包含溶解的錫和氟化物的口腔護(hù)理組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含溶解的錫和氟化物的口腔護(hù)理組合物。一種口腔護(hù)理組合物，包含：液相，其包含基于液相重量計(jì)30％?90％的水；溶解的錫；基于口服組合物計(jì)200?2000ppm的氟離子；基于口腔護(hù)理組合物重量計(jì)5?60％的C(3?5)糖醇；液相中的溶解的錫的含量基于組合物計(jì)至少750ppm；含量為60mol％或更高的溶解的錫以氧化態(tài)+II形式存在；組合物包含式(I)的有機(jī)酸和銨陽離子：R?NH+Ra?[(CH2)u?NH+Rb]v?Rc(I)。優(yōu)選口腔清洗劑。測試組合物對由食物酸引起的腐蝕性牙失礦質(zhì)的治療或預(yù)防作用。
【專利說明】包含溶解的錫和氟化物的口腔護(hù)理組合物
[00011 本申請是申請日為2009年4月24日，申請?zhí)枮?00980124511.1，發(fā)明名稱為"包含 溶解的錫和氟化物的口腔護(hù)理組合物"的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002] 本申請要求歐洲利專申請?zhí)?8155126和09153802的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容全部結(jié)合到本 發(fā)明中作為參考 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及口腔護(hù)理組合物領(lǐng)域，尤其是口腔清洗劑，以及它們在治療或預(yù)防由 食物酸或內(nèi)源性酸(如胃液)所帶來的酸性介質(zhì)所致腐蝕性牙失礦質(zhì)中的用途。
[0004] 能導(dǎo)致牙失礦質(zhì)的酸有三個主要來源。第一個來源是由食物殘?jiān)猩x性口腔細(xì) 菌產(chǎn)生的酸。這些酸是源于口腔細(xì)菌代謝食物殘?jiān)傻奶妓衔锏聂人犷?。此類酸?常弱，但對牙齒長期作用。第二個來源是外源性食物酸，其存在于食品本身，特別是在水果、 果汁或加工的軟飲料或色拉調(diào)味汁中。第三個來源是內(nèi)源性酸，特別是包含鹽酸的胃液，其 在嘔吐過程中可與牙齒接觸，如在食欲亢進(jìn)或在返流性疾病患者中發(fā)生。這后兩種類型的 酸相當(dāng)強(qiáng)，但僅僅短時間作用于牙齒。由后兩種類型的酸引起的牙失礦質(zhì)被稱作"腐蝕性牙 失礦質(zhì)"，且與生齲性口腔細(xì)菌無關(guān)。由于在過去時間里含酸的軟飲料在消費(fèi)者中大受歡 迎，因此由食物酸引起的腐蝕性牙失礦質(zhì)問題變得更加嚴(yán)重，并且現(xiàn)在受此問題折磨的人 口占所有人口的很大比例。類似地，越來越多的(主要是女性)患者患有食欲亢進(jìn)?，F(xiàn)認(rèn)為腐 蝕性牙失礦質(zhì)很大程度上是不可逆性的，且受累患者在相當(dāng)長時間內(nèi)未注意到此問題的存 在。因此這種病理狀態(tài)常僅僅在后期中被診斷出來，那時早已過了治療和治愈期。
[0005] 先有技術(shù)
[0006] 長期以來一直知道氟離子，如以氟化鈉、氟化亞錫、六氟磷酸鈉或氟化胺形式存在 的氟離子，有利于預(yù)防牙失礦質(zhì)。這些氟化物通常以口腔護(hù)理產(chǎn)品形式給予，如牙膏、牙用 凝膠或口腔清洗劑。考慮到較高水平的氟化物的毒性，口腔護(hù)理產(chǎn)品中的總氟化物濃度保 持在標(biāo)準(zhǔn)水平1500ppm以下。
[0007] 本申請的
【申請人】在提交本申請的在先申請時上市了一種口腔清洗劑(rnerido]?)， 其包含相當(dāng)于125ppm氟化物的量的氫氟酸胺（amine hydrofluoride)0LAFLUR和相當(dāng)于 125ppm氟化物的量的氟化亞錫。
[0008] 已知濃的氟化亞錫水溶液（10%重量)在體外長期作用于牙釉質(zhì)時，能在釉質(zhì)上產(chǎn) 生不溶性沉淀物，并證明是Sn3F3P〇4(Archs.Oral Biol. 16，p. 241ff，1971)。
[0009] 在一篇德國的Giessen的 Justus-Liebig大學(xué)的Anne Schiirmann發(fā)表的 "Effekte unterschiedlich dosierter lokaler Fluoridapplikationen auf die erosive Demineralisation von humanem Dentin in situ"（2004)哲學(xué)博士論文中，對本申請的申 請人上市的三種口腔護(hù)理產(chǎn)品試驗(yàn)了它們的對抗由檸檬酸引起的腐蝕性牙失礦質(zhì)的功效， 即a) merid〇l?牙膏，其包含相當(dāng)于350ppm氟化物的量的0LAFLUR(奧拉氟）和相當(dāng)于 l〇5〇ppm氟化物的量的氟化亞錫;b)上述：mericiol.? 口腔清洗齊Il;和c) e丨mex?gelee，其包 含相當(dāng)于2500ppm的氟化物的量的0LAFLUR(奧拉氟)和相當(dāng)于1000 Oppm氟化物的量的氟化 鈉，但無亞錫鹽。測試牙膏a)、二重組合物a)+b)和三重組合物a)+b)+c)。觀測到抗腐蝕性牙 失礦質(zhì)功效由a)至二重組合物a)+b)至三重組合物a)+b)+c)逐漸增加，其歸因于給予的氟 化物的量逐漸增加。
[0010] US 5,004,597 A在其實(shí)施例中公開包含超過1000 ppm亞錫離子、氟化物和約10% 重量的甘油的口腔護(hù)理組合物。此公開的所述組合物中沒有氟化胺，并且未計(jì)劃用于治療 或預(yù)防腐蝕性牙失礦質(zhì)。
[0011] 以上所提到的印刷出版物都沒有檢查所公開的溶液的長期貯存行為。
[0012] 在EP 0 026 539 A中觀測到，當(dāng)將氫氟酸胺與氟化亞錫一起配制在口腔護(hù)理組合 物，如口腔清洗劑中時，其能通過抑制其氧化和沉淀作用而穩(wěn)定亞錫離子。其一些實(shí)例是含 有大于1000 ppm的亞錫離子的口腔護(hù)理制劑。然而，該公開沒有檢查其組分在腐蝕性牙失礦 質(zhì)上的效能。
[0013] 在又061^.1^8.50/3，？.531€€(1971)中，試驗(yàn)了0.011氟化亞錫溶液（相當(dāng)于約 1180ppm亞錫離子)對于由pH 4.0的乙酸/乙酸鹽緩沖液引起的腐蝕性釉質(zhì)去礦化作用的抑 制效能，以及在陳化21天后的效能，和在絡(luò)合劑甘油或酒石酸存在下的效能。發(fā)現(xiàn)貯存21天 后，包含這兩種絡(luò)合劑之一的氟化亞錫溶液比只含有氟化亞錫的溶液在預(yù)防腐蝕性釉質(zhì)去 礦化作用上活性低。
[0014] 在最近的出版物中（Caries Res.42，pp.2-7,2008)，體外研究試驗(yàn)了氯化亞錫溶 液(錫總含量815ppm)和氟化亞錫溶液(錫總含量809ppm)對檸檬酸引起的腐蝕性牙失礦質(zhì) 的治療作用。檸檬酸腐蝕和隨后的氟化亞錫治療之后，牙齒樣本似乎比侵蝕試驗(yàn)前更礦物 化(見其圖1)。然而，該腐蝕分析通過X-線測量法進(jìn)行；由沉積于牙齒上的亞錫鹽的痕跡的 強(qiáng)烈吸收部分補(bǔ)償或者甚至過度補(bǔ)償由牙失礦質(zhì)引起的吸收降低，因此在表觀補(bǔ)充礦質(zhì)效 能上引入誤差。此外，因該研究是體外研究，因此不能考慮到存在于體內(nèi)的唾液薄膜對被分 析的試液在牙齒上產(chǎn)生效能的影響。
