一種用于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的口服液的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種用于輔助治療先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的口服液。
【背景技術(shù)】
[0002]先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)是較常見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，由于皮質(zhì)激素合成過(guò)程中所需酶的先天缺陷所致。皮質(zhì)醇合成不足使血中濃度降低，由于負(fù)反饋?zhàn)饔么碳ご贵w分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)增多，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)增生并分泌過(guò)多的皮質(zhì)醇前身物質(zhì)如11-去氧皮質(zhì)醇和腎上腺雄酮等。目前能識(shí)別的六型，分別為:21_羥化酶缺陷、11β_羥化酶缺陷、17-羥化酶缺陷、3β羥脫氫酶缺陷、皮質(zhì)酮甲基氧化酶缺陷及先天性類脂質(zhì)性腎上腺增生。
[0003]本病的臨床表現(xiàn):21-羥化酶缺乏和3羥脫氫酶缺乏有男性化和失鹽表現(xiàn)。出現(xiàn)低血鈉、高血鉀、循環(huán)衰竭、失鹽危象，可發(fā)生于生后數(shù)周內(nèi)，危及生命。根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度分為典型和非典型。典型包括(失鹽型、單純男性化)。反映了 21-羥化酶缺陷不同程度的一般規(guī)律。
[0004]1.失鹽型
[0005]為臨床表現(xiàn)最重的一型。除了雄激素過(guò)多引起的男性化表現(xiàn)外，有明確的失鹽表現(xiàn)?；颊哂捎?1-羥化酶活性完全缺乏，孕酮的21羥化過(guò)程嚴(yán)重受損，導(dǎo)致醛固酮分泌不足。醛固酮的缺乏引起腎臟、結(jié)腸和汗腺鈉丟失。21-羥化酶缺陷引起的皮質(zhì)醇分泌不足又加重了醛固酮缺陷的作用，鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素同時(shí)缺陷更易引起休克和嚴(yán)重的低鈉血癥。
[0006]另外，堆積的類固醇前體物質(zhì)會(huì)直接拮抗鹽皮質(zhì)激素受體，加重鹽皮質(zhì)激素缺陷表現(xiàn)，特別是未接受治療的患者尤為重要。已知孕酮有明確的抗鹽皮質(zhì)激素作用。尚無(wú)證據(jù)表明17-羥孕酮有直接或間接抗鹽皮質(zhì)激素的作用。
[0007]失鹽的臨床表現(xiàn)可以是一些不特異的癥狀，如食欲差、嘔吐、嗜睡和體重增加緩慢。嚴(yán)重患者通常在出生后I?4周內(nèi)出現(xiàn)低鈉血癥、高鉀血癥、高腎素血癥和低血容量休克等腎上腺危象表現(xiàn)。如果不能得到正確及時(shí)的診治，腎上腺危象會(huì)導(dǎo)致患者死亡。對(duì)于男性失鹽型嬰兒?jiǎn)栴}尤為嚴(yán)重，因?yàn)樗麄儧](méi)有女性嬰兒的外生殖器兩性畸形，在這些患兒出現(xiàn)脫水和休克之前醫(yī)生沒(méi)有警惕CAH的診斷。隨著年齡的增長(zhǎng)，在嬰幼兒期發(fā)生過(guò)嚴(yán)重失鹽表現(xiàn)的CAH病例鈉平衡能力會(huì)得以改善，醛固酮合成會(huì)更加有效。
[0008]2.單純男性化
[0009]與失鹽型比較，除沒(méi)有嚴(yán)重失鹽表現(xiàn)外，其他雄激素過(guò)多的臨床表現(xiàn)大致相同。占經(jīng)典型病例的1/4。
[0010]3.非經(jīng)典型
