一種甲強(qiáng)龍緩釋凝膠及制備方法和該凝膠在預(yù)防腰椎手術(shù)失敗綜合征中的應(yīng)用
【專利摘要】一種甲強(qiáng)龍緩釋凝膠及制備方法和該凝膠在預(yù)防腰椎手術(shù)失敗綜合征中的應(yīng)用，本發(fā)明針對手術(shù)導(dǎo)致脊髓損傷的過氧化機(jī)制以及術(shù)后硬膜周瘢痕形成導(dǎo)致的脊髓受壓現(xiàn)象，首次將甲強(qiáng)龍及玻璃酸鈉凝膠相結(jié)合，利用二者抗過氧化和良好的緩釋及屏障作用，制備成甲強(qiáng)龍緩釋凝膠，并將其在術(shù)中填充至硬膜周圍，通過緩慢釋放甲強(qiáng)龍長期在局部形成有效濃度抑制過氧化損傷并在硬膜與周圍肌肉等組織間形成屏障減少瘢痕形成的原理，有效的降低FBSS的發(fā)生率。
【專利說明】
一種甲強(qiáng)龍緩釋凝膠及制備方法和該凝膠在預(yù)防腰椎手術(shù)失 敗綜合征中的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種甲強(qiáng)龍緩釋凝膠及制備方法和該凝膠在預(yù)防 腰椎手術(shù)失敗綜合征中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著脊柱外科手術(shù)的發(fā)展成熟，越來越多的脊柱及相關(guān)疾病以手術(shù)的方式尋求解 決，由醫(yī)源性脊髓損傷（iatrogenic spinal cord in jury，ISCI)導(dǎo)致的腰椎手術(shù)失敗綜合 征(failed back surgery syndrome，F(xiàn)BSS)的發(fā)生已經(jīng)足夠引起我們的重視。其中內(nèi)環(huán)境 紊亂、再灌注損傷、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)等繼發(fā)反應(yīng)是脊髓損傷中廣泛存在的機(jī)制。但這些機(jī)制 目前并沒有明確的客觀觀察指標(biāo)，難以監(jiān)測。FBSS的主要臨床表現(xiàn)為術(shù)后患者腰背疼痛不 能緩解，受累脊髓節(jié)段運(yùn)動、感覺、自主功能下降。這不僅影響手術(shù)滿意程度，降低患者生活 質(zhì)量，延長康復(fù)時間，同時給患者及其家庭帶來嚴(yán)重的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。人類脊髓在大約2 周歲時已經(jīng)基本發(fā)育成熟，初步具有了感覺、運(yùn)動以及自主神經(jīng)功能，脊髓本身具有充足的 中樞神經(jīng)元儲備，因而其本身功能和結(jié)構(gòu)能夠保持相當(dāng)?shù)南鄬Ψ€(wěn)定性。但由于年齡、性別、 職業(yè)和生活習(xí)慣等因素的影響以及患者本身所具有的個體差異性因素的作用，脊髓周邊解 剖結(jié)構(gòu)如椎間盤、韌帶和椎體關(guān)節(jié)的相對關(guān)系及退變程度均有不同。同時因為個體差異，患 者脊髓的耐受程度亦有差別。同樣的操作，可能一部分患者并未出現(xiàn)脊髓損傷癥狀，卻對另 一部分患者產(chǎn)生了不良影響。尤其相當(dāng)數(shù)量的接受脊柱手術(shù)的患者本身已有不同程度的脊 髓神經(jīng)癥狀。在現(xiàn)有技術(shù)條件下的脊柱手術(shù)操作，由于不可控的人為原因造成的脊髓損傷 隨著手術(shù)數(shù)量增長呈遞增趨勢。這些原因可能是由手術(shù)操作直接造成的，如手術(shù)器械造成 的損傷、植入物放置不當(dāng)、不適當(dāng)?shù)臓坷统C形等；同時，手術(shù)間接造成的損傷也不容忽視， 如手術(shù)造成脊髓周邊解剖結(jié)構(gòu)的改變、術(shù)中出血直接刺激脊髓并可能引起繼發(fā)的脊髓損傷 機(jī)制，血管改變，離子紊亂，神經(jīng)遞質(zhì)堆積等。此外，術(shù)后血腫和瘢痕組織形成也對脊髓有一 定的刺激作用。由此看來，ISCI引起的FBSS的存在對手術(shù)滿意度高低具有重大影響，而對 FBSS的研究主要集中于對于其原因的相關(guān)性分析和治療調(diào)護(hù)方面。從減少患者痛苦，節(jié)約 人力物力等方面考慮，防范于未然，采取一些相對有效的途徑進(jìn)行預(yù)防性治療無疑是解決 這一問題更為簡單直接而行之有效的方法。但對于如何預(yù)防FBSS并沒有指南明確指出，目 前越來越多的學(xué)者傾向于通過防止術(shù)后硬膜周瘢痕形成來減少FBSS的發(fā)生率。通過這種辦 法可以減少術(shù)后硬膜周瘢痕形成，但其忽略了手術(shù)中因分離、牽拉神經(jīng)組織可能已經(jīng)產(chǎn)生 的神經(jīng)損傷。