[0015] 本申請尋求提供新的口腔護(hù)理組合物，其在治療或預(yù)防由食物酸或內(nèi)源性酸（如 胃液)和那些長期貯存穩(wěn)定存在的酸所引起的腐蝕性牙失礦質(zhì)上具有改進(jìn)的效果。
[0016] 發(fā)明概述
[0017]本發(fā)明目標(biāo)通過一種口腔護(hù)理組合物實(shí)現(xiàn)，該組合物包含:液相，其包含基于液相 重量計(jì)為30%-90%，優(yōu)選30%-80%的水；溶解的錫;基于口服組合物計(jì)為200-2000ppm的 氟離子;和基于口腔護(hù)理組合物計(jì)為5-60%重量的C( 3-5)糖醇;其特征在于液相中溶解的錫 [3]1]的含量基于組合物計(jì)為至少750??111，優(yōu)選至少1000??111 ;特征在于含量為601]1〇1%或更 高，優(yōu)選75mol %或更高的溶解的錫[Sn]以氧化態(tài)+11形式（formal oxidation state)存 在;且特征在于所述組合物包含式(I)的有機(jī)酸和銨陽離子：
[0018] R-NH+Ra-[(CH2) U-NH+Rb] V-Rc (I)，
[0019] 其中R是10-20個碳原子的飽和或不飽和直鏈烴基，V是0-1的整數(shù)，u是2-3的整數(shù)， 和R a、Rb和Rc獨(dú)立選自氫或-CH2CH2OH 13所述口腔護(hù)理組合物的優(yōu)選實(shí)施方案與獨(dú)立權(quán)利要求 中的相同。
[0020] 發(fā)明詳述
[0021]本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物包含液相。在本申請上下文中"液體"應(yīng)理解為在室溫下 具有的動力粘度不大于1000 mPa. s的被稱為液體的相態(tài)。所述液相優(yōu)選至少部分是水性的。 因此，所述液相可優(yōu)選包含基于液相重量計(jì)約30%-90%，更優(yōu)選約30%-80%的水。一種可 能的共溶劑是乙醇，其典型的含量基于液相計(jì)為5 % -15 %重量。
[0022]術(shù)語"溶解的錫"意指包括所有formal氧化態(tài)+11和/或+IV形式的離子或非離子錫 物質(zhì)，并且能溶于所述液相中。此類溶解的錫物質(zhì)的實(shí)例是水合亞錫離子、氫氧化亞錫、帶 有可溶性C(3- 5)糖醇和/或作為配體的可溶性有機(jī)酸的陰離子共輒堿的亞錫和/或錫離子的 可溶性離子或非離子復(fù)合物，和亞錫和/或錫離子的離子羥絡(luò)合物。優(yōu)選60mol %或更高，更 優(yōu)選75mol%或更高含量的溶解的錫[Sn]是氧化態(tài)+11形式的錫。
[0023]術(shù)語"C(3-5)糖醇"意欲包括所有具有總碳原子數(shù)η為3-5和分子式為C nH(2n+2)〇J9# 元醇。這些糖醇優(yōu)選是無環(huán)且無支鏈的。C(3-5)糖醇的實(shí)例為甘油、赤蘚醇、蘇糖醇、阿糖醇、 木糖醇和核糖醇。更優(yōu)選是無環(huán)性無支鏈的C(3-4)糖醇，如甘油、赤蘚醇和蘇糖醇，并且特別 優(yōu)選甘油。可溶性C(3- 5)糖醇的更優(yōu)選的含量范圍基于口腔護(hù)理組合物計(jì)為25 %-45 %重量。 所述C(3-5)糖醇優(yōu)選溶于所述液相中。
[0024]所述有機(jī)酸優(yōu)選為羧酸。其優(yōu)選溶于所述組合物的液相中。術(shù)語〃可溶的〃在此指 所述酸或者作為游離酸或者作為其陰離子共扼堿的藥學(xué)上可接受的鹽(任一可能的情況） 溶解于生理學(xué)上可接受PH的液相中。有機(jī)酸的優(yōu)選亞組是可食用的包括羧酸根碳原子在內(nèi) 具有4-6個碳原子的二或三羧酸，如琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、富馬酸和己二酸，或可 食用的α-羥基C( 2-6)羧酸，如羥乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或葡糖酸。如果所述有機(jī)酸是以藥 學(xué)上可接受的鹽的形式溶解，貝 1J其抗衡陽離子(counter cation)可為金屬陽離子，如來自 堿金屬(如鈉或鉀）、堿土金屬(如鎂或鈣)或鋅的陽離子。作為選擇，所述抗衡陽離子可以是 上式（I)的銨陽咼子。
[0025]所述有機(jī)酸的含量基于組合物重量計(jì)優(yōu)選在0.01-10%范圍，優(yōu)選為0.05-3%，其 中上限可由處于生理可接受的pH下的液相中的其共扼堿性鹽的溶解度決定。有機(jī)酸的總含 量測定可通過將一已知等份試樣的口腔護(hù)理組合物酸化至PH約為0,用有機(jī)溶劑（如醚)提 取該游離有機(jī)酸，然后通過采用所述酸的甲硅烷基酯衍生物的校準(zhǔn)氣相色譜分析所得提取 物來進(jìn)行。
[0026] 液相中溶解的錫[Sn]的含量更優(yōu)選在基于所述組合物計(jì)的1000ppm-3000ppm范圍 內(nèi)，甚至更優(yōu)選在1300ppm-2500ppm范圍內(nèi)，還更優(yōu)選在1700ppm-2200ppm范圍內(nèi)，并且最優(yōu) 選在1900-2100ppm范圍內(nèi)。溶解的錫的總含量可應(yīng)用X射線熒光法測定(見實(shí)施例13)。氧化 態(tài)+11形式的溶解錫的含量可通過電位滴定法化〇丨6111：；[011161：1'；[03117)測定(見實(shí)施例14)。 溶解的錫可優(yōu)選衍生自加入到口腔護(hù)理制劑中的藥學(xué)上可接受的錫離子鹽。實(shí)例是氯化亞 錫、氟化亞錫、氫氧化亞錫、硫酸亞錫，優(yōu)選氯化亞錫。
[0027]其中某些具有相當(dāng)酸性的溶解的錫物質(zhì)與具有相當(dāng)堿性的所述有機(jī)酸的藥學(xué)上 可接受鹽的組合，可產(chǎn)生一定PH范圍內(nèi)的口腔組合物的液相，所述pH范圍對口腔護(hù)理組合 物是生理上可接受，如典型的約為3.0-7.0，優(yōu)選約4.0-5.0，更優(yōu)選約4.3-4.6。如有必要， 可通過加入酸(如鹽酸)或堿(如氫氧化鈉），將口腔護(hù)理組合物的pH調(diào)至所需要的值。
[0028] 所述口腔護(hù)理組合物的氟化物含量基于所述組合物計(jì)為200-2000ppm，優(yōu)選500-lOOOppm。優(yōu)選將所述氟化物溶于組合物的液相中。所述口腔護(hù)理組合物的氟化物含量可通 過應(yīng)用氟化物選擇性電極經(jīng)電位滴定法測定(見實(shí)施例15)?？蓪⑺龇镆酝ǔ?yīng)用于 口腔護(hù)理組合物中的任何氟離子源形式加入到口腔護(hù)理組合物中，如以氟化亞錫和/或氟 化鈉和/或以上提及的氟化胺形式。