[0011]以前也稱為遲發(fā)型21-羥化酶缺陷癥，患者只有輕度雄激素過(guò)多的臨床表現(xiàn)。女性患者在出生時(shí)外生殖器正?；蜉p度陰蒂肥大，沒(méi)有外生殖器兩性畸形。腎上腺類固醇前體物質(zhì)僅輕度升高，17-羥孕酮水平在雜合子攜帶者和經(jīng)典型病例之間。ACTH(1?24) (ACTH( I?24)是指促腎上腺皮質(zhì)激素的N端24肽)興奮試驗(yàn)后(60分鐘時(shí))17-羥孕酮一般在lOng/ml以上，如果只測(cè)定基礎(chǔ)血清17-羥孕酮水平，會(huì)使患者漏診。輕度雄激素過(guò)多的癥狀和體征差異很大，很多受累個(gè)體會(huì)沒(méi)有癥狀。最常見(jiàn)的癥狀為兒童陰毛提早出現(xiàn)，或年輕女性中表現(xiàn)為嚴(yán)重囊性痤瘡、多毛癥、多囊卵巢、月經(jīng)稀發(fā)甚至閉經(jīng)。非經(jīng)典型21-羥化酶缺陷癥女性患者也存在生育能力下降，程度比經(jīng)典型患者輕。
[0012]檢查:
[0013]1.ACTH1-24 興奮試驗(yàn)
[0014]對(duì)于經(jīng)典型21-羥化酶缺陷癥患者，根據(jù)臨床表現(xiàn)和基礎(chǔ)17-0HP(17_羥孕酮)，一般可以明確診斷。血清17-0HP基礎(chǔ)值不能提供足夠的診斷依據(jù)時(shí)，有必要進(jìn)行ACTH(促腎上腺皮質(zhì)激素)1-24興奮試驗(yàn)。一般而言60分鐘時(shí)17-0HP水平在10ng/ml以上考慮非經(jīng)典型21羥化酶缺陷癥的診斷。每個(gè)實(shí)驗(yàn)室都應(yīng)根據(jù)21羥化酶缺陷癥雜合子攜帶者和正常人確定出自己的診斷標(biāo)準(zhǔn)。
[0015]2.失鹽的檢查
[0016]PRA(血漿腎素活性)值升高，特別是PRA與24小時(shí)尿醛固酮比值增加標(biāo)志著醛固酮合成障礙。在循環(huán)血中ACTH，17-0HP和孕酮水平高，但醛固酮水平正常的病例中這些指標(biāo)也會(huì)升高，這樣沒(méi)有很好控制的單純男性化患者的生化表現(xiàn)會(huì)與失鹽型混淆。鹽皮質(zhì)激素治療可以抑制這些患者的腎上腺，有助于二者的鑒別。理想狀態(tài)下，血漿和尿醛固酮水平應(yīng)該與PRA和鈉平衡相關(guān)，從而有助于對(duì)臨床類型的準(zhǔn)確判斷。在分析腎素水平的意義時(shí)，必須注意新生兒正常值高于年齡較大的兒童。
[0017]3.性染色體檢查
[0018]女性細(xì)胞核染色質(zhì)為陽(yáng)性，男性則為陰性，女性染色體計(jì)數(shù)性染色體為XX，男性則為XY，可確定其真正性別。
[0019]4.B型超聲檢查
[0020]先天性腎上腺皮質(zhì)增生女性假兩性畸形的內(nèi)生殖器正常，B超和經(jīng)插管X線造影能顯示子宮和輸卵管。B超、CT、MRI有助于鑒別腎上腺增生或腫瘤，先天性增生為雙側(cè)腎上腺對(duì)等增大，而腫瘤多為單側(cè)孤立腫塊，可有鈣化，因出血和壞死可形成液化腔。
[0021]5.其他
[0022]女性腎上腺皮質(zhì)增生假兩性畸形者，用尿道鏡檢查尿生殖竇，可見(jiàn)陰道開(kāi)口于子宮頸，若家族中有21-羥化酶缺乏者，可采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)、羊膜細(xì)胞HLA分型和DNA進(jìn)行分析。
[0023]目前，治療該病多采用口服氟氫可的松的方式，兒童到5歲時(shí)可口服氟氫可的松20?25暈克/日，維持尿17-酮類固醇水平在6.94?10.41微摩爾/日。6?12歲兒童，氟氫可的松量可增加至25?50毫克/日，以維持尿17-酮類團(tuán)醇在13.88?27.76微摩爾/日。但是，長(zhǎng)期、過(guò)量服用氟氫可的松可導(dǎo)致水腫、高血壓、低血鉀等副作用，甚至造成醫(yī)源性柯興綜合征;患兒為避免或降低這些副作用，往往需要減少服用劑量甚至停用，從而對(duì)治療效果產(chǎn)生不利影響。因此，在患兒服用氟氫可的松的同時(shí)，如何有效防止水腫、高血壓、低血鉀等副作用的發(fā)生，是急需解決的難題，現(xiàn)有技術(shù)中并沒(méi)有能夠防止或克服因服用氟氫可的松而引起的水腫、高血壓、低血鉀的藥物或保健品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0024]針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供了一種用于輔助治療先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的口服液，其對(duì)因服用氟氫可的松而引起的水腫、高血壓、低血鉀等有良好的預(yù)防作用、治療作用。
