水，加入抑緩沖液、抗氧化劑，并調(diào)節(jié)pH值至4.1，充氮?dú)獗Ｗo(hù)并在115°C熱壓滅菌45min制 成的注射用藥用組合物。所述注射用藥物組合物中鹽酸阿扎司瓊的含量為60mg/100ml;注 射用藥物組合物中氯化鋼的含量為〇.9g/100ml;pH緩沖劑為巧樣酸=鋼、醋酸鋼、碳酸氨 鋼、酒石酸鋼和乳酸鋼的混合物，W任意比例混合;注射用藥物組合物中抑緩沖劑的含量為 150mg/100ml;抗氧化劑為氨基酸;注射用藥物組合物中抗氧化劑的含量為220mg/100ml。
[0040] 實(shí)施例6:
[0041] -種穩(wěn)定的鹽酸阿扎司瓊注射用藥物組合物，將鹽酸阿扎司瓊、氯化鋼溶于注射 用水，加入抑緩沖液、抗氧化劑，并調(diào)節(jié)pH值至4,充氮?dú)獗Ｗo(hù)并在115°C熱壓滅菌28min制成 的注射用藥用組合物。所述注射用藥物組合物中鹽酸阿扎司瓊的含量為72mg/100ml;注射 用藥物組合物中氯化鋼的含量為0.9g/100ml; FiH緩沖劑為憐酸二氨鋼、巧樣酸鋼、醋酸鋼、 碳酸氨鋼、酒石酸鋼和乳酸鋼的混合物，W任意比例混合;注射用藥物組合物中pH緩沖劑的 含量為200mg/100ml;抗氧化劑為亞硫酸氨鋼和氨基酸的混合物，且重量比為3:2;注射用藥 物組合物中抗氧化劑的含量為300mg/l OOml。
[0042] 實(shí)施例7:
[0043] -種穩(wěn)定的鹽酸阿扎司瓊注射用藥物組合物，將鹽酸阿扎司瓊、氯化鋼溶于注射 用水，加入pH緩沖液、抗氧化劑，并調(diào)節(jié)pH值至3.9，充氮?dú)獗Ｗo(hù)并在121°C熱壓滅菌Smin制 成的注射用藥用組合物。所述注射用藥物組合物中鹽酸阿扎司瓊的含量為84mg/100ml;注 射用藥物組合物中氯化鋼的含量為〇.9g/100ml;抑緩沖劑為巧樣酸S鋼;注射用藥物組合 物中抑緩沖劑的含量為260mg/100ml;抗氧化劑為亞硫酸氨鋼;注射用藥物組合物中抗氧化 劑的含量為380mg/100ml。
[0044] 實(shí)施例8:
[0045] -種穩(wěn)定的鹽酸阿扎司瓊注射用藥物組合物，將鹽酸阿扎司瓊、氯化鋼溶于注射 用水，加入抑緩沖液、抗氧化劑，并調(diào)節(jié)抑值至3.9,充氮?dú)獗Ｗo(hù)并在121°C熱壓滅菌15min制 成的注射用藥用組合物。所述注射用藥物組合物中鹽酸阿扎司瓊的含量為90mg/100ml;注 射用藥物組合物中氯化鋼的含量為〇.9g/100ml;抑緩沖劑為醋酸鋼和碳酸鋼的混合物，且 重量比為3: 2;注射用藥物組合物中pH緩沖劑的含量為300mg/100ml;抗氧化劑為亞硫酸鋼； 注射用藥物組合物中抗氧化劑的含量為420mg/100ml。
[0046] 實(shí)施例9:
[0047] -種穩(wěn)定的鹽酸阿扎司瓊注射用藥物組合物，將鹽酸阿扎司瓊、氯化鋼溶于注射 用水，加入抑緩沖液、抗氧化劑，并調(diào)節(jié)抑值至3.8,充氮?dú)獗Ｗo(hù)并在121°C熱壓滅菌12min制 成的注射用藥用組合物。所述注射用藥物組合物中鹽酸阿扎司瓊的含量為95mg/100ml;注 射用藥物組合物中氯化鋼的含量為〇.9g/100ml;抑緩沖劑為醋酸鋼、碳酸鋼和酒石酸鋼的 混合物，且重量比為1:1:1;注射用藥物組合物中抑緩沖劑的含量為450mg/100ml;抗氧化劑 為氨基酸和亞硫酸鋼的混合物，W任意比例混合;注射用藥物組合物中抗氧化劑的含量為 480mg/100ml〇
[004引 W下通過實(shí)驗(yàn)說明本發(fā)明的有益效果：
[0049] 1. pH值的篩選：
[0050] 取鹽酸阿扎司瓊與氯化鋼，加注射用水制備成含鹽酸阿扎司瓊lOmg/lOOml與氯化 鋼 0.9g/100ml 的溶液，用 10%的HCl或化0H分別調(diào)節(jié)pH值為3.2、3.5、3.8、4.1、4.4、4.8、 5.2、5.5，并分別定容至相同體積。于115°0熱壓滅菌3〇111111，取滅菌后的各樣品溶液分別檢 巧雌狀、顏色、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)，考察鹽酸阿扎司瓊在不同抑值條件下的穩(wěn)定性(結(jié)果 見表1)。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，藥液在試驗(yàn)操作及放置過程中PH值極不穩(wěn)定，且調(diào)節(jié)PH值非常困 難，pH值對滅菌后藥液有關(guān)物質(zhì)的含量和個數(shù)有明顯影響，滅菌后藥液pH值保持在3.8~ 4.1時，總雜及最大單雜質(zhì)水平相對最低，但仍超出了國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度的要求，因此必須 在處方中加入穩(wěn)定劑解決抑不穩(wěn)定和有關(guān)物質(zhì)不合格的問題。