[0029] 在本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物的一優(yōu)選實(shí)施方案中，基于所述組合物計(jì)的氟離子含 量（以ppm單位計(jì)，[F-])的范圍為0.70[311]彡[?-]彡0.40[311]，更優(yōu)選0.60[311]彡[?-]彡 0.40[Sn]，其中[Sn]具有上述含義。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，基于所述組合物計(jì)的氟離子含 量（以ppm單位計(jì)，[Γ])的范圍為〇.30[Sn]彡[F1彡0.20[Sn]，前提是基于所述組合物計(jì)的 上述溶解錫[Sn]的含量在1900-2200ppm范圍內(nèi)或在1000-1400ppm范圍內(nèi)，優(yōu)選1050-1250ppm。在所有這些優(yōu)選實(shí)施方案中，優(yōu)選80mol%或以上，或者甚至90mol%或以上含量 的溶解的錫[Sn]是以氧化態(tài)+11形式存在。在所有這些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述組合物優(yōu)選是 口腔清洗劑。
[0030] 式(I)的銨陽離子衍生自對應(yīng)的胺，所述胺含有一或兩個堿性氮原子，并通過加入 一定量的在口腔護(hù)理組合物中可接受的酸而轉(zhuǎn)化為式(I)的銨陽離子，所述酸有例如鹽酸、 氫氟酸、碳酸、檸檬酸、乳酸或葡糖酸，優(yōu)選鹽酸或氫氟酸，且最優(yōu)選氫氟酸，在后一情況中 所述酸加成鹽被稱為"氫氟酸胺"或"氟化胺"。銨陽離子的含量基于所述組合物計(jì)優(yōu)選在 150ppm-1000ppm范圍內(nèi)。優(yōu)選將式（I)的銨陽離子溶于所述組合物的液相中。式（I)的銨陽 離子的含量測定可采用校正的反相HPLTC經(jīng)其對應(yīng)的游離胺堿進(jìn)行(見實(shí)施例16和17)。
[0031] 在式（I)的銨陽離子中，殘基R可具有偶數(shù)或奇數(shù)數(shù)目的鏈長。連接于式(I)的氮原 子的R的碳原子優(yōu)選形成亞甲基。具有偶數(shù)數(shù)目鏈長的基團(tuán)R優(yōu)選具有生理上的可接受性。 所述殘基可以是飽和的或一、二或多元不飽和的，優(yōu)選一元不飽和的。具有偶數(shù)數(shù)目鏈長的 飽和烴基的實(shí)例是癸基、十二烷基（月桂基）、十四烷基（肉豆蔻基）、十六烷基(鯨蠟基、棕櫚 基）、十八基(硬脂?；?和二十烷基(eicosanyl)。具有偶數(shù)數(shù)目鏈長的不飽和基團(tuán)的實(shí)例 為9-順式-十八烯-1-基（油烯基）、9_反式-十八烯-1-基(反油酰基醇(elaidyl))、順式，順 式-9，12-十八碳二烯-1-基（I inoly 1)、順式，順式，順式-9，12，15-十八烷三烯-1-基 (Iinolenyl)或9-順式-二十碳-1-基(gadolyl)。優(yōu)選偶數(shù)數(shù)目的C(i6-2〇)烷基或偶數(shù)數(shù)目的 Ca6-2〇)鏈烯基。更優(yōu)選其中R是C18烷基或C18鏈烯基的式(I)的那些陽離子，并且最優(yōu)選其中R 是9-順式-十八烯-1-基(油?；?oleyl))。
[0032] 包含式(I)的銨陽離子的上述酸加成鹽可在所有情況下通過使相應(yīng)的游離胺堿R-NRa-[(CH2) u-NRb]v-Rc(其中所有符號具有權(quán)利要求1中相同的含義）與一當(dāng)量的適合酸、或 對比每游離胺堿中存在的堿性氮原子稍多于一當(dāng)量(如1.05當(dāng)量）的水合氫離子進(jìn)行反應(yīng) 制備。如果游離胺堿是純化合物，堿性氮原子的數(shù)目在結(jié)構(gòu)式中是清楚的。然而，如果胺堿 是化合物的混合物，那么堿性氮原子的數(shù)目可通過滴定法，在冰醋酸中用玻璃電極和高氯 酸對此類混合物的樣品進(jìn)行測定。
[0033] 游離胺堿本身的制備在以下章節(jié)中簡要描述。
[0034] i)在V是0且Ra、R。是氫的情況下，所述胺喊是簡單的脂肪胺R-NH2,其中R具有權(quán)利 要求1的含義。
[0035] ii)在V是0且RjPRc至少有一個是-CH2CH2OH的情況下，所述胺可通過脂肪胺R-NH 2 (其中R具有權(quán)利要求1的定義）與一當(dāng)量的環(huán)氧乙烷經(jīng)羥乙基化獲得，得到帶有RaSH和Rc 為-CH2CH2OH的胺;或者脂肪胺R-NH2與二當(dāng)量的環(huán)氧乙烷經(jīng)羥乙基化獲得，得到帶有R a、Rc 為-CH2CH2OH的胺；
[0036] iii)在V是1且u是2或3的情況下，它們可分別通過采用酰氯R'-C0C1使乙二胺或者 丙二胺進(jìn)行酰基化來制備，首先得到酰胺R ' _C〇-NRa-[ (Qfe)U-NRb ] v-Rc，其中Ra、Rb和Re都是 氫。這些非?；牡优c一當(dāng)量環(huán)氧乙燒的反應(yīng)得到Ra、Rb為氫和Rc為-CH2CH 2OH的對應(yīng)的 酰胺;或與二當(dāng)量的環(huán)氧乙烷反應(yīng)得到Ra為氫和Rb、R c為-CH2CH2OH的對應(yīng)的酰胺。為進(jìn)一步 引入作為_CH 2CH2O^^Ra，可在強(qiáng)堿(如t-BuOK)存在下，任選用二氫吡喃對羥基進(jìn)行預(yù)先保 護(hù)下，在酰胺氮(具有連接于其上的R a的氮)上使任何酰胺與溴乙醇反應(yīng)。然后可將如此獲 得的任何酰胺用氫化鋁鋰還原為相應(yīng)的胺，該還原任選在用二氫吡喃對任何存在的羥基進(jìn) 行預(yù)先保護(hù)的情況下進(jìn)彳丁，得到胺R' -Qfe-NRa-[ (Qfe)U-NRb] v-Rc，其中R' -Qfe在此等同于權(quán) 利要求1的R。如果在酰化步驟后，將該反應(yīng)順序顛倒（即先在酰胺氮上與1-溴乙醇/t-BuOK 進(jìn)行烷化作用，然后與一當(dāng)量環(huán)氧乙烷反應(yīng)），然后用氫化鋁鋰進(jìn)行還原，則可得到Ra、RbS-CH2CH 2OH和Rc為氫的胺堿。
[0037]如已說明的那樣，優(yōu)選將式（I)的銨陽離子作為氫氟酸胺加入到口腔護(hù)理組合物 中。其中R是9-十八烯-1-基(油?；?，v是0且Ra、Rc是氫的氫氟酸胺是已知的，其國際非專利 名稱為DECTAFLUR(氫氟酸十八烯胺）。其中V是0 是-CH 2CH2OH且R是十八烷基或9-十 八烯-1-基的氫氟酸胺在WO 98/22427 A的實(shí)施例中已公開。這兩者中的后者以國際非專利 名稱XIDECAFLUR已知。其中V是l，u是3且Ra、Rb和Rc是-CH 2CH2OH的氟化胺的國際非專利名稱 為0LAFLUR(奧拉氟）WLAFLUI^奧拉氟）、DECTAFLUR和XIDE-CAFLUR是特別優(yōu)選的氫氟酸胺， 并且最優(yōu)選〇LAFLUR(奧拉氟）。
