。
業(yè)已證實(shí)制劑9的防曬乳狀洗液在隨時(shí)間的穩(wěn)定性上非常優(yōu)異，并且其在皮膚上的涂敷可以預(yù)防例如由于曬斑而導(dǎo)致的任何暗膚色、黃褐斑和雀斑的出現(xiàn)。[制劑10]花露水按照下面方法制備具有下列配方的花露水。

(制備方法)A.將組分(3)、(4)、(6)和(7)混和并溶解在一起；B.組分(1)、(2)、(5)和(8)混和并溶解在一起；C.將所得的混合物A和B均勻混和在一起形成花露水。
業(yè)已證實(shí)制劑10的花露水在隨時(shí)間的穩(wěn)定性上非常優(yōu)異，將其涂敷在皮膚上能夠預(yù)防皮膚的變黑和消光的出現(xiàn)并緩解色素沉積例如黃褐斑，它們可以使皮膚呈透明和美麗。
本發(fā)明能夠制備具有強(qiáng)增白作用和低細(xì)胞毒性的皮膚外用劑和增白劑。此外，五環(huán)三萜烯化合物和山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或衍生物具有優(yōu)異的增白作用和低細(xì)胞毒性，所以，其應(yīng)用能夠制備具有優(yōu)異增白作用的皮膚外用劑和增白劑。特別是，山楂酸和/或其生理可接受鹽可以從植物例如橄欖植物獲得，因此本發(fā)明能夠穩(wěn)定供應(yīng)增白組分，其對(duì)皮膚安全并具有相當(dāng)強(qiáng)的增白作用。此外，所述增白組分可以得自在榨油步驟中形成的產(chǎn)物，所以，可以降低其成本。本發(fā)明的山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽或其衍生物作為五環(huán)三萜烯化合物即使在痕量下也顯示出強(qiáng)增白作用，所以它們可以用于許多領(lǐng)域例如化妝品、藥物試劑和擬藥物。此外，它們對(duì)皮膚沒有副作用，所以它們適用于化妝品中。
權(quán)利要求
1.一種皮膚外用劑，含有選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽和其衍生物的化合物。
2.一種皮膚外用劑，含有下面的組分(A)和(B)(A)選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽和其衍生物的化合物；(B)至少一種選自增白劑、抗氧劑、抗炎劑、細(xì)胞活化劑、紫外線吸收劑、血液循環(huán)促進(jìn)劑和保濕劑的藥物試劑。
3.權(quán)利要求1的皮膚外用劑，其中所述的選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽和其衍生物的化合物是從天然物中分離出的那些。
4.一種皮膚外用劑，含有山楂酸和/或生理可接受鹽。
5.一種皮膚外用劑，含有下面的組分(A)和(B)(A)選自山楂酸和/或其生理可接受鹽的化合物；(B)至少一種選自增白劑、抗氧劑、抗炎劑、細(xì)胞活化劑、紫外線吸收劑、血液循環(huán)促進(jìn)劑和保濕劑的藥物試劑。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的皮膚外用劑，其中所述的山楂酸和/或其生理可接受鹽衍生自選自橄欖、酒花、薄荷、石榴屬、丁香、洋蘇草和棗屬的天然材料。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的皮膚外用劑，其中山楂酸和/或生理可接受鹽是那些通過用水和/或有機(jī)溶劑提取橄欖植物和/或在橄欖油生產(chǎn)過程中獲得的產(chǎn)物和隨后所得提取物經(jīng)過濃縮和/或分餾-純化處理制備的那些。
8.權(quán)利要求7的皮膚外用劑，其中所述的有機(jī)溶劑是親水性有機(jī)溶劑。
9.權(quán)利要求7的皮膚外用劑，其中所述的有機(jī)溶劑是醇。
10.權(quán)利要求7的皮膚外用劑，其中所述的有機(jī)溶劑是乙醇。
11.權(quán)利要求7的皮膚外用劑，其中山楂酸及其生理可接受鹽在通過權(quán)利要求7所述方法制備的山楂酸和/或其生理可接受鹽的混合物中的總含量不少于95％(重量)。
12.權(quán)利要求1的皮膚外用劑，其中含有基于該皮膚外用劑總重量計(jì)含量為0.00001-10％(重量)的選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽和其衍生物。
13.一種增白劑，含有選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽和其衍生物的混合物作為有效成分。
