用于抑制支架型心瓣膜或生物假體的狹窄、阻塞或鈣化的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于在瓣膜假體植入后抑制瓣膜的狹窄、阻塞或鈣化的方法，所述方法可涉及布置涂料組合物，所述涂料組合物是兩種不同藥物的組合，一種針對炎癥和靶細胞的附著，第二種藥物抑制彈性支架、高爾泰克斯移植物或瓣膜小葉上的增殖和鈣化，摻入附著到生物假體的聚合物中的兩種藥物治療的組合效果將提高鈣化抑制的功效并且延長包括支架、瓣膜和高爾泰克斯覆蓋物在內(nèi)的假體材料的壽命。瓣膜假體和/或高爾泰克斯移植物安裝到彈性支架或假體上，使得所述彈性支架接觸所述瓣膜。
【專利說明】用于抑制支架型心瓣膜或生物假體的狹窄、阻塞或巧化的 方法
[0001] W引用方式并入
[0002] 本文引用或參照的所有文獻（"本文引用的文獻"），w及本文引用的文獻所引用或 參照的所有文獻，連同本文提及的或W引用方式并入本文的任何文獻中的任何產(chǎn)品的任何 制造商的指示、說明、產(chǎn)品說明書和產(chǎn)品頁，據(jù)此W引用方式并入本文，并且可用于本發(fā)明 的實踐。更具體地講，所有參照的文獻均W引用方式并入本文，達到如同各篇文獻具體且單 獨地表明W引用方式并入的相同程度。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明設(shè)及用于抑制屯、瓣膜和屯、瓣膜假體的狹窄、阻塞或巧化的方法。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 屯、臟是中空的、肌肉性器官，它通過節(jié)律性收縮使血液在整個生物體中循環(huán)。在哺 乳動物中，屯、臟有四個室，它們的定位使得右屯、房和右屯、室與左屯、房和左屯、室完全分隔。正 常情況下，血液從體靜脈流入右屯、房，然后流入右屯、室，從右屯、室經(jīng)由肺動脈驅(qū)動入肺。當 血液從肺返回時，進入左屯、房，然后流入左屯、室，從左屯、室驅(qū)動流入體動脈。
[0006] 四個主要屯、瓣膜尖瓣、肺動脈瓣、二尖瓣和主動脈瓣在節(jié)律性收縮期間防止了 血液的回流。Ξ尖瓣分隔右屯、房和右屯、室，肺動脈瓣分隔右屯、房和肺動脈，二尖瓣分隔左屯、 房和左屯、室，主動脈瓣分隔左屯、室和主動脈。一般來講，屯、瓣膜異?；颊弑槐碚鳛榛加型汀⑴K 瓣膜病。
[0007] 屯、瓣膜可W通過不能適當開啟（狹窄）或通過滲漏（回流）而功能失常。例如，主動 脈瓣功能失常的患者可診斷為主動脈瓣狹窄或主動脈瓣回流。在任一種情況下，通過手術(shù) 方式進行的瓣膜替換可W是可行的治療方式。替換瓣膜可W是自體移植物、同種異體移植 物或異種移植物W及機械瓣膜，或部分由其他動物諸如豬或乳牛的瓣膜制成的瓣膜。不幸 的是，隨著時間的推移，替換瓣膜本身易受諸如退化、血栓、巧化和/或阻塞的問題的影響。 此外，瓣膜替換的過程可導(dǎo)致周圍組織穿孔，還可導(dǎo)致狹窄、退化、血栓、巧化和/或阻塞。 [000引因此，需要用于抑制屯、瓣膜和屯、瓣膜假體的狹窄、阻塞或巧化的新方法。
[0009] 本專利申請中任何文獻的引用或披露并非認可此類文獻可用作本發(fā)明的現(xiàn)有技 術(shù)。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 本發(fā)明設(shè)及用于在有此需要的患者中植入瓣膜假體后抑制瓣膜的狹窄、阻塞或巧 化的方法，該方法可包括:將涂料組合物布置于彈性支架、高爾泰克斯(gortex)移植物材料 或瓣膜小葉上，其中該涂料組合物可包含一種或多種治療劑；W及固定所述瓣膜假體，該瓣 膜假體可包括可開縮彈性瓣膜，該可開縮彈性瓣膜安裝到患者體內(nèi)期望位置的彈性支架 上，使得彈性支架接觸瓣膜，或高爾泰克斯移植物材料接觸假體，從而在有此需要的患者中 植入瓣膜假體后，抑制瓣膜或支架或生物假體的手術(shù)替換的狹窄、阻塞或巧化。
[0012] 因此，本發(fā)明的一個目的是使任何此前已知的產(chǎn)品，制備產(chǎn)品的工藝，或使用產(chǎn)品 的方法不涵蓋在本發(fā)明內(nèi)，使得
【申請人】保留權(quán)利并且據(jù)此公開了對任何此前已知的產(chǎn)品、 工藝或方法的具體放棄。還注意到，本發(fā)明不旨在使不滿足115?1'0(351].8.(：.§112，第一段） 或EPCKEPC的第83條)的書面描述和能夠?qū)嵤┮蟮娜魏萎a(chǎn)品、工藝或產(chǎn)品的制備或使用產(chǎn) 品的方法涵蓋在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，使得
【申請人】保留權(quán)利并且據(jù)此公開了對任何此前描述 的產(chǎn)品，制備產(chǎn)品的工藝，或使用產(chǎn)品的方法的具體放棄。
[0013] 注意到在本公開中，特別是在權(quán)利要求書和/或段落中，諸如"包含"、"包括"、"具 有"等等的術(shù)語可具有其在美國專利法中所屬的意思；例如，它們可意指"包含"、"包括"、 "具有"等等;并且諸如"基本上由…組成"的術(shù)語具有其在美國專利法中所屬的意思，例如 它們允許未明確列舉的要素，但排除了存在于現(xiàn)有技術(shù)或影響發(fā)明的基本或新穎特征的要 素。
[0014] W下詳細描述公開了運些和其他實施方式，或者運些和其他實施方式從W下詳細 描述顯而易見并且被運些和其他實施方式涵蓋。
[0015] 在另一些方面，本發(fā)明可在W下編號條項中示出：
[0016] 1. -種用于在生物假體瓣膜植入具有壁的血管后抑制所述生物假體瓣膜的狹窄、 阻塞或巧化的方法，所述方法包括：
[0017] 為天然患病瓣膜的手術(shù)替換提供生物假體瓣膜，所述生物假體瓣膜包括彈性支 架；
[0018] 在所述彈性支架、生物假體瓣膜或它們二者上提供涂料組合物，其中涂料組合物 包含一種或多種抑制細胞增殖和巧化的治療劑，所述治療劑與有效量的通過減少炎癥抑制 細胞附著的阿托伐他汀組合；
[0019] 通過W下將所述生物假體瓣膜植入所述血管:手術(shù)移除天然瓣膜，并且用所述生 物假體替換所述天然瓣膜，或?qū)⑺錾锛袤w置于具有瓣膜小葉的所述天然瓣膜上，從而 使所述天然瓣膜小葉壓靠血管壁；
[0020] 從所述彈性支架、生物假體瓣膜或它們二者上洗脫所述治療劑的組合;W及
[0021] 在生物假體瓣膜植入后引起生物假體或天然瓣膜或它們二者的狹窄、阻塞或巧化 的抑制。
[0022] 2.根據(jù)條項1所述的方法，其中與支架、高爾泰克斯移植物和生物假體一起使用的 任何一種抗再狹窄劑包括抗增殖劑和抗巧化劑包括西羅莫司（Sirolimus)(和類似物）、紫 杉醇(Pacli1:axel)、紫杉燒(Taxane)、地塞米松、M-潑尼松龍、干擾素丫 -lb、來氣米特、他克 莫司、霉酪酸、咪挫立賓、環(huán)抱素、曲尼司特、拜歐司特（Biorest)、抗增殖劑、雷帕霉素 (Sirolmus)(和類似物）、紫杉酪(Pacli化xol)、紫杉燒、放線菌素 D、甲氨蝶嶺、血管膚素、長 春新堿、絲裂霉素 、C Myc反義物、RestenASE、2-氯-脫氧腺巧酸、PCNA核酶:平滑肌細胞遷移 抑制劑、細胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)劑、己馬司他、脯氨酷徑化酶抑制劑、面夫酬、C-蛋白酶抑制劑、普 羅布考和MAP激酶抑制劑MEK(5.0-10μg/ml)(針對美國市場的支架上現(xiàn)有藥物的藥物劑量： 西羅莫司140mcg/cm2、紫杉醇劑量lmcg/mm2、依維莫司劑量100mcg/cm2、晤他莫司lOmcg/ 1mm支架長度、碧歐莫司15.6mcg/mm2)與有效量為80mg的阿托伐他汀組合。
[0023] 3.根據(jù)條項1所述的方法，其還包括通過導(dǎo)管插入術(shù)植入所述生物假體瓣膜。
[0024] 4.根據(jù)條項1所述的方法，其中所述生物假體瓣膜是主動脈生物假體瓣膜。
[0025] 5.根據(jù)條項1所述的方法，其中所述生物假體瓣膜是生物假體二尖瓣。
[0026] 6.根據(jù)條項1所述的方法，其中所述生物假體瓣膜是生物假體肺動脈瓣。
[0027] 7.根據(jù)條項1所述的方法，其中所述生物假體瓣膜是生物假體Ξ尖瓣。
[0028] 8.根據(jù)條項1所述的方法，其中所述生物假體瓣膜包括生物來源的一個或多個尖 瓣（州sp)。
[0029] 9.根據(jù)條項8所述的方法，其中一個或多個尖瓣是豬的、牛的或人的。
[0030] 10.根據(jù)條項8所述的方法，其還包括將編碼一氧化氮合酶的核酸引入一個或多個 尖瓣。