[0038] 所述口腔護(hù)理組合物還可包含氯離子，優(yōu)選在所述液相中的可溶性離子。以ppm為 單位的氯含量[Cr]的優(yōu)選范圍基于所述組合物計(jì)是〇.65[Sn]多[Cl]多0.55[Sn]的范圍， 優(yōu)選范圍〇.62[Sn]彡[Cl]彡0.56[Sn]，且最優(yōu)選是約0.60[Sn]。氯含量可通過電位滴定法 測定(見實(shí)施例18)。可加入氯化物，如氯化鈉、氯化鈣或氯化亞錫，優(yōu)選后者。
[0039]本發(fā)明的口腔組合物優(yōu)選不含有銅，即它們優(yōu)選含有基于組合物計(jì)少于0.05 %重 量，更優(yōu)選少于〇. 001 %重量的銅。
[0040] 應(yīng)理解的是本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物是電中性的，即所有存在的陰離子所帶的負(fù) 電荷的總數(shù)等于存在的所有陽離子的總數(shù)。
[0041] 本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物可為任何這樣的制劑，如牙膏、牙用凝膠、口腔清洗劑 等。
[0042] 當(dāng)本發(fā)明的組合物是口腔清洗劑時，它們是基本澄清的溶液，優(yōu)選完全無混懸的 或沉淀的固體，或無混濁。
[0043] 本發(fā)明的組合物，特別是口腔清洗劑形式，能有效治療或預(yù)防（特別是預(yù)防）由食 物酸（即源于食品的酸)或內(nèi)源性酸(如胃液）引起的腐蝕性牙失礦質(zhì)。本申請文中的"食物 酸"特別指的是磷酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、碳酸、檸檬酸、蘋果酸、草酸、乳酸、丙酮酸、琥珀 酸、酒石酸、單寧酸、咖啡鞣酸、抗壞血酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸和葡糖二酸、果膠、水合二 氧化硫和氨基酸類;及其還包含有至少一個氫原子的任何形式的鹽，其在人唾液的標(biāo)準(zhǔn)pH 值（即pH值為約5.6-8.4)下的水溶液中可溶解至少50mo 1 %。認(rèn)為是食物酸的尤其是那些具 有第一pKa值為3.0或以下(如磷酸或檸檬，水合二氧化硫和天冬氨酸)的此類酸，和/或那些 可用作對鈣離子的螯合配體的酸(如乳酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸和氨基酸)和/或那些形 成低溶解度的鈣鹽的酸(如草酸、碳酸和磷酸）。應(yīng)將本申請中"低溶解性鈣鹽"理解為在室 溫和35Pa的二氧化碳分壓的壓力下，具有溶解度小于0. lg/100ml水(pH5.7)中的鈣鹽。
[0044] 本發(fā)明的所有類型的口腔護(hù)理組合物中的其它任選擇組分可以是例如：
[0045] -矯味劑和冷香料(cooling flavours)，如香豆素、香草醛、芳香油（如薄荷油、荷 蘭薄荷油、茴香子油(aniseed oil)、薄荷腦、茴香腦或梓檬油)或其它香精(如蘋果香精、桉 樹香精或留蘭香香精）。這些矯味劑可以以基于口腔護(hù)理組合物重量計(jì)的〇%_〇.5%，優(yōu)選 0·03%-0·3%的量存在。
[0046]-甜味劑，特別是人造甜味劑如糖精、乙酰舒泛(acesulfam)、紐甜(neotam)、環(huán)已 氨基磺酸鹽或三氯鹿糖(sucralose);天然高強(qiáng)度甜味劑，如祝馬丁(thaumatin)、蛇菊苷或 甘草皂苷;或與C( 3-5)醇糖不同的糖醇類，如山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇或甘露醇。這些甜味劑 可以以基于所述組合物重量計(jì)的0%-0.2%，優(yōu)選0.005%-0.1 %的量存在。
[0047]-抗菌劑和/或防腐劑，如氯己定、三氯生、季銨類化合物(如苯扎氯銨)或?qū)αu基苯 甲酸類(如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯）?？谇蛔o(hù)理組合物中的抗微生物劑的量一般為基于口 腔護(hù)理組合物重量計(jì)的0-約0.5%，優(yōu)選0.05-0.1 %的量存在。
[0048] -乳化劑或助溶劑，主要與上述矯味料和/或抗菌劑結(jié)合，它們通常在水介質(zhì)中具 有低溶解度。此類乳化劑的實(shí)例有中性表面活性劑(如聚氧乙烯氫化蓖麻油或糖類的脂肪 酸）、陰離子表面活性劑(如十二烷基硫酸鈉）、陽離子表面活性劑(如式（I)的銨陽離子)或 兩性離子表面活性劑。這些表面活性劑或增溶劑一般可以以基于所述口腔護(hù)理組合物重量 的0%-2%，優(yōu)選0.2%-1.5%的量存在。
[0049] -觸變劑，如可溶性級別的羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素或粘蛋白類，以能有效 地使口腔護(hù)理組合物具有觸變性的量存在。
[0050] -穩(wěn)定劑，如聚乙烯吡咯烷酮。
[0051]具有固相的本發(fā)明口腔護(hù)理組合物（如特別是牙膏或牙用凝膠）的其它任選組分 有磨料，如無機(jī)磨料(如二氧化硅、氧化鋁、碳酸鈣、磷酸鈣、焦磷酸鈣或焦磷酸亞錫)或有機(jī) 磨料(如聚乙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、（甲基)丙烯酸酯類和其它烯族單體的共聚 物、聚酰胺、脲-甲醛樹脂、三聚氰胺甲醛樹脂、苯酚-甲醛樹脂、熟化粉碎的環(huán)氧樹脂或多酯 類)。
[0052]可將本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物用于在需要此種治療或預(yù)防的患者中治療或預(yù)防 腐蝕性牙失礦質(zhì)。對于本申請，口腔護(hù)理組合物優(yōu)選是一種口腔清洗劑。優(yōu)選將口腔清洗劑 以一種包含該口腔清洗劑和一個印有使用該口腔清洗劑的說明書的小冊子兩者的試劑盒 形式提供給有需要的患者，一般用法為每日一次，一般用量為5_30ml，優(yōu)選約10-20ml，根據(jù) 其主要的四種離子的含量而定，同時給予患者清洗口腔的某一時間段的指導(dǎo)，其一般約為 10秒-1分鐘，優(yōu)選約30秒鐘，這也是根據(jù)口腔清洗劑含量而定，由此使患者的牙齒與口腔清 洗劑接觸。清洗后，可將口腔清洗劑吐出而不是將其吞咽，且優(yōu)選其后不再用水清洗口腔。 這種給藥方案與先有技術(shù)的口腔清洗劑的給藥方案相似。
[0053]本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物有效抑制腐蝕性牙失礦質(zhì)，盡管它們優(yōu)選包含與除氟化 亞錫與Sn3F3PO4之外的錫含量相關(guān)量的氟化物(見前言），如0.60[Sn]彡[Fl彡0.40[Sn]。本 發(fā)明口腔護(hù)理組合物是穩(wěn)定的，因此在長期儲存時仍保持澄清并且沒有沉淀物。盡管本發(fā) 明口腔護(hù)理組合物比
【申請人】自身已上市的已知的meridol? 口腔清洗劑包含略微稍高量的 錫，但不會導(dǎo)致牙齒染色，不刺激齒齦。
[0054]本發(fā)明將通過下列非限制性實(shí)施例進(jìn)一步說明。
[0055] 實(shí)施例1 -12: 口腔清洗劑制劑
