一種富馬酸沃諾拉贊制劑及其應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種富馬酸沃諾拉贊制劑及其應(yīng)用,它是由富馬酸沃諾拉贊、乳糖、微晶纖維素以及藥學(xué)上可以接受的載體制備而成?？梢垣@得流動(dòng)性、穩(wěn)定性、溶出度較好的富馬酸沃諾拉贊制劑，從而適合工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明的治療胃潰瘍，十二指腸潰瘍的藥物組合，配比合理，可以快速釋放藥物，對(duì)所述病癥能產(chǎn)生很好的療效。
【專利說明】
一種富馬酸沃諾拉贊制劑及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及富馬酸沃諾拉贊用于制備藥物的用途，尤其是用于制備適于口服的片 劑和膠囊劑。
[0002] 富馬酸沃諾拉贊(Vonoprazan fumarate)，化學(xué)名：（5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺?；?1Η-吡咯-3-甲胺富馬酸鹽），分子式：C17H16FN302S.C4H404,分子量： 461.46。是用于治療胃潰瘍，十二指腸潰瘍的三類新藥，目前正在進(jìn)行臨床前研究。
【背景技術(shù)】
[0003] 富馬酸沃諾拉贊是日本武田研發(fā)的一種吡咯類的衍生物，屬于鉀離子竟?fàn)幮运嶙?滯劑，通過抑制K對(duì)H，K 一ATP酶的結(jié)合使胃酸分泌減少。
[0004] 胃酸分泌過多可引起消化性潰瘍，臨床上常用的藥物有質(zhì)子栗抑制劑，質(zhì)子栗抑 制劑根據(jù)其與H+K+-ATP酶的結(jié)合方式分為不可逆和可逆型兩種，現(xiàn)在臨床上應(yīng)用的主要 是不可逆型。此種類型的抑制劑存在夜間酸突破現(xiàn)象而影響療效，從而導(dǎo)致達(dá)不到良好的 治療效果。而沃諾拉贊是一種新型的可逆性PPI-鉀離子竟?fàn)幮运嶙铚?br>[0005] 體內(nèi)分布在壁細(xì)胞中的濃度為血漿的100000倍在壁細(xì)胞中的濃度為血漿的1000 倍，作用機(jī)制與K+竟?fàn)庂|(zhì)子栗上的結(jié)合位點(diǎn)通過共價(jià)鍵與質(zhì)子栗連接，作用方式在體內(nèi)直 接作用于質(zhì)子栗在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成有效形式后作用于質(zhì)子栗，起效速度無需于胃壁集中進(jìn)行活 化，起效快，首次給藥可達(dá)最大療效。需于胃壁集中活化后發(fā)揮作用，起效慢，多次給藥后達(dá) 最大療效(通常一周后)持續(xù)時(shí)間作用持續(xù)時(shí)間受血漿藥物半衰期影響作用持續(xù)時(shí)間受血 漿亞磺酸胺與質(zhì)子栗復(fù)合物的半衰期影響。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明涉及含有富馬酸沃諾拉贊的藥物組合物及這類組合物用于安全有效治療 胃潰瘍，十二指腸潰瘍的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明還涉及含有富馬酸沃諾拉贊與其他藥物活性物質(zhì)的口服給藥的藥物組合 物。該組合物是通過使藥物活性物質(zhì)的顆粒粘著在載體基質(zhì)的表面獲得的。使藥物活性物 質(zhì)沉著在載體基質(zhì)上的方法是為了使活性物質(zhì)/載體基質(zhì)顆粒的聚集降低到最少。
[0008]本發(fā)明涉及含有約5mg-100 mg富馬酸沃諾拉贊的藥物組合物，該組合物每日給 藥三次用于治療胃潰瘍，十二指腸潰瘍優(yōu)選的藥物組合物含有約5mg--50 mg的富馬酸沃諾 拉贊，最優(yōu)選的藥物組合物含有約IOmg-50 mg的富馬酸沃諾拉贊。并且，這類優(yōu)選的和最 優(yōu)選的藥物組合物每日給藥三次用于治療胃潰瘍，十二指腸潰瘍。
[0009]用于每日給藥的上述富馬酸沃諾拉贊藥物組合物還可不太經(jīng)常性的對(duì)某些患者 給藥。例如，對(duì)通過每日服用富馬酸沃諾拉贊藥物組合物進(jìn)行治療而使他們的胃潰瘍，十二 指腸潰瘍得到控制的患者可施行維持治療方案以使其免受進(jìn)一步的感染。這種維持治療方 案包括每日不足一次的服用富馬酸沃諾拉贊藥物組合物。例如，每三或四天給藥一次就足 矣。