[0051 ]表1:溶液液pH值篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0053] 2.抗氧化劑篩選實(shí)驗(yàn)
[0054] 取鹽酸阿扎司瓊與氯化鋼，加注射用水制備成含鹽酸阿扎司瓊lOmg/lOOml與氯化 鋼0.9g/100mL的溶液，分別按照IOOmgA OOml加入亞硫酸鋼、亞硫酸氨鋼、鹽酸半脫氨酸、蛋 氨酸，用10 %的肥1或化OH分別調(diào)節(jié)抑值為4.0，充氮?dú)獗Ｗo(hù)。于115°C熱壓滅菌30min，取滅 菌前后的各樣品溶液分別檢測性狀、顏色、抑值、含量、有關(guān)物質(zhì)（結(jié)果見表2)。由試驗(yàn)結(jié)果 表明，產(chǎn)品在上述研究結(jié)果基礎(chǔ)上再加入抗氧化劑后，滅菌前后有關(guān)物質(zhì)含量均有顯著降 低，達(dá)到國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度的要求。但藥液抑值仍然不穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)含量仍偏高，為保證 產(chǎn)品在長期放置過程中的質(zhì)量，必須在處方中加入抑緩沖劑穩(wěn)定pH值并進(jìn)一步降低有關(guān)物 質(zhì)。
[0055]表2:抗氧化劑篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0化7] 3. pH值緩沖劑篩選
[005引取鹽酸阿扎司瓊、氯化鋼、亞硫酸氨鋼，加注射用水制備成含鹽酸阿扎司瓊20mg/ 100ml、氯化鋼0.9g/100ml、亞硫酸氨鋼200mg/100ml的溶液，分別按照按照200mg/100ml加 入醋酸鋼、憐酸氨二鋼、憐酸二氨鋼、巧樣酸S鋼、酒石酸鋼，用10%的HCl或化OH分別調(diào)節(jié) pH值為4.0,充氮?dú)獗Ｗo(hù)。于115°C熱壓滅菌30min，取滅菌后的各樣品溶液分別檢測性狀、顏 色、抑值、含量、有關(guān)物質(zhì)（結(jié)果見表3)。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，產(chǎn)品在上述研究結(jié)果基礎(chǔ)上再加 入抑值穩(wěn)定劑后，操作過程中藥液PH值很容易調(diào)節(jié)控制，產(chǎn)品滅菌后抑值非常穩(wěn)定，有關(guān)物 質(zhì)個數(shù)顯著減少，總雜與最大單雜質(zhì)含量明顯減少至遠(yuǎn)低于國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度要求，產(chǎn)品 質(zhì)量顯著提高。
[0059] 表3:鹽酸阿扎司瓊氯化鋼注射液緩沖液種類篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0060]
[0061 ] 4.100°C 高溫實(shí)驗(yàn)
[0062] 取按照實(shí)施例2制備的樣品，在100°C高溫條件下分別進(jìn)行化、2h、化加速破壞實(shí) 驗(yàn)，對破壞后的樣品進(jìn)行檢測，考察樣品在高溫條件下長時間受熱的穩(wěn)定性。由表實(shí)驗(yàn)結(jié)果 表明，按照實(shí)施例1制備的樣品，在100°c高溫條件下加速破壞化，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，仍符合國 家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，并遠(yuǎn)低于有關(guān)物質(zhì)含量限度要求的總雜質(zhì)含1.0%。解決了鹽酸阿扎司瓊氯化 鋼注射液在進(jìn)行高溫滅菌過程中出現(xiàn)pH值不穩(wěn)定、降解物質(zhì)檢查不合格的問題。
[0063] 表5:100°C高溫加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[00化]5.40°C加速實(shí)驗(yàn)
[0066] 取按照實(shí)施例2制備的樣品，在40°C高溫條件下保存6個月，在第1、2、3、6月時取樣 檢測，檢測項(xiàng)目如表6,完成6個月的考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表6。