[0056] 在下列實(shí)施例中"AmF"或"AmF 297"指氫氟酸胺0LAFLUR(奧拉氟）。表中所列的所 有成分的量以基于口腔清洗劑計(jì)的百分重量比表示。
[0060] 實(shí)施例13:X線熒光法測定本發(fā)明口腔護(hù)理組合物中的溶解錫[Sn]的總含量 [0061 ] 使用Thermo Noran QuanX的X射線焚光光譜儀。測定兩種溶液：
[0062]溶液1:將5g 口腔護(hù)理組合物直接裝入一 XRF杯中。然后將XRF杯用帶有適合檔圈的 聚乙烯箱封閉，隨后插入到儀器的自動采樣器中。
[0063]溶液2與溶液1 一致，但含有再加入的已知量的亞錫鹽[△ Sn]，其含量范圍為樣品 溶液的[Sn ]的期望ppm值的80 % -120 %。
[0064]將溶液1和2在50kV激發(fā)下用X射線各照射600秒，使用銅濾波器，25.193keV下的Ka 線。溶液1的熒光強(qiáng)度峰下的積分面積計(jì)算為A1，溶液2的熒光強(qiáng)度峰下的積分面積計(jì)算為 A2〇
[0065] 基于所述組合物計(jì)，溶解錫的含量(ppm)，[Sn]，可通過以下公式獲得：
[0066] [Sn]=-[..\STij-土― As - Ai
[0067] 實(shí)施例14:本發(fā)明口腔護(hù)理組合物中的氧化態(tài)+11形式的溶解錫的測定
[0068] 使用瑞士Metrohm 6· 1204·310型的復(fù)合鉬電極和瑞士Metrohm的Titrando 809電 位計(jì)。電極的校準(zhǔn)依照說明書手冊進(jìn)行。
[0069] 準(zhǔn)確稱取口腔護(hù)理組合物10.0000g(±0.1 mg)置于100mL容器中，加入40ml水、5ml 32wt %HC1和已知等分試樣體積v(ml)的標(biāo)準(zhǔn)0.05M KI3溶液，以便使加入的碘相對于樣品 中所含氧化態(tài)+11形式的錫是過量的(典型的V值為5ml)。
[0070] 將電極浸入樣品溶液中，用標(biāo)準(zhǔn)0.1 M Na2S2O3溶液回滴定未被氧化態(tài)+11形式的錫 還原至Γ的剩余的碘至滴定終點(diǎn)。所用的Na2 S2〇3溶液的量(ml)計(jì)算為Vi。
[0071] 樣品中包含的氧化態(tài)+11形式的錫的量以基于口腔護(hù)理組合物計(jì)(ppm)，[Sn+11]， 通過下列公式獲得：
[0072] [Sn+n] =593.45( ν-νι)
[0073] 實(shí)施例15:電位滴定法測定本發(fā)明口腔護(hù)理組合物中的氟化物
[0074] 使用瑞士Metrohm 6 · 0502 · 150型的氟化物-選擇電極、瑞士Metrohm pH/離子計(jì) 692和瑞士Metrohm 6 · 0750 · 100型Ag/AgCl參比電極。
[0075] 需要一種總離子強(qiáng)度調(diào)節(jié)緩沖劑(TISAB)，其制備如下：制備160mg NaOH在2L水中 的溶液(溶液1);將25g 1，2_二氨基-環(huán)己烷-N，N，N'，N'_四乙酸、290g NaCl和285ml冰醋酸 溶于2L水中（溶液2);然后將溶液1和2混合并用水填充至最多5L。
[0076]根據(jù)pH/離子計(jì)的說明書手冊對氟化物-選擇電極進(jìn)行校準(zhǔn)。
[0077] 準(zhǔn)確稱取1.0000g±0.1 mg的口腔護(hù)理組合物置于50ml的塑料容器中，加入水至重 量20.0000g±0.1mg，然后加入20ml上述TISAB緩沖劑。將氟離子-選擇電極與參比電極浸入 到樣品中，根據(jù)PH/離子計(jì)說明書手冊，在5分鐘后讀出電位值。通過測量的響應(yīng)值乘以40 (由口腔護(hù)理組合物至測量樣品的總稀釋因子），并除以口腔護(hù)理組合物樣品的重量(g)，計(jì) 算所述氟化物濃度(ppm)。
[0078] 實(shí)施例16:本發(fā)明口腔護(hù)理組合物中的Ra、Rc =氫和v = 0或者Rb、Rc =氫和v=l的 式(I)的銨陽離子的測定
[0079]利用茚三酮染色后，在反相HPTLC板上應(yīng)用密度計(jì)定量法進(jìn)行測定。
[0080]步驟：
[00811 茚三酮溶液:將2g茚三酮purum溶解于1000 ml乙醇p.a中。將該溶液在4°C下貯存于 玻璃瓶中（最大貯存時間：1個月）。
[0082]待測定的銨陽離子的參比溶液的制備通過將準(zhǔn)確的已知量的相應(yīng)純的氫氟酸胺 溶解于甲醇P.a.中，制得一種包含準(zhǔn)確已知含量的氟化胺的溶液進(jìn)行，氟化銨含量范圍基 于所述溶液計(jì)為約3000ppm。這種參比溶液在下文中以R表示。
[0083] 樣品溶液:精密稱取(精確至0.1 mg)約Ig量M的口腔護(hù)理組合物，置于25ml量瓶中， 用甲醇p. a定容。暴露于超聲福射中約20min。該溶液以S表示。
[0084] 所述HPTLC板是無熒光指示劑的硅膠60,10x20cm板(Merck no.5626)。
[0085] 根據(jù)以下點(diǎn)跡表（track scheme)，用半自動點(diǎn)樣器IV(applicator Linomat) (Camag，瑞士），將所述參比溶液和樣品溶液置于HPTLC板中：
[0087]在所述板中每個點(diǎn)跡的初始寬度為4mm;兩個點(diǎn)跡間的初始距離為5mm，并且最外 面的點(diǎn)跡與板的相鄰邊的初始距離為11mm。
[0088] 將板用乙醇:25%氨水9: l(v/v)做為洗脫劑展開至迀移距離約為6cm(在這些條件 下，如Ra、Rc =氫且R = 9-十八烯-1-基的式（I)的銨陽離子迀移至Rf值約0.6)。然后將板浸入 到茚三酮溶液中l(wèi)〇min，并在100°C下干燥lOmin。
[0089] 計(jì)算：
[0090]所有展開的斑點(diǎn)的面積用TLC掃描器3(CAMAG，瑞士），波長為480nm的光進(jìn)行密度 計(jì)量學(xué)評價。
[0091] 由點(diǎn)跡1、3、5、7和9所得的面積用于獲得第一條面積相對于氟化胺(yg)的量的近 似拋物線的校準(zhǔn)曲線。從點(diǎn)跡11、13、15、17和19獲得第二條此類校準(zhǔn)曲線。
[0092] 用第一校準(zhǔn)曲線將得自樣品點(diǎn)跡2、6、10、14和18的平均面積轉(zhuǎn)化為氟化胺的量 [aml](yg)。類似地，用第二校準(zhǔn)曲線，將得自樣品點(diǎn)跡4、8、12、16和20的平均面積轉(zhuǎn)化為氟 化胺的量[am2](yg)。
[0093] 然后按下式獲得基于所述口腔護(hù)理組合物計(jì)的式（I)的銨陽離子的含量(I ppm)， [AM]：
[0094]
[0095] 其中M、[ am I ]和[am2 ]如上定義，麗是用于制備溶液R的純氟化胺的分子量，且v與 式(I)中定義相同。 _6] 實(shí)施例17:本發(fā)明口腔護(hù)理組合物中式(I)的銨陽離子的測定
[0097]本實(shí)施例的程序適用于不歸于以上實(shí)施例16中給定定義范圍內(nèi)的所有其它式(I) 的銨陽離子。柏林藍(lán)染色后，在反向HPTLC板上進(jìn)行這種測定。