[0003] 發(fā)明目的
[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種甲強(qiáng)龍緩釋凝膠及制備方法和該凝膠在預(yù)防腰椎手 術(shù)失敗綜合征中的應(yīng)用，即利用透明質(zhì)酸或鹽凝膠良好的生物學(xué)特性及甲強(qiáng)龍抑制過氧化 損傷的作用，制備了甲強(qiáng)龍緩釋凝膠，在術(shù)中填充至硬膜周圍，用于預(yù)防各種原因所導(dǎo)致的 FBSS〇
[0005] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明甲強(qiáng)龍緩釋凝膠含有作為藥物有效成分的甲強(qiáng)龍或其衍 生物，用量50~250mg/ml;作為制劑穩(wěn)定劑及防止硬膜周瘢痕形成的透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸 鹽，其用量10~50mg/ml。
[0006] 所述的甲強(qiáng)龍的衍生物為甲潑尼龍醋酸鹽或甲潑尼龍磷酸鹽。
[0007] 所述的透明質(zhì)酸鹽為透明質(zhì)酸的鈉鹽、銨鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽或鋅鹽。
[0008] 本發(fā)明的甲強(qiáng)龍緩釋凝膠的制備方法如下：
[0009] 1)將透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽加入蒸餾水中加熱使透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽完全溶 解后冷卻備用；
[0010] 2)將甲強(qiáng)龍或其衍生物加入蒸餾水中加熱使其溶解于蒸餾水中，待該溶液冷卻至 40 °C以下時，將備用的透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽溶液加入，混合均勻后，補(bǔ)加蒸餾水至1000ml 得甲強(qiáng)龍緩釋凝膠。
[0011] 本發(fā)明所制備的甲強(qiáng)龍緩釋凝膠在預(yù)防腰椎手術(shù)失敗綜合征中的應(yīng)用。
[0012] 甲強(qiáng)龍水凝膠所應(yīng)用的范圍脊柱外科手術(shù)傷口應(yīng)用，主要在脊髓及神經(jīng)根周圍。 脊柱外科手術(shù)的范圍包括脊柱開放手術(shù)和微創(chuàng)手術(shù)，微創(chuàng)手術(shù)包含椎間孔鏡手術(shù)，椎間盤 鏡手術(shù)。
[0013] 本發(fā)明綜合了甲強(qiáng)龍抗過氧化損傷和透明質(zhì)酸減少硬膜周瘢痕形成作用及緩釋 作用，具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0014] 1)具有緩釋作用，可以延長局部藥物的作用時間；
[0015] 2)保持了甲強(qiáng)龍預(yù)防及治療脊髓神經(jīng)損傷的功能
[0016] 3)透明質(zhì)酸對硬膜周瘢痕形成的防治作用；
[0017] 4)透明質(zhì)酸鈉提高藥物制劑的穩(wěn)定性，增加藥物在硬膜外腔的附著力。
[0018] 5)局部用藥降低了藥物的全身毒副作用，增強(qiáng)了局部治療作用。
【附圖說明】
[0019] 圖1是甲強(qiáng)龍緩釋凝膠釋放曲線；
[0020] 圖2是三組實(shí)驗動物HE切片，A組(左)不處理、B組（中）填充單純透明質(zhì)酸凝膠、C組 (右)填充甲強(qiáng)龍緩釋凝膠。
[0021] 圖3是圖2三組實(shí)驗動物免疫熒光反應(yīng)對比。
【具體實(shí)施方式】
[0022]下面結(jié)合附圖及實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。
[0023] 實(shí)施例1:
[0024]