[0025]本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:
[0026]一種用于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的口服液，是由以下原料藥制成的:熟地黃20?30克，大青葉25?35克，茯苓20?30克，茵陳15?25克，山萸肉15?25克，野菊花25?35克，細(xì)辛15?20克，白術(shù)5?15克，防己10?20克，川芎20?30克，冬瓜皮20?30克，山藥15?25克，牡丹皮10?20克，澤瀉5?15克，夏枯草15?25克。
[0027]優(yōu)選的，是由以下原料藥制成的:熟地黃25克，大青葉30克，茯苓25克，茵陳20克，山萸肉20克，野菊花30克，細(xì)辛18克，白術(shù)10克，防己15克，川芎25克，冬瓜皮25克，山藥20克，牡丹皮15克，澤瀉1克，夏枯草20克。
[0028]所述用于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的口服液的制備方法為:取各原料藥，混合，加1倍量(重量倍數(shù))水，浸泡30分鐘，煎煮1.0?1.5小時(shí)，過(guò)濾得濾液和濾渣，向?yàn)V渣中加8倍量(重量倍數(shù))水，煎煮30?40分鐘，過(guò)濾得濾液;合并兩次的濾液，濃縮至相對(duì)密度1.05?1.09(50°C 測(cè))，即得。
[0029]本發(fā)明的用于輔助治療先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的口服液，對(duì)因服用氟氫可的松而引起的水腫、高血壓、低血鉀等有良好的預(yù)防作用、治療作用，其中，熟地黃、茯苓、山藥、山萸肉、牡丹皮、澤瀉等具有補(bǔ)益肝腎等功效，對(duì)醫(yī)源性柯興綜合征具有良好的治療作用；白術(shù)、防己、冬瓜皮等具有利尿、消腫等功效，對(duì)水腫有良好的治療作用;大青葉、茵陳、細(xì)辛等對(duì)低血鉀具有良好的治療作用;野菊花、夏枯草、川芎等對(duì)高血壓具有良好的治療作用；諸藥合用，可對(duì)因服用氟氫可的松而引起的水腫、高血壓、低血鉀、醫(yī)源性柯興綜合征等起到良好的預(yù)防作用、治療作用。對(duì)于患有先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的患兒，在服用氟氫可的松治療的同時(shí)服用本發(fā)明的藥物，可將氟氫可的松的副作用降到最低，從而發(fā)揮最佳療效。
[0030]本發(fā)明的用于輔助治療先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的口服液，為口服制劑，每天早晚各一次，5歲以下每天1ml，6?12歲每天20ml。本發(fā)明的用于輔助治療先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的口服液，組方科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，針對(duì)性強(qiáng)，對(duì)因服用氟氫可的松而引起的水腫、高血壓、低血鉀等有良好的預(yù)防作用、治療作用，可用于輔助治療先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥。
【具體實(shí)施方式】
[0031 ]下面結(jié)合實(shí)施例和臨床資料對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。
[0032]實(shí)施例1制備用于輔助治療先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的口服液
[0033]配方為:熟地黃25克，大