[0098] 柏林藍(lán)溶液：將4g亞鐵（III)氰化鉀p. a.溶于150ml蒸餾水中，并加入350ml丙酮 P.a。單獨(dú)將7.5g六水合氯化鐵(III)p.a.溶于500ml乙醇p.a.中。使用前將上述兩種溶液各 40ml和80ml乙醇p. a立即混合。
[0099]待測定的所述銨陽離子的參比溶液的制備通過將準(zhǔn)確的已知量的相應(yīng)純的氫氟 酸胺溶解于甲醇P.a.中，制得一種包含準(zhǔn)確已知含量的氟化胺的溶液來進(jìn)行，氟化銨含量 范圍基于所述溶液計(jì)為約500ppm。這種參比溶液以R表示。
[0100] 樣品溶液:精密稱取(精確至〇. Img)約為Ig的量M的口腔護(hù)理組合物，置于100mL量 瓶中，用甲醇p.a定容。暴露于超聲福射中約15分鐘。該溶液以S表示。
[0101] 所述HPTLC板是無熒光指示劑的硅膠60,10x20cm板(Merck no.5626)。
[0102]根據(jù)以下點(diǎn)跡表，用半自動點(diǎn)樣器IV(Camag，瑞士），將所述參比溶液和樣品溶液 置于HPTLC板中：
[0104]在所述板中每個點(diǎn)跡的初始寬度為4mm;兩個點(diǎn)跡間的初始距離為5mm，并且最外 面的點(diǎn)跡與板的相鄰邊的初始距離為11_。
[0105] 將板用正戊醇：乙醇：乙醚:25%氨水3:3:3:1 (v/v/v/v)做為洗脫劑展開至迀移距 離約為6〇11(在這些條件下，如1^、1^、1^ = 2-輕乙基，1? = 9-十八稀-1-基，￥=1且11 = 3的式（1) 的銨陽離子迀移至Rf值約0.8)。然后將板浸入到柏林藍(lán)溶液中l(wèi)Omin，并在100°C下干燥 IOmin0
[0106]計(jì)算：
[0107]所有展開的斑點(diǎn)的面積用TLC掃描器3(CAMAG，瑞士），波長為592nm的光進(jìn)行密度 計(jì)量學(xué)測量。
[0108] 從點(diǎn)跡1、3、5、7和9所得的面積用于獲得第一條面積相對于氟化胺的量(yg)的近 似拋物線的校準(zhǔn)曲線。由點(diǎn)跡11、13、15、17和19獲得第二條此類校準(zhǔn)曲線。
[0109] 用第一校準(zhǔn)曲線將得自樣品點(diǎn)跡2、6、10、14和18的平均面積轉(zhuǎn)化為氟化胺的量 [aml](yg)。類似地，用第二校準(zhǔn)曲線，將得自樣品點(diǎn)跡4、8、12、16和20的平均面積轉(zhuǎn)化為氟 化胺的量[am2](yg)。
[0110] 然后按下式獲得基于所述口腔護(hù)理組合物計(jì)的式（I)的銨陽離子的含量(I ppm)， [AM]：
[0111]
[0112] 其中M、[ am I ]和[am2 ]如上定義，麗是用于制備溶液R的純氟化胺的分子量，且v與 式(I)中定義相同。
[0113] 實(shí)施例18:電位滴定法測定本發(fā)明口腔護(hù)理組物中的氯化物
[0114] 應(yīng)用瑞士Metrohm 6 · 0350 · 100型復(fù)合銀/氯化銀電極和瑞士Metrohm Titrando 809電位計(jì)。根據(jù)說明書手冊校準(zhǔn)電極。
[0115] 準(zhǔn)確稱取1000±O. Img口腔護(hù)理組合物，置于100mL塑料容器中，加入50ml水和2ml 65wt%硝酸。
[0116] 將電極浸入到樣品中，用標(biāo)準(zhǔn)0.0 lM硝酸銀溶液滴定樣品至滴定終點(diǎn)。所用的硝酸 銀體積(ml)以V表示。
[0117] 按下式獲得基于所述組合物計(jì)的樣品中包含的氯化物(ppm)，[Cl-]，
[0118] [Cr] = 354.5v
[0119] 實(shí)施例19:本發(fā)明的口腔清洗劑的原位去礦化作用試驗(yàn)
[0120] 本試驗(yàn)是在第三磨牙中提出來的釉質(zhì)和牙本質(zhì)樣本中進(jìn)行。用檸檬酸溶液在外部 (ex situ)進(jìn)行侵蝕試驗(yàn)，并通過使用固定于其顎上的試樣架讓患者在其口腔內(nèi)帶有侵蝕 性樣品，且通過應(yīng)用本發(fā)明口腔清洗劑在原位進(jìn)行治療試驗(yàn)。本試驗(yàn)以雙盲隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行。
[0121] 所述釉質(zhì)和牙本質(zhì)樣本如下制備:從牙齒中除去任何剩余的軟組織和牙根。將從 釉質(zhì)或牙本質(zhì)部分的牙齒表面中切斷牙縱向厚度約為1mm的樣品。首先用粒徑為12μπι，然后 用粒徑為5μηι的砂紙(gri t paper)將表現(xiàn)為最初的、自然的牙表面的樣品面磨光，產(chǎn)生一個 至少3x3mm的平滑試驗(yàn)面(分別除去牙本質(zhì)或釉質(zhì)至最大深度約250μπι)。以這種方式制備總 計(jì)96個釉質(zhì)和96個牙本質(zhì)的樣品。將樣品貯存在每周新鮮制備一次的麝香草酚溶液中，置 于冰箱中待試驗(yàn)時用。
[0122] 受試者為八人，其具有優(yōu)良口腔條件(無人造托牙、無開放的齲損傷或明顯的牙固 定缺陷、無可見的蝕斑）。他們的牙齒唾液流速的范圍為〇. 25-0.35ml/min (未受激)和1.0-3. Oml/min(受激）；唾液緩沖容量范圍為4.25-4.75 (未受激)和5.75-6.5 (受激）；和唾液pH 值范圍為6.5-6.9 (未受激)和7.0-7.5 (受激）。
[0123] 將用于顎上插入的所述試樣架對各受試者逐一塑模，并在各邊有用于或者兩個牙 本質(zhì)樣品和一個釉質(zhì)樣品，或者一個牙本質(zhì)樣品和二個釉質(zhì)樣品的三個口腔支架。因此使 得這些試樣架適用于各受試者的三個釉質(zhì)和三個牙本質(zhì)樣品。受試者使用前，通過將這些 試樣架浸泡于75vol-%乙醇水溶液中30min進(jìn)行消毒。
[0124] 對各受試者進(jìn)行了實(shí)施例7和8的口腔清洗劑、前言中提到的市售可獲得的 meridol? 口腔清洗劑和一種沒有亞錫離子和氟化物的安慰劑溶液的試驗(yàn)。受試者在7-天 試驗(yàn)期內(nèi)試驗(yàn)上述各物質(zhì)，且以不為其所知的隨機(jī)的、不同的次序?qū)λ麄冞M(jìn)行試驗(yàn)。各7-天 試驗(yàn)期的程序如下：
[0125] A)試驗(yàn)期之前:
[0126] 1)進(jìn)行5天的"清除"期，期間受試者進(jìn)行常規(guī)口腔衛(wèi)生。
[0127] 2)將一半的上述釉質(zhì)或牙本質(zhì)樣品的磨光試驗(yàn)面用光固化樹脂（Technovit 7230VLC，Kulzer-Exact，Wehrheim，德國）覆蓋，然后小心地清洗掉另一半上的任何雜質(zhì)。將 所覆蓋部分的表面用作去礦化的輪廓測定(profilometric determination)的參照面，而 未覆蓋部分用作去礦化試驗(yàn)區(qū)。
[0128] B)測試期間各天的測試期間
[0129] 1)在早晨約8: 30，在至少200ml的0.05M檸檬酸溶液中進(jìn)行插入到試樣架內(nèi)的釉質(zhì) 或牙本質(zhì)樣品的第一次在外部的去礦化處理5分鐘，然后用自來水清洗試樣架lmin。