[0025]按照上述配方稱取甲強(qiáng)龍5g及量取透明質(zhì)酸鈉 lg。將透明質(zhì)酸鈉加入到80ml蒸餾 水中，微加熱使之充分溶解，冷卻備用；當(dāng)上述溶液溫度下降至40°C以下時，再將甲強(qiáng)龍加 入到上述溶液中，補(bǔ)加蒸餾水至l〇〇ml，充分混勻得甲強(qiáng)龍緩釋凝膠。
[0026] 實(shí)施例2:
[0027]
[0028] ~按照上述配方稱取甲強(qiáng)龍20g及量取透明質(zhì)酸鈉 lg。將透明質(zhì)酸鈉加入到80ml蒸-餾水中，微加熱使之充分溶解，冷卻備用；當(dāng)上述溶液溫度下降至40°C以下時，再將甲強(qiáng)龍 加入到上述溶液中，補(bǔ)加蒸餾水至l〇〇ml，充分混勻得甲強(qiáng)龍緩釋凝膠。
[0029] 實(shí)施例3:
[0030]
'[0031]按照上述配方稱取甲潑尼龍醋酸鹽8g及k取透明質(zhì)酸2g。將透明質(zhì)酸鈉加入到1 80ml蒸餾水中，微加熱使之充分溶解，冷卻備用；當(dāng)上述溶液溫度下降至40°C以下時，再將 甲潑尼龍醋酸鹽加入到上述溶液中，補(bǔ)加蒸餾水至l〇〇ml，充分混勻得甲強(qiáng)龍緩釋凝膠。 [0032] 實(shí)施例4: 「flfrnl
[0034] 按照上述配方稱取甲潑尼龍磷酸鹽10g及量取透明質(zhì)酸銨5g。將透明質(zhì)酸鈉加入 到80ml蒸餾水中，微加熱使之充分溶解，冷卻備用；當(dāng)上述溶液溫度下降至40°C以下時，再 將甲潑尼龍磷酸鹽加入到上述溶液中，補(bǔ)加蒸餾水至l〇〇ml，充分混勻得甲強(qiáng)龍緩釋凝膠。
[0035] 實(shí)施例5:
[0036] 丨_7]~按照上述配方稱取甲潑尼龍醋酸鹽
15g^量取透明質(zhì)酸鉀4g。將透明質(zhì)酸鈉加入1 到80ml蒸餾水中，微加熱使之充分溶解，冷卻備用；當(dāng)上述溶液溫度下降至40°C以下時，再 將甲潑尼龍醋酸鹽加入到上述溶液中，補(bǔ)加蒸餾水至l〇〇ml，充分混勻得甲強(qiáng)龍緩釋凝膠。 [0038] 實(shí)施例6:
[0039]
[0040] 按照上述配方稱取甲潑尼龍磷酸鹽25g及量取透明質(zhì)酸鋅5g。將透明質(zhì)酸鈉加入 到80ml蒸餾水中，微加熱使之充分溶解，冷卻備用；當(dāng)上述溶液溫度下降至40°C以下時，再 將甲潑尼龍磷酸鹽加入到上述溶液中，補(bǔ)加蒸餾水至100ml，充分混勻得甲強(qiáng)龍緩釋凝膠。 [0041]甲強(qiáng)龍(Methylprednisolone，MP)是一種人工合成的糖皮質(zhì)激素，為目前治療脊 髓損傷公認(rèn)的藥物，應(yīng)用最為廣泛。目前公認(rèn)MP對急性脊髓損傷最重要的機(jī)理是抑制過氧 化損傷。張貴春等將36例確診為脊髓型頸椎病擬進(jìn)行手術(shù)患者隨機(jī)分為兩組，術(shù)前JOA評分 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(PXi.OShA組椎管減壓術(shù)前給予MPlOOmg沖擊治療，B組減壓前不 予處理。術(shù)后J0A評分A組優(yōu)于B組(P<0.05)。參見圖l，Sekhon等研究表明，急性的脊髓損傷 5min后即可產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物，15min后其含量已經(jīng)顯著升高，然后逐漸增加，在lh后達(dá)到 峰值，繼而逐漸下降。過氧化物最大值可達(dá)到脊髓未損傷時的3倍。由此可見，過氧化損傷在 脊髓損傷發(fā)生后短時間內(nèi)即可產(chǎn)生并且迅速達(dá)到最高值，在脊髓損傷后越早使用甲強(qiáng)龍越 有益于發(fā)揮其最大作用。
[0042]透明質(zhì)酸(HA)又稱玻璃酸，由β-D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖為基本單位反 復(fù)交聯(lián)而成，是人體自身存在的一種高分子多糖。對人體組織結(jié)構(gòu)保養(yǎng)和細(xì)胞傳輸均有重 要影響。由于其良好的生物可吸附性、生物相容性、粘稠性及保水性等性質(zhì)，至今已在臨床 各科得到廣泛應(yīng)用。HA在骨科手術(shù)預(yù)防術(shù)后組織粘連方面的作用得到學(xué)界的一致認(rèn)可。王 豫輝的研究表明在制劑中加入透明質(zhì)酸鹽，能夠提高藥物的藥時曲線下面積，起到提高藥 物生物利用度的作用。同時，由于透明質(zhì)酸及其鈉鹽的粘稠性，在制劑中能明顯抑制藥物的 擴(kuò)散、沉降和對流，能使制劑粘附在作用部位，緩慢釋放發(fā)揮作用，是制備緩釋劑的良好材 料。同時，其預(yù)防術(shù)后組織粘連，抑制疤痕形成的作用能降低FBSS的發(fā)生率。