[0031] 11.根據(jù)條項8所述的方法，其還包括通過抗增殖和抗巧化處理引入包裹 (encoating)于一個或多個尖瓣的兩側(cè)上的藥物洗脫處理。
[0032] 12.根據(jù)條項1所述的方法，其中所述彈性支架為基本上圓柱形的。
[003引13.根據(jù)條項12所述的方法，其中所述彈性支架的直徑為約15mm至約42mm。
[0034] 14. -種瓣膜假體，其包括：
[0035] 彈性支架；
[0036] 高爾泰克斯移植物；
[0037] 具有可操作地偶聯(lián)到所述彈性支架的小葉的生物假體瓣膜；
[0038] 與有效量的阿托伐他汀的組合，其中包括抗增殖劑和抗巧化劑包括西羅莫司（和 類似物）、紫杉醇、紫杉燒、地塞米松、M-潑尼松龍、干擾素 γ-lb、來氣米特、他克莫司、霉酪 酸、咪挫立賓、環(huán)抱素、曲尼司特、拜歐司特、抗增殖劑、雷帕霉素(和類似物）、紫杉酪、紫杉 燒、放線菌素 D、甲氨蝶嶺、血管膚素、長春新堿、絲裂霉素 、C Myc反義物、RestenASE、2-氯- 脫氧腺巧酸、PCNA核酶:平滑肌細胞遷移抑制劑、細胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)劑、己馬司他、脯氨酷徑化 酶抑制劑、面夫酬、C-蛋白酶抑制劑、普羅布考和MAP激酶抑制劑MEK在內(nèi)的與支架、高爾泰 克斯移植物和生物假體一起使用的任何一種抗再狹窄劑與阿托伐他汀組合沉積于彈性支 架、高爾泰克斯移植物、生物假體瓣膜的小葉的側(cè)面上或二者，所述有效量被構(gòu)造 W從所述 彈性支架、高爾泰克斯移植物、生物假體瓣膜小葉或二者洗脫；
[0039] 其中所述生物假體瓣膜被構(gòu)造成植入具有血管壁的血管，W替換自然患病的瓣 膜；
[0040] 所述生物假體瓣膜被構(gòu)造成在生物假體瓣膜假體植入后抑制生物假體瓣膜和天 然瓣膜的狹窄、阻塞或巧化。
[0041] 15.根據(jù)條項14所述的生物假體瓣膜，其中所述生物假體瓣膜偶聯(lián)到手術(shù)縫合環(huán)。
[0042] 16.根據(jù)條項14所述的生物假體瓣膜，其中所述治療劑選自紫杉醇、西羅莫司、碧 歐莫司、依維莫司、晤他莫司和上述的組合，其包括其中包括抗增殖劑和抗巧化劑包括西羅 莫司（和類似物）、紫杉醇、紫杉燒、地塞米松、M-潑尼松龍、干擾素丫-lb、來氣米特、他克莫 司、霉酪酸、咪挫立賓、環(huán)抱素、曲尼司特、拜歐司特、抗增殖劑、雷帕霉素(和類似物）、紫杉 酪、紫杉燒、放線菌素 D、甲氨蝶嶺、血管膚素、長春新堿、絲裂霉素 、C Myc反義物、 RestenASE、2-氯-脫氧腺巧酸、PCNA核酶:平滑肌細胞遷移抑制劑、細胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)劑、己馬 司他、脯氨酷徑化酶抑制劑、面夫酬、C-蛋白酶抑制劑、普羅布考和MAP激酶抑制劑MEK在內(nèi) 的與支架、高爾泰克斯移植物和生物假體一起使用的任何一種抗再狹窄劑與有效劑量的阿 托伐他汀組合使用。
[0043] 17.根據(jù)條項14所述的生物假體瓣膜，所述瓣膜的尺寸和構(gòu)造被設(shè)定成通過導(dǎo)管 插入術(shù)植入患者的冠狀瓣。
[0044] 18.根據(jù)條項14所述的生物假體瓣膜，其中所述瓣膜是主動脈瓣。
[0045] 19.根據(jù)條項14所述的生物假體瓣膜，其中所述生物假體瓣膜包括生物來源的一 個或多個尖瓣。
[0046] 20.根據(jù)條項19所述的生物假體瓣膜，其中所述一個或多個尖瓣是豬的、牛的或人 的。
[0047] 21.根據(jù)條項19所述的生物假體瓣膜，其還包括將一氧化氮合酶編碼入一個或多 個尖瓣的核酸。
[004引22.根據(jù)條項14所述的彈性支架的尺寸、構(gòu)造和布置被設(shè)定成基本上圓柱形的構(gòu) 型。
[0049] 23.根據(jù)條項14所述的瓣膜假體，其中所述彈性支架的直徑為約15mm至約42mm。
[0050] 24.根據(jù)條項1所述的方法，其中所述彈性支架具有的表面構(gòu)造和布置被設(shè)定成減 少新生內(nèi)膜增殖(neointimal proliferation)。
[0051] 25.根據(jù)條項14所述的瓣膜假體，其中所述彈性支架具有的表面構(gòu)造和布置被設(shè) 定成減少新生內(nèi)膜增殖。
[0052] 26.根據(jù)條項1所述的方法，其中所述生物假體瓣膜具有的表面構(gòu)造和其中包括抗 增殖劑和抗巧化劑包括西羅莫司（和類似物）、紫杉醇、紫杉燒、地塞米松、M-潑尼松龍、干擾 素丫-化、來氣米特、他克莫司、霉酪酸、咪挫立賓、環(huán)抱素、曲尼司特、拜歐司特、抗增殖劑、 雷帕霉素(和類似物）、紫杉酪、紫杉燒、放線菌素 D、甲氨蝶嶺、血管膚素、長春新堿、絲裂霉 素 、C Myc反義物、RestenASE、2-氯-脫氧腺巧酸、PCNA核酶:平滑肌細胞遷移抑制劑、細胞外 基質(zhì)調(diào)節(jié)劑、己馬司他、脯氨酷徑化酶抑制劑、面夫酬、C-蛋白酶抑制劑、普羅布考和MAP激 酶抑制劑MEK(5.0-10μg/ml)(針對美國市場的支架上現(xiàn)有藥物的劑量：西羅莫司140mcg/ cm2、紫杉醇劑量lmcg/mm2、依維莫司劑量100mcg/cm2、晤他莫司lOmcg/lmm支架長度、碧歐 莫司15.6mcg/mm2)在內(nèi)的與支架、高爾泰克斯移植物和生物假體一起使用的任何一種抗再 狹窄劑與有效量為80mg的阿托伐他汀的組合，W提高巧化抑制的功效W及延長包括支架、 瓣膜和高爾泰克斯覆蓋物在內(nèi)的假體材料的壽命。
[0053] 28.根據(jù)條項14所述的生物假體瓣膜，所述瓣膜的尺寸、構(gòu)造和布置被設(shè)定成通過 導(dǎo)管插入術(shù)植入患者的冠狀瓣。
[0054] 29.根據(jù)條項14所述的生物假體瓣膜，其中所述瓣膜是主動脈瓣。
[0055] 30.根據(jù)條項14所述的生物假體瓣膜，其中所述生物假體瓣膜包括生物來源的一 個或多個尖瓣。
[0056] 31.根據(jù)條項30所述的生物假體瓣膜，其中所述一個或多個尖瓣是豬的、牛的或人 的。
[0057] 32.根據(jù)條項14所述的生物假體瓣膜，其還包括將一氧化氮合酶編碼入一個或多 個尖瓣的核酸。
[0058] 33.根據(jù)條項1所述的方法，其還包括提供可操作地偶聯(lián)到所述生物假體瓣膜的縫 合環(huán)，所述縫合環(huán)具有的表面構(gòu)造和布置被設(shè)定成減少新生內(nèi)膜增殖。
[0059] 34.根據(jù)條項14所述的瓣膜假體，其還包括可操作地偶聯(lián)到所述生物假體瓣膜的 縫合環(huán)，所述縫合環(huán)具有的表面構(gòu)造和布置被設(shè)定成減少新生內(nèi)膜增殖和血管繫形成。
[0060] 35.根據(jù)條項14所述的瓣膜假體，其中所述生物假體瓣膜包括高爾泰克斯移植物， 在其上一部分所述其中包括抗增殖劑和抗巧化劑包括西羅莫司（和類似物）、紫杉醇、紫杉 燒、地塞米松、M-潑尼松龍、干擾素丫-化、來氣米特、他克莫司、霉酪酸、咪挫立賓、環(huán)抱素、 曲尼司特、拜歐司特、抗增殖劑、雷帕霉素(和類似物）、紫杉酪、紫杉燒、放線菌素 D、甲氨蝶 嶺、血管膚素、長春新堿、絲裂霉素 、C Myc反義物、RestenASE、2-氯-脫氧腺巧酸、PCNA核酶： 平滑肌細胞遷移抑制劑、細胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)劑、己馬司他、脯氨酷徑化酶抑制劑、面夫酬、C-蛋 白酶抑制劑、普羅布考和MAP激酶抑制劑MEK在內(nèi)的與支架、高爾泰克斯移植物和生物假體 一起使用的任何一種抗再狹窄劑與有效量的阿托伐他汀的組合被沉積W提高巧化抑制的 功效W及延長包括支架、瓣膜和高爾泰克斯覆蓋物在內(nèi)的假體材料的壽命。
[0061] 36.根據(jù)條項35所述的瓣膜假體，其中所述有效量的阿托伐他汀減少沿移植物表 面的血管繫形成。
[0062] 37.根據(jù)條項1所述的方法，其還包括施用口服量的80mg阿托伐他汀80mg/天，并且 減少干細胞附著到支架、高爾泰克斯移植物和瓣膜。
[0063] 38.抗增殖劑(MAP激酶抑制劑)MEK抑制劑的劑量范圍為5至10μg/ml，其抑制了 10μ g/ml濃度PDGF誘導(dǎo)的間充質(zhì)間隙瓣膜細胞增殖，如圈16所示。