[0130] 2)去礦化作用后，用裝在受試者顎上的試樣架的IOml本發(fā)明的一種口腔清洗劑進(jìn) 行30秒的原位口腔處理;然后將口腔清洗劑吐出，但不用水清洗。
[0131 ] 3)在約10:OOa.m.、11:30a.m.、I:OOp .m.、2:30p.m和4:OOp.m.時，在與第一次去礦 化處理的相同條件下分別進(jìn)行五次以上的在外部的去礦化處理，但不進(jìn)行用本發(fā)明口腔清 洗劑的隨后處理。
[0132] 除用餐或個人口腔衛(wèi)生期間外，受試者都將試樣架裝在他們的顎上;他們在用餐 或個人口腔衛(wèi)生期間將試樣架儲存在潮濕的箱內(nèi)（humid chamber)。睡前受試者用牙刷但 不用牙膏清洗試樣架，但不清洗釉質(zhì)或牙本質(zhì)樣品，然后將試樣架浸漬在0.1%重量的葡萄 糖酸氯己定溶液中5分鐘。
[0133] C)試驗(yàn)期后
[0134] 將所述釉質(zhì)和牙本質(zhì)樣品從試樣架中取出。在30°C下，將牙本質(zhì)樣品用溶于一種 150ml溶液中的15單位的膠原酶(溶組織梭狀芽胞桿菌VII型，Sigma Aldrich，St. Louis， USA)處理36h，所述溶液每升中包含0.4H3P〇4、1.5g KCl、lg NaHCO3和0.2g CaCl2,以完全除 去牙本質(zhì)樣品中的易在后面中干擾輪廓測量結(jié)果的有機(jī)基質(zhì)。然后將所述樣品編號，粘附 到載玻片上并在潮濕的箱中保存直至進(jìn)行他們的去礦化的輪廓測定。
[0135] 去礦化程度的輪廓測定是上述7天試驗(yàn)期描述的樣品表面的參照部分與試驗(yàn)部分 之間的高度差異（見點(diǎn)A)的一種測量。樣品的高度剖面圖采用帶有機(jī)械探針（FRW-750， Perthen Mahr,Goettingen，德國）和帶有光學(xué)探針(Rodenstock,Munich，德國）的表面粗糙 度測量儀(Perthometer)S8P(Perthen Mahr，Goettingen，德國）測量，用機(jī)械探針測量牙本 質(zhì)樣品，用光學(xué)探針測量釉質(zhì)樣品。將粘有樣品的載玻片用可塑性固定物質(zhì)將其固定在面 形測定器的xy表中。對各樣品做三個輪廓測量圖。將輪廓測量圖用專門的軟件進(jìn)行評估 (Perthometer Concept 4.0，Perthen Mahr，Goettingen，德國）。用該軟件通過線性回歸測 定兩個高度，其中一個是來自樣品的參照部分的高度剖面圖，另一個是來自樣品的試驗(yàn)區(qū) 所建立起的高度剖面圖，憑此兩個高度剖面圖，將參照與試驗(yàn)區(qū)之間的距離邊界線為〇.2mm 的邊界面積忽略不計(jì)(disregarded)。將兩個線性回歸線的中心點(diǎn)之間的高度差(為各樣品 的3次測定的平均值）（微米)視為樣品的去礦化作用程度。受試者的牙本質(zhì)去礦化程度視為 是其在試驗(yàn)期間所承擔(dān)的三個牙本質(zhì)樣品的所述高度差的平均值;受試者的釉質(zhì)去礦化程 度被視為是其在試驗(yàn)期間所承擔(dān)的三個釉質(zhì)樣品的所述高度差的平均值。
[0136] 所得數(shù)據(jù)用充分正態(tài)分布(考-斯二氏試驗(yàn)(Kolmogorov-Smirnov test))檢驗(yàn)。根 據(jù)Tukey的事后檢驗(yàn)的樣品方差分析(ANOVA)，將各試驗(yàn)溶液的所有受試者的結(jié)果進(jìn)行比 較。從四個測試溶液得到以下結(jié)果：
[0139]這些結(jié)果表明本發(fā)明的口腔清洗劑對釉質(zhì)具有顯著的預(yù)防失礦質(zhì)的功效，其為市 售meridol? 口腔清洗劑的約2 · 5倍效力。
[0140] 另外，受試者未出現(xiàn)口干燥感現(xiàn)象，也未觀測到受試者自身的牙齒或牙齒樣品的 任何齒齦紅腫或風(fēng)化現(xiàn)象。特別是沒有觀測到受試者自身的牙齒或樣品的的明顯污染物， 盡管與meridd?溶液相比含有增加的量的亞錫離子。
[0141] 實(shí)施例20:實(shí)施例8的口腔清洗劑的原位試驗(yàn)
[0142] 測試實(shí)施例8的口腔清洗劑和一種僅包含相當(dāng)于1000 ppm氟化物的NaF的溶液，并 按實(shí)施例19中所述的相似方案，但用20位受試者和使用180個釉質(zhì)樣品和180個牙本質(zhì)樣品 進(jìn)行評價。得到以下去礦化作用結(jié)果：
[0144] 從中可看出實(shí)施例8的口腔清洗劑，其包含總計(jì)為1000 ppm氟化物的氟化亞錫和氟 化胺的組合，在釉質(zhì)中比只包含相當(dāng)于1000 ppm氟化物的NaF溶液尤其更加有效。
[0145] 實(shí)施例21-25: 口腔清洗劑制劑
[0146] 在下列實(shí)施例中，"AmF"或"AmF 297/400"表示氫氟酸胺0LAFLUR(奧拉氟）。表中所 列的所有組分的量為基于整體口腔清洗劑計(jì)的重量百分比含量。
[0148] 實(shí)施例26:實(shí)施例21 -25的口腔清洗劑的體外去礦化試驗(yàn)
[0149] 該試驗(yàn)在預(yù)先保存在麝香草酚飽和水溶液中的所提取的第三白齒中切下的釉質(zhì) 樣品上進(jìn)行。所述釉質(zhì)樣品制備如下:從牙齒中機(jī)械除去任何殘留軟組織和根部。從牙表面 以牙的縱向方向切成厚度約為1mm的樣品。將代表原始的、天然的牙齒表面的樣品表面磨成 至少3x3mm的平滑試驗(yàn)面;移除釉質(zhì)至最大深度約250μπι。將所述平滑試驗(yàn)表面依次用粒度 為12μπι和5μπι的砂紙磨光。所有碾磨和磨光的操作均在冷卻樣品的水內(nèi)進(jìn)行。通過光固化樹 月旨(Technovit 7230\^(]，1(111261^11:瓜(31:，如111'116；[111，德國），將所述磨光樣品粘附至載玻片 上。用相同的光固化樹脂將所述樣品平滑試驗(yàn)表面的一半覆蓋，而將另一半小心地清潔掉 任何雜質(zhì)。以此方式制備總計(jì)72個樣品。將如此制備的樣品在100%相對濕度的潮濕的箱中 保存至進(jìn)一步的應(yīng)用。
[0150] 所述試驗(yàn)溶液使用實(shí)施例21-25的口腔清洗劑和一種陰性對照試驗(yàn)溶液，所述對 照溶液包含來自NaF的500ppm F-和實(shí)施例21-25的表中所提及的所有隋性賦形劑，但無 AmF、氯化亞錫和D-葡糖酸鈉。在試驗(yàn)期間每日校正這些試驗(yàn)溶液的pH值。
[0151] 對于腐蝕性失礦質(zhì)試驗(yàn)，將72個樣品分成5個試驗(yàn)組和一個參照組，每組12個樣 品，插入試樣架中（dyeing holders，Schott，Mainz，德國）。所述試驗(yàn)進(jìn)行10天(2x5工作日） 的時期，每日進(jìn)行6次腐蝕性牙失礦質(zhì)循環(huán)和兩次試驗(yàn)溶液應(yīng)用循環(huán)。所有樣品治療均在室 溫下進(jìn)行。在所有試驗(yàn)和應(yīng)用循環(huán)之間及工作日之間的夜晚，將樣品貯存在一種每升包含 0.4H3P〇4、1.5g KCUlg NaHCO3和0.2g CaCl2的補(bǔ)充礦質(zhì)溶液中。周末時，將樣品保存在以 上提及的相對濕度100%的潮濕的箱中。