14.權(quán)利要求13的增白劑，其中所述的選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽和其衍生物的化合物是從天然物中分離出的那些。
15.一種增白劑，含有山楂酸和/或其生理可接受鹽作為有效成分。
16.權(quán)利要求13或15所述的增白劑，其中所述的山楂酸和/或其生理可接受鹽衍生自選自橄欖、酒花、薄荷、石榴屬、丁香、洋蘇草和棗屬的天然材料。
17.權(quán)利要求15任一項(xiàng)所述的增白劑，其中山楂酸和/或生理可接受鹽是那些通過用水和/或有機(jī)溶劑提取橄欖植物和/或在橄欖油生產(chǎn)過程中獲得的產(chǎn)物和隨后所得提取物經(jīng)過濃縮和/或分餾-純化處理制備的那些。
18.權(quán)利要求17的增白劑，其中所述的有機(jī)溶劑是親水性有機(jī)溶劑。
19.權(quán)利要求17的增白劑，其中所述的有機(jī)溶劑是醇。
20.權(quán)利要求17的增白劑，其中所述的有機(jī)溶劑是乙醇。
21.權(quán)利要求17的增白劑，其中山楂酸及其生理可接受鹽在通過權(quán)利要求7所述方法制備的山楂酸和/或其生理可接受鹽的混合物中的總含量不少于95％(重量)。
22.權(quán)利要求17的增白劑，其中含有基于該增白劑總重量計(jì)含量為不小于0.001％(重量)的選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽和其衍生物。
23.一種用選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽和其衍生物的化合物作為皮膚外用劑的方法。
24.一種用選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽和其衍生物的化合物作為增白劑的方法。
25.一種黑素生成抑制劑，含有選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽和其衍生物的化合物作為有效成分。
26.一種預(yù)防出現(xiàn)暗膚色、黑斑病、雀斑和皮膚變黑和消光的方法，包括使用選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽和其衍生物的化合物的步驟。
27.選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽和其衍生物的化合物作為皮膚外用劑的應(yīng)用。
28.選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽和其衍生物的化合物作為增白劑的應(yīng)用。
29.選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽和其衍生物的化合物作為黑素生成抑制劑的應(yīng)用。
30.一種用于增白劑的原料，含有選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽和其衍生物的化合物。
31.選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽和其衍生物的化合物在作為增白劑用的原料中的應(yīng)用。
32.一種制備皮膚外用劑的方法，該皮膚外用劑含有山楂酸、其生理可接受鹽和/或其衍生物，其中該方法包括如果必要將山楂酸、其生理可接受鹽和/或其衍生物衍生化的步驟，其是通過用水和/或有機(jī)溶劑提取橄欖植物和/或在橄欖油生產(chǎn)過程中獲得的產(chǎn)物和隨后所得提取物經(jīng)過濃縮和/或分餾-純化處理制備，和向所得產(chǎn)物中摻混至少一種油組分或藥用油和至少一種非離子表面活性劑。
33.一種制備花露水的方法，該花露水含有山楂酸、其生理可接受鹽和/或其衍生物，該方法包括將山楂酸、其生理可接受鹽和/或其衍生物與至少一種醇混合的步驟，其中山楂酸、其生理可接受鹽和/或其衍生物是通過用水和/或有機(jī)溶劑提取橄欖植物和/或在橄欖油生產(chǎn)過程中獲得的產(chǎn)物和隨后所得提取物經(jīng)過濃縮和/或分餾-純化處理制備的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有至少一種選自山楂酸、高根二醇、烏蘇醇、樺木酸、樺木腦及其生理可接受鹽和其衍生物的成員的皮膚外用劑。
文檔編號(hào)A61Q5/00GK1427707SQ01808871
公開日2003年7月2日 申請(qǐng)日期2001年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月31日
發(fā)明者久野憲康, 筱原剛 申請(qǐng)人:日清制油株式會(huì)社