[0064] 39.根據(jù)條項37所述的方法，其還包括施用阿司匹林80mg/天和口服P2Y12抑制劑， 所述口服P2Y12抑制劑選自氯化格雷75mg/天并且干預(yù)時負荷劑量300mg/天，普拉格雷 60mg/天并且lOmg/天用于保持，W及替格瑞洛負荷劑量180mg/天并且每天兩次90mg用于保 持。
[00化]附圖簡述
[0066] W下詳細描述W示例的方式給出，但不旨在僅將本發(fā)明限制于所述的具體實施方 式，而是結(jié)合附圖進行更好的理解。
[0067] 圖1是生物假體主動脈瓣膜的前透視圖，其示出了小葉16和支架10。
[0068] 圖2是另一種類型的主動脈瓣的前透視圖，其示出了小葉26和支架28。
[0069] 圖3是示出在初始植入時在任何疾病可由支架在主動脈發(fā)生之前其中插入了圖1 的主動脈瓣的主動脈的示意性前視圖。
[0070] 圖4是在初始植入時在任何疾病可由支架28在主動脈32發(fā)生之前其中插入了圖2 的主動脈瓣的主動脈32的前剖視圖。
[0071] 圖5是示出其中具有圖1的主動脈瓣的主動脈示意圖，其中圍繞支架的主動脈已被 由與主動脈相鄰的支架損傷后血管平滑肌細胞增殖和分化為成骨細胞，炎癥繼發(fā)的c-kit 干細胞增殖和分化為成骨細胞，W及c-kit干細胞歸巢變?yōu)槌晒羌毎^發(fā)的狹窄部分阻 斷。
[0072] 圖6是主動脈的前剖視圖，其示出了圍繞圖2的支架的主動脈被由與主動脈相鄰的 支架損傷后血管平滑肌細胞增殖和分化為成骨細胞，炎癥繼發(fā)的c-kit干細胞增殖和分化 為成骨細胞，W及c-kit干細胞歸巢變?yōu)槌晒羌毎^發(fā)的狹窄部分阻斷。
[0073] 圖7是用于圖2的支架型（stented)主動脈瓣的網(wǎng)片的頂視圖。
[0074] 圖8是示出涂覆有抗增殖劑涂層的圖7的網(wǎng)片的頂視圖，該抗增殖劑涂層抑制圍繞 主動脈的支架的狹窄，抑制主動脈的平滑肌細胞增殖和巧化，運是該類型支架的處理和發(fā) 明。
[0075] 圖9是使用導(dǎo)管將^dicoTM瓣膜假體插入患者的主動脈的照片。
[0076] 圖10是示出用于將屯、瓣膜插入主動脈的^dicoTM經(jīng)導(dǎo)管屯、瓣膜和18-F遞送導(dǎo)管 的圖片。
[0077] 圖11是示出了用沿著支架10和瓣膜小葉16的抗增殖劑涂層處理圖1的瓣膜小葉的 圖片。
[0078] 圖12是示出了用沿著支架和瓣膜小葉的抗增殖劑涂層處理圖2的瓣膜小葉的圖 片。
[0079] 圖13描述了在手術(shù)瓣膜置換失效的生物假體屯、瓣膜時，從人類患者外植的瓣膜的 血管繫形成和巧化，其是附著到瓣膜和支架的增殖的間充質(zhì)干細胞繼發(fā)的，其巧化并導(dǎo)致 瓣膜小葉和支架破壞。
[0080] 圖14是示出了 ckit陽性干細胞附著到巧化屯、瓣膜的RNA表達的圖。
[0081] 圖15描述了 80mg/天的抗炎劑阿托伐他汀的測試結(jié)果。
[0082] 圖16描述了生長因子PDGF引發(fā)細胞增殖和1邸抑制劑阻斷細胞增殖的測試結(jié)果。
[0083] 圖17描述了兩種不同試劑的兩種機制，運兩種試劑的組合提高對間充質(zhì)細胞附著 的抑制功效，抑制間充質(zhì)細胞增殖和巧化，W改善支架、高爾泰克斯移植物和瓣膜，當外源 假體引入人體時，通過祀向被激活的炎癥來延長運些假體的壽命。
[0084] 發(fā)明詳述
[0085] 本發(fā)明提供了用于在有此需要的患者中植入瓣膜假體后抑制具有或不具有縫合 環(huán)的支架化主動脈和瓣膜小葉或生物假體的狹窄、阻塞或巧化的方法，該方法可包括:將涂 料組合物布置于彈性支架、高爾泰克斯覆蓋物和生物假體上，其中該涂料組合物可包含一 種或多種治療劑，W提高抑制巧化的功效并且延長包括支架、瓣膜和高爾泰克斯覆蓋物在 內(nèi)的假體材料的壽命。
[0086] ;固定生物假體可開縮(collaps化le)彈性瓣膜，該生物假體可開縮彈性瓣膜安裝 到患者體內(nèi)期望位置的彈性支架上，使得彈性支架接觸可W已經(jīng)或可W未經(jīng)手術(shù)移除的天 然瓣膜，W及任選地將涂料組合物布置于瓣膜小葉、支架或生物假體瓣膜通過其固定的縫 合環(huán)的兩側(cè)，從而在給有此需要的患者植入支架型瓣膜假體或手術(shù)替換代替天然瓣膜的生 物假體后抑制支架化主動脈的狹窄、阻塞或巧化。
[0087] 如本文所用，術(shù)語"狹窄"可W指屯、瓣膜的收窄，運能夠阻斷或妨礙血液從屯、臟流 動，并引起屯、臟中的血流和壓力的倒退。瓣膜狹窄可W是多種原因引起的，包括但不限于由 于疾病諸如風濕熱引起的瘤痕;進展性巧化;進展性磨損和撕裂等等。對于支架型治療，運 不重要，但對于瓣膜重要，運非常符合本專利的其余部分。
[0088] 如本文所用，術(shù)語"瓣膜"可W指在節(jié)律性收縮期間防止血液回流的四個主要屯、瓣 膜中的任一者。四個主要屯、瓣膜是Ξ尖瓣、肺動脈瓣、二尖瓣和主動脈瓣。Ξ尖瓣分隔右屯、 房和右屯、室，肺動脈瓣分隔右屯、房和肺動脈，二尖瓣分隔左屯、房和左屯、室，主動脈瓣分隔左 屯、室和主動脈。
[0089] 在方法的一個實施方式中，生物假體瓣膜和患病瓣膜可W是主動脈瓣、肺動脈瓣、 Ξ尖瓣或二尖瓣。
[0090] 如本文所用，術(shù)語"瓣膜假體"可W指用于替換或補充缺陷的、功能失常的或缺失 的屯、瓣膜的裝置。瓣膜假體的示例包括但不限于生物假體;機械假體等等，包括ATS3按⑧主 動脈生物假體、Carpentier-Edwards PERIMOUNT Magna Ease屯、主動脈瓣、Carpentier- Edwards 陽RIMOUNT Ma即a屯、主動脈瓣、Ca巧entier-Edwards 陽RIMOUNT Ma即a屯、二尖瓣、 (^i;rpentie;r-Edwards P邸IM0UNT屯、主動脈瓣、Ca巧entier-Edwards 陽RIM0UNT Plus屯、二 尖瓣、Car pent ier-Edwards PERI MOUNT The on 屯、主動脈瓣、Car pent ier-Edwards 陽RIMOUNT Theon二尖瓣替換系統(tǒng)、Carpentier-Edwards豬主動脈生物假體、Carpentier- Edwards Duraflex低壓豬二尖瓣生物假體、Carpentier-Edwards Duraflex二尖瓣生物假 體(豬）Xa；rpentie;r-Edwards豬二尖瓣生物假體、Ca巧entier-Edwards S.A. V.豬主動脈生 物假體、Edwards Prima Plus無支架生物假體、Edwards Sapien經(jīng)導(dǎo)管屯、瓣膜、Medtronic Freestyle?主動脈根生物假體、Hancock?II支架型生物假體、化ncock IIUltra?生物 假體、Mosaic⑩生物假體、Mosai C Ultra?生物假體、St . Jude Med i cal技ioco曲 Biocor?Supa;r、Biocor彩屯、囊、Biocor?無支架、Epic?、Epic Supra?Toronto豬無支架瓣 膜巧PV?)、.To;ronto SPVlI.(I).、T;rifecta、So;rin Gro叩 Mitroflow主動脈屯、囊瓣膜'膨、 Cryolife、C;ryolife主動脈瓣猶、C;ryolife肺動脈瓣猿、C;ryolife-0'化ien無支架主動脈異 種移植瓣膜敏。
[0091] -般來講，生物假體包括具有一個或多個尖瓣的瓣膜，并且瓣膜安裝到框架或支 架上，二者通常是有彈性的。如本文所用，術(shù)語"彈性"意指裝置能夠彎曲、開縮、擴張或它們 的組合。瓣膜的尖瓣通常由哺乳動物組織制成，諸如但不限于豬(豬科的）、牛(牛科的）、馬、 綿羊、山羊、猴和人。
[0092] 根據(jù)本發(fā)明的方法，瓣膜可W是具有一個或多個尖瓣的可開縮彈性瓣膜，并且該 可開縮彈性瓣膜可安裝到彈性支架上。
[0093] 在一個實施方式中，可開縮彈性瓣膜可包括一個或多個生物來源的尖瓣。
[0094] 在另一個實施方式中，一個或多個尖瓣是豬的、牛的或人的。
[00M]生物假體的示例可包括具有一個或多個尖瓣的可開縮彈性瓣膜，并且可開縮彈性 瓣膜安裝到彈性支架上，包括但不限于Edwards Lifesciences制造的SAPIEN經(jīng)導(dǎo)管屯、瓣膜 和 Me 化 ronic 制造的 〇01-6\''過1/6啦經(jīng)導(dǎo)管屯、瓣膜^及]^6化1'〇]1；[(3的化1'1:;[(30-]\161〇(17。
[0096] 本發(fā)明所用的瓣膜假體的彈性支架部分可通過氣囊導(dǎo)管的方式自脹或膨脹。彈性 支架可包含本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的任何生物相容性材料。生物相容性材料的示例包 括但不限于陶瓷；聚合物；不誘鋼；鐵；儀-鐵合金，諸如儀鐵諾；粗；含鉆合金，諸如 Elgiloy膨和Phynox飯等等。