[0043] 本發(fā)明針對手術(shù)導(dǎo)致脊髓損傷的過氧化機(jī)制以及術(shù)后硬膜周瘢痕形成導(dǎo)致的脊 髓受壓現(xiàn)象，首次將甲強(qiáng)龍及玻璃酸鈉凝膠相結(jié)合，利用二者抗過氧化和良好的緩釋及屏 障作用，制備成甲強(qiáng)龍緩釋凝膠，并將其在術(shù)中填充至硬膜周圍，通過緩慢釋放甲強(qiáng)龍長期 在局部形成有效濃度抑制過氧化損傷并在硬膜與周圍肌肉等組織間形成屏障減少瘢痕形 成的原理，有效的降低FBSS的發(fā)生率。
[0044] 圖2為實(shí)驗白兔鉗夾硬脊膜造模后，A組(左)不處理、B組（中）填充單純透明質(zhì)酸凝 膠、C組(右)填充甲強(qiáng)龍緩釋凝膠。A組可見大量增生膠質(zhì)瘢痕組織及炎性細(xì)胞，神經(jīng)細(xì)胞排 列不規(guī)整，并有大量萎縮壞死，形成大量空洞。B組可見少量增生膠質(zhì)瘢痕組織，神經(jīng)細(xì)胞排 列較為規(guī)整，少量萎縮壞死，留下少量空洞。C組僅見少許膠質(zhì)瘢痕組織，神經(jīng)細(xì)胞排列規(guī) 整，幾無萎縮壞死及空洞存在。
[0045] 圖3為對A組（左）、B組（中）、C組(右）實(shí)驗白兔波形蛋白（Vimentin，Vim)進(jìn)行免疫 熒光染色，來反映瘢痕的生成情況。A組可見波形蛋白表達(dá)顯著增強(qiáng)，vim陽性細(xì)胞遍布視 野;B組可見波形蛋白表達(dá)相對增強(qiáng)，vim陽性細(xì)胞散見于視野內(nèi)，C組波形蛋白表達(dá)不甚顯 著，視野內(nèi)vim陽性細(xì)胞較少。
【主權(quán)項】
1. 一種甲強(qiáng)龍緩釋凝膠，其特征在于該制劑中含有作為藥物有效成分的甲強(qiáng)龍或其衍 生物，用量50~250mg/ml;作為制劑穩(wěn)定劑及防止硬膜周瘢痕形成的透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸 鹽，其用量10~50mg/ml。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲強(qiáng)龍緩釋凝膠，其特征在于:所述的甲強(qiáng)龍的衍生物為甲潑 尼龍醋酸鹽或甲潑尼龍磷酸鹽。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲強(qiáng)龍緩釋凝膠，其特征在于:所述的透明質(zhì)酸鹽為透明質(zhì)酸 的鈉鹽、銨鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽或鋅鹽。4. 一種如權(quán)利要求1所述的甲強(qiáng)龍緩釋凝膠的制備方法，其特征在于： 1) 將透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽加入蒸餾水中加熱使透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽完全溶解后 冷卻備用； 2) 將甲強(qiáng)龍或其衍生物加入蒸餾水中加熱使其溶解于蒸餾水中，待該溶液冷卻至40°C 以下時，將備用的透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽溶液加入，混合均勻后，補(bǔ)加蒸餾水至1000ml得甲 強(qiáng)龍緩釋凝膠。5. -種甲強(qiáng)龍緩釋凝膠在預(yù)防腰椎手術(shù)失敗綜合征中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K9/06GK105997845SQ201610305759
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月10日
【發(fā)明人】張銀剛, 葉茂林, 武文韜
【申請人】西安交通大學(xué)