[0067] 表6:鹽酸阿扎司瓊氯化鋼注射液40°C加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果 [006引
[0069] 6.長期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
[0070] 取按照實(shí)施例2制備的樣品，在25°C高溫條件下保存36個月，在第3、6、9、12、18、24 月時取樣檢測。本產(chǎn)品現(xiàn)有技術(shù)要求在24個月內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定。檢測結(jié)果如表7所示。
[0071] 表7:鹽酸阿扎司瓊氯化鋼注射液25°C長期實(shí)驗(yàn)結(jié)果
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種穩(wěn)定的鹽酸阿扎司瓊注射用藥物組合物，其特征在于，將鹽酸阿扎司瓊、氯化鈉 溶于注射用水，加入pH緩沖液、抗氧化劑，并調(diào)節(jié)pH值至3.8~4.1，充氮?dú)獗Ｗo(hù)并滅菌制成 的注射用藥用組合物。2. 如權(quán)利要求1所述的一種穩(wěn)定的鹽酸阿扎司瓊注射用藥物組合物，其特征在于，所述 注射用藥物組合物中鹽酸阿扎司瓊的含量為1~lOOmg/lOOml。3. 如權(quán)利要求1所述的一種穩(wěn)定的鹽酸阿扎司瓊注射用藥物組合物，其特征在于，所述 注射用藥物組合物中氯化鈉的含量為0.9g/100ml。4. 如權(quán)利要求1所述的一種穩(wěn)定的鹽酸阿扎司瓊注射用藥物組合物，其特征在于，所述 pH緩沖劑為磷酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽和乳酸鹽中的一種或多種的組合。5. 如權(quán)利要求1或4所述的一種穩(wěn)定的鹽酸阿扎司瓊注射用藥物組合物，其特征在于， 注射用藥物組合物中pH緩沖劑的含量為0.01~500mg/100ml。6. 如權(quán)利要求1所述的一種穩(wěn)定的鹽酸阿扎司瓊注射用藥物組合物，其特征在于，所述 抗氧化劑為亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或氨基酸中的一種或多種的組合。7. 如權(quán)利要求1或6所述的一種穩(wěn)定的鹽酸阿扎司瓊注射用藥物組合物，其特征在于， 注射用藥物組合物中抗氧化劑的含量為0.01~500mg/100ml。8. 如權(quán)利要求1所述的一種穩(wěn)定的鹽酸阿扎司瓊注射用藥物組合物，其特征在于，所述 滅菌為l〇〇°C熱壓滅菌10~45min、115°C熱壓滅菌10~45min或121°C熱壓滅菌8~15min中 的任意一種方式。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種穩(wěn)定的鹽酸阿扎司瓊注射用藥物組合物，將鹽酸阿扎司瓊、氯化鈉溶于注射用水，加入pH緩沖液、抗氧化劑，并調(diào)節(jié)pH值至3.8～4.1，充氮?dú)獗Ｗo(hù)并滅菌制成的注射用藥用組合物。鹽酸阿扎司瓊具有對光敏感，高溫易降解，水溶液pH值不穩(wěn)定、易氧化的特點(diǎn)，本發(fā)明選擇pH值3.8～4.1為最佳pH值，且在注射液中加入了pH緩沖劑和抗氧化劑，使本產(chǎn)品的穩(wěn)定性更好，特別是解決了鹽酸阿扎司瓊注射液采用現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品在進(jìn)行高溫滅菌和貯存過程中出現(xiàn)pH值下降、降解物質(zhì)檢查不合格的問題，使產(chǎn)品質(zhì)量更高、有效期長；本發(fā)明制備鹽酸阿扎司瓊注射用藥物組合物的方法操作簡單、制備方便、成本低、適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
【IPC分類】A61K47/20, A61K9/08, A61K31/538, A61K47/12, A61K47/18, A61P1/08
【公開號】CN105534893
【申請?zhí)枴緾N201610131772
【發(fā)明人】陳開軍, 黃筱萍, 王瑾, 李 杰, 姚欣, 陳秀梅, 劉建庭
【申請人】四川升和藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2016年5月4日
【申請日】2016年3月9日