[0097] 根據(jù)本發(fā)明的方法，涂料組合物可包含一種或多種治療劑組合，該涂料組合物布 置于瓣膜假體的彈性支架部分上。布置可包含一種或多種治療劑組合的涂料組合物的工藝 可W是本領(lǐng)域已知的任何工藝。具有藥物組合的涂料組合物可通過在溶劑中溶解或懸浮聚 合物和治療劑來制備?？捎糜谥苽渫苛辖M合物的合適溶劑包括可將聚合物和治療劑溶解或 懸浮于溶液中的那些溶劑。合適的溶劑的示例包括但不限于四氨巧喃、甲乙酬(MEK)、氯仿、 甲苯、丙酬、異辛燒、氯乙燒、二氯甲燒、異丙醇W及它們的混合物。然而，在很多情 況下不需要溶劑。
[0098] 涂料組合物可通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何方法施加到瓣膜假體或生物假 體和縫合環(huán)的彈性支架部分的表面。用于將涂料組合物施加到瓣膜假體的彈性支架部分的 表面的合適方法包括但不限于噴涂、涂刷、社制、靜電沉積、噴墨涂覆和分批工藝諸如空氣 懸浮、盤涂覆或超聲噴霧或它們的組合。
[0099] 在施加涂料組合物后，可使其固化。如本文所用，"固化"可W指通過施加熱、真空 和/或化學試劑將任何聚合材料轉(zhuǎn)化為完成或可用狀態(tài)的工藝，所述施加引起物理-化學變 化。如本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知，適用于固化的時間和溫度由所設(shè)及的具體聚合物和所用的 具體治療劑確定。另外，在涂覆彈性支架后，可通過本領(lǐng)域已知的消毒方法消毒(參見，例如 Guidance for Industry and FDA Staff-Non-Clinical Engineering Tests and 民ecommended Labeling for Intravascular Stents and Associated Delivery Systems (行業(yè)和FDA工作人員的指南-非臨床工程測試和血管內(nèi)支架和相關(guān)遞送系統(tǒng)的推薦標記）http://WWW.fda.gov/medicaldevices/deviceregulation 曰ndguid曰nee/ guidancedocuments/ucm071863.htm和名稱為"Reduced temperature sterilization of stents(支架的低溫消毒r的美國專利No. 7,998,404)。
[0100] 如本文所用，術(shù)語"治療劑"可W指生物活性材料，本文所述的治療劑包括它們的 類似物和衍生物。合適的治療劑包括但不限于微管穩(wěn)定劑，諸如紫杉醇，其類似物及其衍生 物；大環(huán)內(nèi)醋抗生素，諸如西羅莫司（雷帕霉素），其類似物及其衍生物；或它們的組合 Bioliums或依維莫司碧歐莫司（參見"Transcatheter Aortic Valve Replacement with St.Jude Medical Portico Valve",Journal of American College of Cardiology, Vol.60.，No.7,2012:581-6,6頁，日期2012年8月14日，該文獻據(jù)此W引用方式并入）?？芍?備瓣膜假體的彈性支架部分W提供期望的治療劑釋放曲線。
[0101] 在人類臨床試驗中還存在多種其他正在研究的抗增殖藥物。一般來講，運些是西 羅莫司的類似物。如西羅莫司那樣，運些抗增殖藥物阻斷mTOR的作用。Medtronic開發(fā)了晤 他莫司；與西羅莫司和紫杉醇不同，該西羅莫司類似物設(shè)計用于W憐酸膽堿為載體的支架。 它們的ZoMaxx支架是晤他莫司洗脫的、基于不誘鋼和粗的支架;經(jīng)修飾憐酸膽堿緩慢釋放 晤他莫司。Me化ronic Endeavor支架是魚合金，也使用憐酸膽堿攜帶晤他莫司，2005年在歐 洲被批準使用，目前即將獲得美國FDA批準。
[010。http://en.Wikipedia.org/wiki/Drug-eluting_stent公開了 目前抑Λ批準的 W 及正進行支架的治療測試的研究藥物的列表。
[0103] 臨床試驗?zāi)壳罢跈z驗兩種攜帶西羅莫司的類似物依維莫司的支架。Guidant具 有在藥物洗脫支架中使用依維莫司的獨占許可，它是兩種支架的制造商。隨后Guidant血管 業(yè)務(wù)被出售給Abbott DChampion支架在不誘鋼支架上使用生物可吸收的聚乳酸載體。相比 之下，它的Xience支架在鉆合金支架上使用耐用的(非生物可吸收的)聚合物。
[0104] 藥物洗脫支架的一種替代形式是表面構(gòu)造和布置設(shè)定成減少新生內(nèi)膜增殖的支 架。一種此類形式是Genous生物工程支架。
[0105] 為代替目前支架中使用的不誘鋼(現(xiàn)在是鉆銘），多種生物可降解的框架正處于早 期研究中。由于作為外源物質(zhì)的金屬引發(fā)炎癥、瘤痕和血栓(凝血），因此希望生物可降解的 或生物可吸收的支架可防止運些效應(yīng)中的一些。基于儀合金的支架在動物中進行了測試， 盡管目前不存在藥物洗脫的載體。一種有希望的生物可降解的框架由為心乳酸衍生物的聚 合物的聚-L-丙交醋制成。運些支架之一Igaki-化mai支架在豬身上進行了研究；曲尼司特 和紫杉醇用作洗脫藥物。另外，運些中沒有被用于、提示或暗示用于主動脈的。
[0106] 根據(jù)本發(fā)明的方法，瓣膜假體可固定在患者屯、臟中的期望位置，使得彈性支架接 觸瓣膜或瓣膜壁。瓣膜假體的期望位置可使用回波成像、CT成像和導(dǎo)管插入術(shù)的屯、瓣膜替 換領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的方法容易地確定。在一個實施方式中，瓣膜假體可配置為通 過屯、導(dǎo)管插入術(shù)回波成像、CT成像和導(dǎo)管插入術(shù)的方式植入。瓣膜假體的導(dǎo)管遞送可使用 本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法實現(xiàn)，諸如將彈性支架部分安裝到設(shè)置在遞送導(dǎo)管的遠端部 的可膨脹囊上，W及使瓣膜假體在期望位置擴張。
[0107] 瓣膜假體的彈性支架部分可W是任何形狀的圓柱的，最終形狀是圓柱形，最初可 W是漏斗形，均為接觸瓣膜或瓣膜壁所需的，其中不受理論的束縛，治療劑釋放并被瓣膜或 瓣膜壁或包括主動脈瓣、二尖瓣、Ξ尖瓣、腔靜脈瓣在內(nèi)的主動脈吸收。
[0108] 在一個實施方式中，彈性支架部分可W是基本上圓柱形的，W便在固定時能夠接 觸瓣膜或瓣膜壁。
[0109] 在另一個實施方式中，彈性支架部分的直徑可W是約15mm至約42mm。
[0110] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，所述方法還可包括將編碼一氧化氮合酶的核酸引入 瓣膜假體的一個或多個尖瓣。用于將編碼一氧化氮合酶的核酸引入一個或多個尖瓣的方法 在2003年12月9日頒布的美國專利No.6，660,260中有所描述，該專利全文據(jù)此W引用的方 式并入。
[0111] 雖然對本發(fā)明及其優(yōu)點進行了詳細描述，但應(yīng)當理解在不脫離如所附權(quán)利要求所 限定的本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可對本文作出各種變化、替換和改變。在當前形式的 支架中，不存在防止由主動脈的支架損傷引發(fā)的狹窄的處理方法。如本申請所述，運是防止 可在運些支架型瓣膜治療引發(fā)的血管主動脈中或附接到支架型瓣膜的瓣膜小葉中發(fā)生的 狹窄的發(fā)明。
[0112] 本發(fā)明將在W下實施例中進一步示出，運些實施例的給出僅出于說明目的，不旨 在W任何方式限制本發(fā)明。
[0113] 對于冠狀支架，參見"Effect of Bioli mu S-Eluting Stents with Biodegradable Polymer vs.Bare-Metal Stents on Cardiovascular Events Among Patients with Acute Myocardial Infarction，The COMFO民TABLE AMI Randomized Trial",JAMA:The Journal of the American Medical Association,Vol.308,No.8,2012 年8月22/29日，該文獻據(jù)此W引用的方式并入。