[0152] 各試驗(yàn)日的處理方案如下：
[0153] 1)第一個失礦質(zhì)循環(huán)用插入到包含250ml 0.05M檸檬酸溶液的染色箱中的釉質(zhì)樣 品（Schott，Mainz ,Germany)進(jìn)行5min，然后用自來水漂洗樣品Imin。
[0154] 2)將五個試驗(yàn)組的樣品用250ml實(shí)施例21-25中之一的口腔清洗劑經(jīng)受處理循環(huán) 2min，而將第六個試驗(yàn)組的樣品用250ml上述陰性對照液經(jīng)受對照處理循環(huán)2min。在這些處 理循環(huán)后，用自來水漂洗樣品Imin。
[0155] 3)以每1小時的間隔，將樣品再經(jīng)受四個以上1)項(xiàng)下所述的去礦化循環(huán)。
[0156] 4)再經(jīng)一小時后，將樣品進(jìn)行按以上1所述的第六個去礦化循環(huán)，然后將五個試驗(yàn) 組的樣品經(jīng)受用250ml實(shí)施例21-25中之一的口腔清洗劑的處理循環(huán)2min，而使第六個試驗(yàn) 組的樣品經(jīng)受在250ml上述的陰性對照液中的對照處理循環(huán)2min，如以上2)中所述。
[0157] 10天試驗(yàn)結(jié)束后，將樹脂涂層從樣品的試驗(yàn)面的保護(hù)區(qū)中除去。各樣品的去礦化 程度按實(shí)施例19中對釉質(zhì)樣品所述的相同方式經(jīng)輪廓測量法測量，每個樣品測量三次，得 到平均值。各組的去礦化程度用平均值和該組中12個樣品的平均值的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。 [0158]將所得的數(shù)據(jù)首先用充分正態(tài)分布檢驗(yàn)，然后用SPSS軟件分析。根據(jù)Tukey的事后 檢驗(yàn)以簡單的變異分析對組間的結(jié)果進(jìn)行比較。將顯著性水平設(shè)為0.05。得到6種溶液(一 種陰性對照;得自實(shí)施例21-25中的5種口腔清洗劑)的如下結(jié)果：
[0160] 這些結(jié)果表明含有800-1000ppm，即至少750ppm的[Sn]和含有范圍為250-500ppm， 即處于范圍200-2000ppm的較低區(qū)域的[Fl的組合物能有效用于預(yù)防和治療釉質(zhì)的腐蝕性 牙失礦質(zhì)。這盡管存在有機(jī)酸(葡糖酸作為鹽）用作亞錫離子的穩(wěn)定螯合劑(且由此作為一 種可能的活性還原劑）。它們還表明組合物諸如其中[F1特別在0.30[Sn]彡[F1彡0.20[Sn] 范圍內(nèi)和溶解錫[Sn]的含量在1000-1400ppm范圍內(nèi)的口腔清洗劑(實(shí)施例25)在預(yù)防或治 療釉質(zhì)的腐蝕性牙失礦質(zhì)方面是有效的。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種口腔護(hù)理組合物，其包含:含基于液相重量計(jì)為30%-90%，優(yōu)選30%-80%的水 的液相；溶解的錫;基于口腔組合物計(jì)為200-2000ppm的氟離子;和基于口腔護(hù)理組合物重 量計(jì)為5-60%的C( 3-5)糖醇;其特征在于液相中溶解的錫[Sn]的含量基于所述組合物計(jì)為 750ppm至lOOOppm;特征在于60mol%或更高，優(yōu)選75mol%或更高含量的溶解的錫[Sn]以+ II形式氧化態(tài)存在;且特征在于所述組合物包含有機(jī)酸和式(I)的銨陽離子： R-NH+Ra- [ (CH2) u-NH+Rb ] vRc (I) 其中R是10-20個碳原子的飽和或不飽和直鏈烴基，v是0-1的整數(shù)，u是2-3的整數(shù)，和Ra、 Rb和Rc獨(dú)立選自氫和-CH2CH2OH， 其中有機(jī)酸的含量為基于所述組合物重量計(jì)的〇. 〇 1-10 %，所述組合物是口腔清洗劑， 優(yōu)選所述有機(jī)酸為羧酸， 優(yōu)選所述液相中溶解的錫[Sn ]的總含量的范圍基于所述組合物計(jì)在1000ppm-3000ppm 范圍內(nèi)， 優(yōu)選液相中溶解的錫[Sn ]的總含量的范圍為1300ppm-2500ppm， 優(yōu)選式(I)的銨陽離子的含量范圍基于所述組合物計(jì)為1500ppm-10000ppm， 優(yōu)選式(I)中的R是C(16-2Q)烷基或C(16-2Q)鏈烯基， 優(yōu)選R是C18烷基或C18鏈烯基， 優(yōu)選式(I)中，或者 i )v是〇且Ra、Rc是氛； ii )v是0且Ra、Rc 是-CH2CH2OH;或者 i i i) v是 1，u是 3，和Ra、Rb、R。是-CH2CH2OH; 優(yōu)選[F-]的范圍為0.70[Sn]彡[F-]彡0.40[Sn]，優(yōu)選0.60[Sn]彡[F-]彡0.40[Sn]。2. 權(quán)利要求1的組合物，其特征在于[F]的范圍為〇.30[Sn]》[F]多〇.20[Sn]，而[Sn] 的范圍為 1900-2200ppm 或范圍為 1000-1400ppm。3. 權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于其由所述液相組成。4. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的組合物，其用于治療或預(yù)防由食物酸或內(nèi)源性酸引起的腐 蝕性牙失礦質(zhì)。5. 權(quán)利要求4的組合物，其中所述應(yīng)用是預(yù)防腐蝕性牙失礦質(zhì)。6. 權(quán)利要求4或5的組合物，其中所述食物酸是具有第一pKa值為3.0或以下的酸，和/或 是具有與鈣離子螯合能力和/或能生成低溶解性鈣鹽的酸，或所述內(nèi)源性酸是胃液。7. 有效治療或預(yù)防腐蝕性牙失礦質(zhì)的量的權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的組合物在制備藥物 中的用途，所述藥物用于在需要這樣的治療或預(yù)防的患者中通過使所述患者的牙齒與所述 組合物接觸治療或預(yù)防由食物酸或內(nèi)源性酸引起的腐蝕性牙失礦質(zhì)。8. 權(quán)利要求7的用途，所述藥物用于預(yù)防腐蝕性牙失礦質(zhì)。9. 權(quán)利要求7的用途，其中所述食物酸是具有第一 pKa值為3.0或以下的酸，和/或是具 有與鈣離子螯合能力和/或能生成低溶解性鈣鹽的酸，或所述內(nèi)源性酸是胃液。10. 權(quán)利要求7的用途，其中所述患者的牙齒與所述組合物接觸的時間段范圍為10秒-1 分鐘。
【文檔編號】A61Q11/00GK106074197SQ201610407060
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2009年4月24日
【發(fā)明人】阿吉拉戈斯 D.莫亞, T.馬圖爾, C.謝菲爾
【申請人】加巴國際控股有限公司