[0010]本發(fā)明的富馬酸沃諾拉贊藥物組合物可配制成經(jīng)任何適當(dāng)途徑給藥的形式，例如 優(yōu)選的口服給藥組合可以是片劑、膠囊、顆粒或粉末形式。按照本領(lǐng)域熟知的方法，富馬酸 沃諾拉贊藥物組合物還可以配制成非胃腸、直腸或經(jīng)鼻腔給藥的形式。這類制劑可包括可 藥用賦形劑，所述賦形劑包括這類組合物中常用的填充劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、粘合劑 等。本發(fā)明還包括緩釋制劑。
[0011 ]含有約5mg-IOOmg富馬酸沃諾拉贊的片劑和膠囊制劑可按照下述方法進(jìn)行制備， 以確保產(chǎn)品的高效力和良好的均勻性。首先將富馬酸沃諾拉贊沉著到載體基質(zhì)的表面上來 制備組合物。該步驟通過下列操作完成:形成富馬酸沃諾拉贊和粘合性物質(zhì)的溶液，然后在 載體基質(zhì)顆粒保持運(yùn)動(dòng)的同時(shí)以噴霧的方式應(yīng)用該溶液?？刂茥l件以使顆粒的聚集降到最 低。
[0012] 干燥后將顆粒與組合物中包含的任何其他成分，例如崩解劑/助流劑/潤(rùn)滑劑混 合。然后將得到的粉末壓成片或填充到膠囊。
[0013] 上述方法中的優(yōu)選溶劑是水或不同濃度的乙醇。
[0014] 粘合性物質(zhì)優(yōu)選是具有高稠度的聚合物。適合的物質(zhì)包括聚維酮、甲基纖維素、羥 甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素，聚維酮、羥甲基纖維素是優(yōu)選 的。終組合物中粘合性物質(zhì)的含量?jī)?yōu)選為組合物總重的約1%-約10%(重量）。
[0015] 終組合物中包括的崩解劑含量?jī)?yōu)選為組合物總重的約1%-7%。適合的崩解劑包括 交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、低取代羥丙甲纖維素、淀粉乙醇酸鈉、預(yù)膠化淀粉和玉米 淀粉，交聯(lián)聚維酮是優(yōu)選的。
[0016] 終組合物中包括的潤(rùn)滑劑含量?jī)?yōu)選為組合物總重的約1%-5%。適合的潤(rùn)滑劑包括 微粉硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉和月桂基硫酸鈉，微粉硅膠、硬脂酸鎂是優(yōu)選 的。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下列實(shí)施例說明本發(fā)明的富馬酸沃諾拉贊組合物 實(shí)施例1 采用上述方法制備5毫克富馬酸沃諾拉贊膠囊 實(shí)施例2
采用上述方法制備10毫克富馬酸沃諾拉贊膠囊

【主權(quán)項(xiàng)】
1. 富馬酸沃諾拉贊用于制備口服給藥每日3次用于治療胃潰瘍，十二指腸潰瘍，以片劑 或膠囊形式的藥物組合物的用途，其中所述藥物組合物含有5mg - lOOmg的富馬酸沃諾拉 贊。2. 權(quán)利要求1的用途，其中所述富馬酸沃諾拉贊的含量為5mg-50mg。3. 權(quán)利要求1的用途，其中所述富馬酸沃諾拉贊的含量為5mg-30mg。4. 權(quán)利要求3的用途，其中所述富馬酸沃諾拉贊的含量為5mg。5. 權(quán)利要求3的用途，其中所述富馬酸沃諾拉贊的含量為10mg。6. 權(quán)利要求3的用途，其中所述富馬酸沃諾拉贊的含量為20mg。7. 權(quán)利要求3的用途，其中所述富馬酸沃諾拉贊的含量為30mg。8. 權(quán)利要求1的用途，其中的所述組合物含有一種或多種其他藥物活性物質(zhì)。9. 權(quán)利要求書1的用途，其中所述的填充劑選自乳糖、木糖醇、微晶纖維素、糊精、甘露 醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、葡萄糖、磷酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣，及其混合物，并且 所述富馬酸沃諾拉贊是通過具有足夠黏性的聚合黏性物質(zhì)黏著在所述填充劑上的。
【文檔編號(hào)】A61K47/32GK106074431SQ201610406293
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月12日
【發(fā)明人】王雪峰, 韓亮
【申請(qǐng)人】佛山市騰瑞醫(yī)藥科技有限公司