[0114] 詳細描述
[0115] 如圈1最佳地示出，彈性支架10之上布置有涂層12,所述涂料組合物包含一種或多 種治療劑。該方法包括將涂料組合物12布置于彈性支架10上的步驟。瓣膜假體14安裝在彈 性支架10上。瓣膜假體14是可開縮彈性瓣膜16,它安裝到患者體內(nèi)期望位置18的彈性支架 10上。支架和瓣膜定位于主動脈的冠狀瓣內(nèi)。彈性支架10接觸瓣膜16。涂料組合物12抑制患 者體內(nèi)隨瓣膜假體14植入的瓣膜假體16的狹窄、阻塞或巧化。
[0116] 上文設(shè)及的治療劑可選自包含紫杉醇、西羅莫司、碧歐莫司和依維莫司的組。瓣膜 的植入優(yōu)選地如所附文獻所示使用導(dǎo)管進行：Journal of化e of the American College of 化rdiology,Vol.60,No.7,2012,2012年8月14日；581-6圈9，Transcatheter Aortic 化Ive Replacement wi1:h the St Jude Medical Portico Valve,該文獻據(jù)此W 引用的方 式并入。主動脈20如圈3所示，瓣膜假體14插入其中。在本發(fā)明的一個或多個可供選擇的實 施方式中，可開縮彈性瓣膜16可具有一個或多個生物來源的尖瓣22。如本領(lǐng)域中通常已知， 尖瓣22可W是豬的、牛的或人的。在本發(fā)明的一個另外可供選擇的實施方式中，編碼一氧化 氮合酶的核酸24可被引入一個或多個尖瓣22, W抑制瓣膜的狹窄、阻塞或巧化。在一個優(yōu)選 的實施方式中，彈性支架10為基本上圓柱形的，并且長度為大約18毫米至約29毫米。雖然防 止除主動脈之外的其他瓣膜的狹窄、巧化和阻塞是此前已知的，但由于主動脈的尺寸大于 冠狀瓣，預(yù)期不到會需要抗增殖劑。主動脈的直徑為2厘米，而冠狀動脈的直徑為4毫米。大 部分支架諸如圈1-8所示的支架由鐵構(gòu)造，W避免血栓形成。此前已知，將他汀類用于冠狀 瓣W防止狹窄、阻塞或巧化，但不用于主動脈瓣。所用的他汀為80毫克立普妥/天。
[0117] 在一個優(yōu)選的實施方式中，彈性支架10上的涂層12是紫杉醇，它是有絲分裂抑制 劑，此前用于癌癥化療。此前其被溶解于cremator化和乙醇遞送劑中銷售。較新制劑中的 紫杉醇結(jié)合白蛋白，W商標名Abraxane銷售。使用紫杉醇抑制再狹窄是已知的。紫杉醇用作 預(yù)防局部遞送至冠狀動脈壁的冠狀支架再狹窄(狹窄復(fù)發(fā))的抗增殖劑。紫杉醇涂層限制了 支架內(nèi)新生內(nèi)膜(瘤痕組織）的生長。文獻化clitaxeK紫杉醇)腳注39。紫杉醇支架涂層在 四周后抑制新生內(nèi)膜增生和冠狀再狹窄的弱病征模型PMID 11342479。"化clitaxel"， Wikipedia , the free encyclopedia("紫杉醇"，維基百科，免費百科全書化ttp :// en.Wikipedia.o:rg/w:iki/F*aclitaxel, 10/4/2012據(jù)此[^引用的方式并入。在一個可供選擇 的實施方式中，在追蹤觀察四年的大型臨床試驗中，就主要不利臨床事件而言，碧歐莫司和 對等的來自生物可降解的聚乳酸的西羅莫司類似物的效力不低，可高于西羅莫司洗脫支 架。
[0118] 如上所述，圈1-6示出的彈性支架10可包含本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的任何生 物相容性材料。生物相容性材料的示例包括但不限于陶瓷;聚合物;不誘鋼;鐵;儀-鐵合金， 諸如儀鐵諾;粗;含鉆合金，諸如elgioloy和fiiiox取等等。
[0119] 如圈8最佳地示出，根據(jù)本發(fā)明的方法，涂料組合物12可包含一種或多種治療劑， 將該涂料組合物布置于瓣膜假體14的彈性支架10部分。布置可包含一種或多種治療劑的涂 料組合物12的工藝可W是本領(lǐng)域已知的任何工藝。涂料組合物12可通過在溶劑中溶解或懸 浮聚合物和治療劑來制備?？捎糜谥苽渫苛辖M合物12的合適溶劑包括可將聚合物和治療劑 溶解或懸浮于溶液中的那些溶劑。合適的溶劑的例子包括但不限于四氨巧喃、甲乙酬 (Mffi)、氯仿、甲苯、丙酬、異辛燒、氯乙燒、二氯甲燒、異丙醇W及它們的混合物。
[0120] 涂料組合物12可通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何方法施加到瓣膜假體14的彈 性支架10部分的表面。用于將涂料組合物12施加到瓣膜假體14的彈性支架10部分的表面的 合適方法包括但不限于噴涂、涂刷、社制、靜電沉積、噴墨涂覆和分批工藝諸如空氣懸浮、盤 涂覆或超聲噴霧或它們的組合。
[0121] 在涂料組合物12被施加后，可使其固化。如本文所用，"固化"可W指通過施加熱、 真空和/或化學試劑將任何聚合材料轉(zhuǎn)化為成品或可用狀態(tài)的工藝，所述施加引起物理-化 學變化。如本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知，適用于固化的時間和溫度由所設(shè)及的具體聚合物和所 用的具體治療劑確定。另外，在涂覆彈性支架后，可通過本領(lǐng)域已知的消毒方法消毒(參見， 例女日Guidance for Industry and FDA Staff-Non-Clinical Engineering Tests and Recommended Labeling for Intravascular Stents and Associated Delivery Systems (行業(yè)和FDA工作人員的指南-非臨床工程測試和血管內(nèi)支架和相關(guān)遞送系統(tǒng)的推薦標記） http://www.fda.gov/medicaldevices/deviceregulationandguidance/ guidancedocuments/ucm071863.htm和名稱為"Reduced temperature sterilization of stents(支架的低溫消毒r的美國專利No. 7,998,404)。
[0122] 如本文所用，術(shù)語"治療劑"可W指生物活性材料。本文所述的治療劑包括它們的 類似物和衍生物。合適的治療劑包括但不限于微管穩(wěn)定劑，諸如紫杉醇，其類似物及其衍生 物；大環(huán)內(nèi)醋抗生素，諸如西羅莫司（雷帕霉素），其類似物及其衍生物；或它們的組合 Bioliums或依維莫司碧歐莫司（參見"Transcatheter Aortic Valve Replacement with St.Jude Medical Portico Valve",Journal of American College of Cardiology, Vol.60.，No.7,2012:581-6,6頁，日期2012年8月14日，該文獻據(jù)此W引用方式并入）。可制 備瓣膜假體的彈性支架部分W提供期望的治療劑釋放曲線。
[0123] Portico經(jīng)導(dǎo)管屯、瓣膜的植入可見于所附圈10中。在一個優(yōu)選的實施方式中，屯、瓣 膜16橫跨主動脈弓24。經(jīng)導(dǎo)管屯、瓣膜在左屯、室流出道26中擴張。經(jīng)導(dǎo)管屯、瓣膜在定位期間 發(fā)揮作用。開啟的瓣膜可見于圖 1。化anscatheter aortic valve replacement with the St. Jude Medical Portico valve :first-in-human experience.Willson AB,Rodes- Cabau J, Wood DA ,Leipsic J, Cheung A,Toggweiler S, Binder RK,Freeman M, DeLarochelliere R,Moss R,Nombela-Franco L,Dumont E,Szummer K,Fontana GP, 做化曰'1^胖6化扣.14111(：〇110曰'扣〇1.2012年8月14日;60(7): 581-6.2012年5月30 日網(wǎng) 上公開-Willson AB,Rodes-Cabau J,Wood DA,Leipsic J,Cheung A,Toggweiler S, Binder RK,Freeman M,DeLarochelliere R,Moss R,Nombela-Franco L,Dumont E, Szummer K, Fontana GP,Makkar R,Webb JG.J.Am Coll Cardiol. 2012年8 月 14 日，第60 卷， 第7期，第581-586頁，電子出版2012年5月30日。
[0124] 如圈2所示，公開了涂覆的支架28中的Medtronic核屯、瓣膜（core valve)26。 Edwards LifeSciences Sapien瓣膜，瓣膜主動脈狹窄的新處理技術(shù)一用SAPIEN屯、瓣膜的 經(jīng)導(dǎo)管主動度夫瓣植入。Thielmann M,Eggebrecht Η,Wendt D ,Kahlert P, Ideler B, Kottenberg-Assenmacher E,Erbel R, Jakob H. Minim Invasive Ther Allied Technol. 2009; 18(3) :131-4。在植入主動脈狹窄患者后利用多斷層切面檢查CoreValve ReValvin邑系統(tǒng)白勺幾何形狀和附著程度。Schultz CJ,Weustink A,Piazza N,0tten A, Mollet N,Krestin G,van Geuns RJ,de Feyter P,Serruys PW,de Jaegere P.J Am Coll Cardiol. 2009年9月 1號；54( 10): 911-8。
[01巧]如圈3所示，公開了包含在主動脈32中的Edwards Sapien瓣膜30,其是不患病的。 相似地，在圈4中，支架28中的Medtronic CoreValve 26通過主動脈32定位。在圈3和圖4二 者中，示出主動脈不患病。如圈5最佳地示出，主動脈32具有Edwards Sapien瓣膜30,編號也 是16，固定定位在支架10中。^而，在運種情況下，支架和瓣膜不涂覆本發(fā)明的抗增殖劑。因 此，出現(xiàn)狹窄、阻塞和巧化。相似地，在圈6中，定位于支架28中的Medtronic CoreValve 26 包含在主動脈32中。同樣，在不存在本^明的抗增殖劑的情況下，出現(xiàn)狹窄、阻塞和巧化。圈 1-6示出的小葉或尖瓣22可由哺乳動物組織構(gòu)造。支架也可由生物可降解的聚合物構(gòu)造 ，W 提供受控的藥物釋放，或者生物小葉可W是豬或人細胞。或者，具有屯、瓣膜組織的任何非鼠 科物種，包括但不限于哺乳動物，諸如豬、牛、馬、綿羊、山羊、猴和人均可用于小葉。描述此 類屯、瓣膜細胞的美國專利No. 6，660，260據(jù)此W引用的方式并入。
[0126] 如圈7和8所示，公開了其上無任何涂層12的支架10。在圈8中，示出相同的支架10 上具有涂層12,該涂層是抗增殖劑，諸如紫杉醇、西羅莫斯（sirolimis)、依維莫司或 Biolimius。
[0127] 圈11和圈12是經(jīng)處理的瓣膜和支架，其上具有涂層12,該涂層是抗增殖劑，諸如紫 杉醇、西羅莫斯、依維莫司或Biol imius。
[0128] 本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，作為減少高爾泰克斯周圍的血管繫形成的抗增殖治療的一部分， 通過將抗增殖藥物施加到覆蓋有高爾泰克斯的任何裝置，具體的給藥方案對于包含高爾泰 克斯移植覆蓋物的任何假體屯、瓣膜和脈管是有效的。運些包括Gore Medical的Gore-Tex血 管移植物、Gore-Tex Stretch血管移植物、Gore Propaten血管移植物、St. Jude、Me化roniC 和EdwardsLifesciences的AnnuoloplastyRings(其包含高爾泰克斯覆蓋物和任何類型 的高爾泰克斯包括具有擴張的聚四氣乙締手術(shù)材料的高爾泰克斯）。
[0129] 圈13描述了在手術(shù)瓣膜置換失效的生物假體屯、瓣膜時，人類患者的外植瓣膜的血 管繫形成和巧化過程。對照生物假體瓣膜相比于人類外植的生物假體瓣膜。圖（al)對照瓣 膜的屯、室表面，（a2)通過干細胞附著到屯、瓣膜進行的具有血管繫和巧化過程的患病瓣膜的 屯、室表面。圈14是示出了附著到巧化屯、瓣膜的ckit陽性間充質(zhì)干細胞RNA表達的圖，通過熟 知的骨轉(zhuǎn)錄因子cbfal(核屯、結(jié)合因子al)和ορη(骨橋蛋白）W及細胞外基質(zhì)蛋白所表現(xiàn)的， 其使巧化過程出現(xiàn)在瓣膜上。結(jié)果W對照的百分比表示，對于所有運些標記物，對照為0。 GAPDH是用作實驗對照的管家基因。
[0130] 包括抗增殖劑和抗巧化劑包括西羅莫司（和類似物）、紫杉醇、紫杉燒、地塞米松、 Μ-潑尼松龍、干擾素丫-lb、來氣米特、他克莫司、霉酪酸、咪挫立賓、環(huán)抱素、曲尼司特、拜歐 司特、抗增殖劑、雷帕霉素(和類似物）、紫杉酪、紫杉燒、放線菌素 D、甲氨蝶嶺、血管膚素、長 春新堿、絲裂霉素 、C Myc反義物、RestenASE、2-氯-脫氧腺巧酸、PCNA核酶:平滑肌細胞遷移 抑制劑、細胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)劑、己馬司他、脯氨酷徑化酶抑制劑、面夫酬、C-蛋白酶抑制劑、普 羅布考和MAP激酶抑制劑MEK(5.0-10μg/ml)(針對美國市場的支架上當前藥物的劑量:西羅 莫司140mcg/cm2、紫杉醇劑量lmcg/mm2、依維莫司劑量100mcg/cm2、晤他莫司lOmcg/lmm支 架長度、碧歐莫司15.6mcg/mm2)在內(nèi)的與支架、高爾泰克斯移植物和生物假體一起使用的 任何一種抗再狹窄劑的劑量與有效量為80mg的阿托伐他汀組合，W提高巧化抑制的功效并 且延長包括支架、瓣膜和高爾泰克斯覆蓋物在內(nèi)的假體材料的壽命。
[0131] 開發(fā)實驗動物W測試減少炎癥W及瓣膜小葉上的血管繫形成的阿托伐他汀劑量。 實驗步驟如下，將體重為2.5-3.0kg的雄性新西蘭白兔分配到對照(N=10)或0.5%膽固醇 飼養(yǎng)組(N=10)或膽固醇飼養(yǎng)和阿托伐他汀組(N=10)。所有動物自由采食飼養(yǎng)12周。對照 兔子用標準飲食飼養(yǎng)。膽固醇飼養(yǎng)動物接受補充有0.5% (w/w)膽固醇的飲食（Purina Mills ,Woodmont, IN)，膽固醇飼養(yǎng)和阿托伐他汀組每天口服給予阿托伐他汀3.Omg/kg用于 他汀治療臂1。在飲食開始前，兔子使用肌內(nèi)注射開他敏/甲苯嚷嗦(40/5mg/kg)經(jīng)受手術(shù)植 入牛屯、囊生物假體瓣膜組織(Perimount,Edwards, Irvine CA)。在此12周后，使用肌內(nèi)注射 開他敏/甲苯嚷嗦(40/5mg/kg)麻醉兔子，然后經(jīng)受屯、內(nèi)施用1ml Beuthanasia處死。從皮下 植入位點移除后，立即將生物假體瓣膜固定于4%緩沖福爾馬林中24小時，然后包埋于石蠟 中。切成石蠟包埋切片(6μπι)并用MassonS色染料染色W進行組織病理學檢查。
[0132] 圈15描述了相當于人類劑量的80mg/天抗炎藥物阿托伐他汀的測試結(jié)果，示出了 用阿托伐他汀處理的瓣膜上干細胞RNA表達減少百分比和干細胞介導(dǎo)的血管繫形成減少。
[0133] 圖15示出了對照、膽固醇和膽固醇加上阿托伐他汀實驗分析的RNA基因表達。與對 照組和阿托伐他汀組相比，膽固醇飼養(yǎng)動物的小葉中的Sox9、成骨細胞轉(zhuǎn)錄因子、細胞周期 蛋白和cKit增加(p<0.05)。莖1是實驗?zāi)Ｐ偷腞TPCR數(shù)據(jù)。與對照分析相比，膽固醇飼養(yǎng)組的 血清膽固醇水平顯著更高（1846.0 ± 525.3mg/化對18.0 ± 7mg/化，p<0.05)。阿托伐他汀處 理實驗臂表現(xiàn)出膽固醇水平低于單獨膽固醇飲食組(824.0± 152. Img/dl，於0.05)。與對照 分析相比，膽固醇飼養(yǎng)組的hsCRP血清水平升高（13.6 ± 19.7對0.24± 0.1，於0.05)，該水平 被阿托伐他汀降低(7.8±8.7，於0.05)。運些分析在具有和不具有劑量相當于人80111肖/天的 阿托伐他汀的實驗高膽固醇血癥的兔子模型中進行測試。進行前述實驗W測試20mg/天和 40mg/天阿托伐他汀的低劑量范圍，低劑量范圍的治療有益效果為零。
[0134] 圖16示出了使用刺激間隙細胞瓣膜增殖的已知生長因子血小板衍生生長因子和 抑制劑MEK(PD0325901)體外分析測試細胞增殖的作用。間充質(zhì)瓣膜細胞通過膠原酶消化從 屯、主動脈瓣分離。細胞在具有10%(v/v)加熱滅活胎牛血清的培養(yǎng)基199中37°C下5%C02的 潮濕大氣氣氛中培養(yǎng)。利用第3次和第7次傳代之間的細胞。間充質(zhì)細胞在24孔板中生長至 匯合，然后通過在無血清培養(yǎng)基中解育24小時生長停滯。將測試材料加入孔中解育18小時。 測試材料包括PDGF濃度（10-40μg/ml)PDGF Sigma與MEK抑制劑（PD0325901Mek抑制劑） (2.5-10μg/ml)的組合?？资褂忙│苔?孔的氣化胸巧脈沖4小時。然后通過酸沉淀細胞材料的 放射性滲入來鑒定新合成的DNA。所有樣品一式四份在孔中分析。陽性對照孔給予PDGF(1化 g/ml)Sigma(St丄ouis，M0)，陰性對照孔接受無血清培養(yǎng)基。圈16圖A是血小板衍生生長因 子的劑量響應(yīng)處理的間充質(zhì)干細胞增殖結(jié)果，圖B是MEK抑制劑在(2.5μg/ml至10μg/ml)劑 量范圍的效果W及（5μg/ml至lOμg/ml)劑量范圍的抑制效果，圖C是p42/44蛋白表達的 western印跡結(jié)果，其示出了在存在PDGF的情況下P42/44蛋白表達增加，表示活性細胞增 殖，MEK抑制劑抑制了 P42/44表達，更高劑量的MEK具有劑量響應(yīng)效果。
[0135] 藥物洗脫支架還可滲入雙重抗血小板治療劑W抑制將來血栓形成，包括阿司匹林 80mg/天和口服P2Y12抑制劑：1)氯化格雷75mg/天，干預(yù)時負荷劑量300mg/天或2)普拉格雷 60mg/天，然后lOmg/天用于維持或3)替格瑞洛負荷劑量180mg/天和90mg BID用于維持。
[0136] 他汀作為抗炎劑和抗增殖劑和抗巧化劑組合的作用機制將介導(dǎo)巧化和干細胞附 著的抑制。阿托伐他汀減少了附著到瓣膜的ckit干細胞，從而通過活化瓣膜中的內(nèi)皮一氧 化氮合酶與抗增殖劑組合進一步減少瓣膜的破壞。在抑制運些組織的巧化的兩個模型中肌 成纖維細胞增殖和細胞外基質(zhì)產(chǎn)生減少95%。
【主權(quán)項】
1. 一種用于在生物假體瓣膜植入具有壁的血管后抑制所述生物假體瓣膜的狹窄、阻塞 或鈣化的方法，所述方法包括： 為天然患病瓣膜的手術(shù)替換提供生物假體瓣膜，所述生物假體瓣膜包括彈性支架； 提供涂料組合物，所述涂料組合物是所述彈性支架、生物假體瓣膜或它們二者上的兩 種試劑的組合，其中所述涂料組合物包含有效量為80mg劑量的阿托伐他汀與包括抗增殖劑 和抗鈣化劑包括西羅莫司（和類似物）、紫杉醇、紫杉烷、地塞米松、M-潑尼松龍、干擾素 γ-lb、來氟米特、他克莫司、霉酚酸、咪唑立賓、環(huán)孢素、曲尼司特、拜歐司特、抗增殖劑、雷帕霉 素（和類似物）、紫杉酚、紫杉烷、放線菌素 D、甲氨蝶呤、血管肽素、長春新堿、絲裂霉素 、C Myc反義物、RestenASE、2-氯-脫氧腺苷酸、PCNA核酶:平滑肌細胞迀移抑制劑、細胞外基質(zhì) 調(diào)節(jié)劑、巴馬司他、脯氨酰羥化酶抑制劑、鹵夫酮、C-蛋白酶抑制劑、普羅布考和MAP激酶抑 制劑MEK(5.0-10μg/ml)(對于美國市場的支架上的當前藥物的藥物劑量:西羅莫司HOmcg/ cm2、紫杉醇劑量lmcg/mm2、依維莫司劑量100mcg/cm2、佐他莫司10mcg/lmm支架長度、碧歐 莫司15.6mcg/_2)在內(nèi)的與支架、高爾泰克斯移植物和生物假體一起使用的任何一種抗再 狹窄劑的組合與有效劑量的阿托伐他汀80mg，以提高抑制鈣化的功效以及延長包括支架、 瓣膜和高爾泰克斯覆蓋物在內(nèi)的假體材料的壽命； 通過以下方式將所述生物假體瓣膜植入所述血管：手術(shù)移除天然瓣膜，并且用所述生 物假體替換所述天然瓣膜，或?qū)⑺錾锛袤w置于具有瓣膜小葉的所述天然瓣膜上，從而 使所述天然瓣膜的小葉壓靠所述血管的壁； 洗脫所述彈性支架、高爾泰克斯移植物、生物假體瓣膜或它們二者上的所述治療劑；以 及 在所述生物假體瓣膜植入后引起所述生物假體或所述天然瓣膜或它們二者的狹窄、阻 塞或鈣化的抑制。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有效量為SOmg的阿托伐他汀與抗增殖劑組合， 包括MEK抑制劑和其他試劑。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其還包括通過導(dǎo)管插入術(shù)植入所述生物假體瓣膜。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物假體瓣膜是主動脈生物假體瓣膜。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物假體瓣膜是生物假體二尖瓣。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物假體瓣膜是生物假體肺動脈瓣。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物假體瓣膜是生物假體三尖瓣。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物假體瓣膜包括一個或多個生物來源的尖 瓣。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述一個或多個尖瓣是豬的、牛的或人的。10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其還包括將編碼一氧化氮合酶的核酸引入所述一個或 多個尖瓣。11. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其還包括通過抗增殖和抗鈣化處理引入包裹于所述一 個或多個尖瓣的兩側(cè)上的藥物洗脫處理。12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述彈性支架基本上是圓柱形的。 13 ·根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述彈性支架的直徑為約15mm至約42mm 〇14. 一種瓣膜假體，其包括： 彈性支架； 具有可操作地偶聯(lián)到所述彈性支架的小葉的生物假體瓣膜； 有效量的阿托伐他汀與以下的組合，其中包括抗增殖劑和抗鈣化劑包括西羅莫司（和 類似物）、紫杉醇、紫杉烷、地塞米松、M-潑尼松龍、干擾素 γ-lb、來氟米特、他克莫司、霉酚 酸、咪唑立賓、環(huán)孢素、曲尼司特、拜歐司特、抗增殖劑、雷帕霉素(和類似物）、紫杉酚、紫杉 烷、放線菌素 D、甲氨蝶呤、血管肽素、長春新堿、絲裂霉素 、C Myc反義物、RestenASE、2-氯_ 脫氧腺苷酸、PCNA核酶:平滑肌細胞迀移抑制劑、細胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)劑、巴馬司他、脯氨酰羥化 酶抑制劑、鹵夫酮、C-蛋白酶抑制劑、普羅布考和MAP激酶抑制劑MEK(5.0-10μg/ml)(對于美 國市場的支架上的當前藥物的藥物劑量:西羅莫司140mcg/cm2、紫杉醇劑量lmcg/mm2、依維 莫司劑量1〇〇111〇8/〇1112、佐他莫司1〇111〇8/11]11]1支架長度、碧歐莫司15.6111〇8/1]11112)在內(nèi)的與支 架、高爾泰克斯移植物和生物假體一起使用的任何一種抗再狹窄劑與SOmg等價的阿托伐他 汀的組合，其沉積于彈性支架、生物假體瓣膜的小葉的側(cè)面上或它們二者，所述有效量被構(gòu) 造成從所述彈性支架、生物假體瓣膜小葉或它們二者洗脫，以提高抑制鈣化的功效以及延 長包括支架、瓣膜和高爾泰克斯覆蓋物在內(nèi)的假體材料的壽命； 其中所述生物假體瓣膜被構(gòu)造成將植入具有血管壁的血管，以替換天然患病瓣膜； 所述生物假體瓣膜被構(gòu)造成在所述生物假體瓣膜假體植入后抑制生物假體瓣膜和天 然瓣膜的狹窄、阻塞或鈣化。15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的生物假體瓣膜，其中所述生物假體瓣膜偶聯(lián)到手術(shù)縫合環(huán)。16. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的生物假體瓣膜，其中所述治療劑選自：其中包括抗增殖劑和 抗鈣化劑包括西羅莫司（和類似物）、紫杉醇、紫杉烷、地塞米松、M-潑尼松龍、干擾素 γ-lb、 來氟米特、他克莫司、霉酚酸、咪唑立賓、環(huán)孢素、曲尼司特、拜歐司特、抗增殖劑、雷帕霉素 (和類似物）、紫杉酚、紫杉烷、放線菌素 D、甲氨蝶呤、血管肽素、長春新堿、絲裂霉素、C Myc 反義物、RestenASE、2-氯-脫氧腺苷酸、PCNA核酶:平滑肌細胞迀移抑制劑、細胞外基質(zhì)調(diào)節(jié) 劑、巴馬司他、脯氨酰羥化酶抑制劑、鹵夫酮、C-蛋白酶抑制劑、普羅布考和MAP激酶抑制劑 MEK(5.0-10μg/ml)(對于美國市場的支架上的當前藥物的藥物劑量:西羅莫司140mCg/cm2、 紫杉醇劑量lmcg/mm2、依維莫司劑量100mcg/cm2、佐他莫司10mcg/lmm支架長度、碧歐莫司 15.6mcg/_2)在內(nèi)的與支架、高爾泰克斯移植物和生物假體一起使用的任何一種抗再狹窄 劑與紫杉醇、西羅莫司、碧歐莫司、依維莫司、咗他莫司組合，并且上述與有效劑量為SOmg的 阿托伐他汀組合，以提高抑制鈣化的功效以及延長包括支架、瓣膜和高爾泰克斯覆蓋物在 內(nèi)的假體材料的壽命。17. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的生物假體瓣膜，所述瓣膜的尺寸和構(gòu)造被設(shè)定成將通過導(dǎo) 管插入術(shù)植入患者的冠狀瓣。18. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的生物假體瓣膜，其中所述瓣膜是主動脈瓣。19. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的生物假體瓣膜，其中所述生物假體瓣膜包括一個或多個生 物來源的尖瓣。20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的生物假體瓣膜，其中所述一個或多個尖瓣是豬的、牛的或人 的。21. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的生物假體瓣膜，其還包括引入一個或多個所述尖瓣的編碼 一氧化氮合酶的核酸。22. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的彈性支架的尺寸、構(gòu)造和布置被設(shè)定成基本上圓柱形的構(gòu) 型。23. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的瓣膜假體，其中所述彈性支架的直徑為約15_至約42_。24. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述彈性支架具有的表面構(gòu)造和布置被設(shè)定成減 少新生內(nèi)膜增殖。25. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的瓣膜假體，其中所述彈性支架具有的表面構(gòu)造和布置被設(shè) 定成減少新生內(nèi)膜增殖。26. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物假體瓣膜具有的表面構(gòu)造和布置被設(shè)定 成減少新生內(nèi)膜增殖和鈣化。27. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的瓣膜假體，其中所述有效量為SOmg阿托伐他汀與以下組合， 其中包括抗增殖劑和抗鈣化劑包括西羅莫司（和類似物）、紫杉醇、紫杉烷、地塞米松、M-潑 尼松龍、干擾素 γ-lb、來氟米特、他克莫司、霉酚酸、咪唑立賓、環(huán)孢素、曲尼司特、拜歐司 特、抗增殖劑、雷帕霉素(和類似物）、紫杉酚、紫杉烷、放線菌素 D、甲氨蝶呤、血管肽素、長春 新堿、絲裂霉素 、C Myc反義物、RestenASE、2-氯-脫氧腺苷酸、PCNA核酶:平滑肌細胞迀移抑 制劑、細胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)劑、巴馬司他、脯氨酰羥化酶抑制劑、鹵夫酮、C-蛋白酶抑制劑、普羅 布考和MAP激酶抑制劑MEK(5.0-10μg/ml)(對于美國市場的支架上的當前藥物的藥物劑量： 西羅莫司140mcg/cm2、紫杉醇劑量lmcg/mm2、依維莫司劑量100mcg/cm2、佐他莫司IOmcg/ Imm支架長度、碧歐莫司15.6mcg/_2)在內(nèi)的與支架、高爾泰克斯移植物和生物假體一起使 用的任何一種抗再狹窄劑與阿托伐他汀SOmg組合。28. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的生物假體瓣膜，所述瓣膜的尺寸、構(gòu)造和布置被設(shè)定成通過 導(dǎo)管插入術(shù)植入患者的瓣膜。29. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的生物假體瓣膜，其中所述瓣膜是主動脈瓣。30. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的生物假體瓣膜，其中所述生物假體瓣膜包括一個或多個生 物來源的尖瓣。31. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的生物假體瓣膜，其中所述一個或多個尖瓣是豬的、牛的或人 的。32. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的生物假體瓣膜，其還包括引入一個或多個尖瓣的編碼一氧 化氮合酶的核酸。33. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其還包括提供可操作地偶聯(lián)到所述生物假體瓣膜的縫 合環(huán)，所述縫合環(huán)具有的表面構(gòu)造和布置被設(shè)定成減少新生內(nèi)膜增殖。34. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的瓣膜假體，其還包括可操作地偶聯(lián)到所述生物假體瓣膜的 縫合環(huán)，所述縫合環(huán)具有的表面構(gòu)造和布置被設(shè)定成減少新生內(nèi)膜增殖和血管翳形成。35. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的瓣膜假體，其中所述生物假體瓣膜包括高爾泰克斯移植物， 所述有效量的阿托伐他汀的一部分沉積于所述高爾泰克斯移植物上。36. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的瓣膜假體，其中所述有效量的阿托伐他汀減少沿移植物表 面的血管翳形成。37. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其還包括施用口服量的SOmg阿托伐他汀SOmg/天，并且 通過誘導(dǎo)內(nèi)皮一氧化氮和使用組合抗增殖劑抑制細胞增殖來減少干細胞附著到所述支架 和所述瓣膜，其中包括抗增殖劑和抗鈣化劑包括西羅莫司（和類似物）、紫杉醇、紫杉烷、地 塞米松、M-潑尼松龍、干擾素 γ-lb、來氟米特、他克莫司、霉酚酸、咪唑立賓、環(huán)孢素、曲尼司 特、拜歐司特、抗增殖劑、雷帕霉素(和類似物）、紫杉酚、紫杉烷、放線菌素 D、甲氨蝶呤、血管 肽素、長春新堿、絲裂霉素 、C Myc反義物、RestenASE、2-氯-脫氧腺苷酸、PCNA核酶:平滑肌 細胞迀移抑制劑、細胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)劑、巴馬司他、脯氨酰羥化酶抑制劑、鹵夫酮、C-蛋白酶抑 制劑、普羅布考和MAP激酶抑制劑MEK(5.0-10μg/ml)(對于美國市場的支架上的當前藥物的 藥物劑量：西羅莫司14〇11?^/〇112、紫杉醇劑量11]?^/1]11112、依維莫司劑量10〇1]?^/〇112、佐他莫 司10mcg/lmm支架長度、碧歐莫司15.6mcg/mm2)在內(nèi)的與支架、高爾泰克斯移植物和生物假 體一起使用的任何一種抗再狹窄劑與有效劑量為80mg的阿托伐他汀組合。38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其還包括施用阿司匹林80mg/天和口服P2Y12抑制劑， 其選自氯吡格雷75mg/天并且干預(yù)時負荷劑量300mg/天，普拉格雷60mg/天并且IOmg/天用 于保持，以及替格瑞洛負荷劑量ISOmg/天并且每天兩次90mg用于保持。
【文檔編號】A61F2/24GK105899165SQ201480065322
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年10月22日
【發(fā)明人】納里尼·M·拉賈曼楠
【申請人】康斯瓦維有限責任公司