用交變電場治療腫瘤以及基于估計(jì)的細(xì)胞尺寸選擇治療頻率的設(shè)備和方法
【專利說明】用交變電場治療腫瘤從及基于估計(jì)的細(xì)胞尺寸選擇治療頻率 的設(shè)備和方法
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2013年5月6日提交的美國臨時申請61 /819，717的優(yōu)先權(quán)和權(quán)益，并在 此W完全引用的方式包含該申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明普遍地設(shè)及對在腫瘤的長期治療中使用的電磁福射頻率優(yōu)化的系統(tǒng)和方 法。
【背景技術(shù)】
[0004] 活體通過細(xì)胞分裂增殖，其包括組織、細(xì)胞培養(yǎng)物、微生物(諸如細(xì)菌、支原體、酵 母、原生動物和其他單細(xì)胞生物體）、真菌、藻類、植物細(xì)胞等。在分裂的過程中，能通過基于 分裂中的細(xì)胞對特定化學(xué)或物理因素的敏感性的方法破壞生物體的細(xì)胞或控制其增殖。
[0005] 眾所周知，相比于正常組織，腫瘤，尤其是惡性腫瘤或癌腫不可控地生長。運(yùn)樣加 速的生長使腫瘤占據(jù)不斷增長的空間并且損害或破壞其鄰接的組織和器官。并且，某些癌 癥的特點(diǎn)就是能將轉(zhuǎn)移灶散布到新的位置，在那里轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞生長成獨(dú)立的腫瘤。
[0006] 通常如上所述的腫瘤，尤其是惡性腫瘤的快速生長是運(yùn)些細(xì)胞比正常組織細(xì)胞相 對頻繁的細(xì)胞分裂導(dǎo)致的。對于許多現(xiàn)有的癌癥治療，如放射療法W及使用不同的化療劑 的有效性，癌細(xì)胞的明顯頻繁的細(xì)胞分裂是基礎(chǔ)。運(yùn)樣的治療基于運(yùn)樣的事實(shí)，即正在經(jīng)歷 分裂的細(xì)胞比不在分裂的細(xì)胞對福射和化療劑更敏感。由于腫瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞分裂頻繁 得多，在一定程度上，通過放射療法和/或化療選擇性地?fù)p害或破壞腫瘤細(xì)胞是可能的。細(xì) 胞對福射、治療劑的實(shí)際敏感性也依賴于不同類型的正?；驉盒约?xì)胞的特性。不幸的是，在 很多情況下腫瘤細(xì)胞對施加的治療劑的敏感性并沒有足夠地高于多種正常組織，運(yùn)樣現(xiàn)有 的癌癥治療不出所料地對正常組織造成顯著損害，由此限制了運(yùn)樣的治療的療效。而且，某 些類型的腫瘤對現(xiàn)有的治療方法根本不敏感。
[0007] 電場和電流已經(jīng)用于醫(yī)學(xué)目的很多年了。最通常的用法是通過用一對其間保持電 勢差的導(dǎo)電電極施加電場在人體或動物體內(nèi)產(chǎn)生電流。運(yùn)些電流要么用來發(fā)揮它們特定的 作用，即來刺激可興奮組織，或者來通過在體內(nèi)流動產(chǎn)生熱，因?yàn)樵擉w作為電阻。第一類應(yīng) 用的示例包括W下的：屯、臟除顫器、周圍神經(jīng)和肌肉刺激器、腦刺激器等。電流用于，例如在 用于腫瘤消融、機(jī)能失常的屯、臟或大腦組織消融、燒灼、肌肉風(fēng)濕痛或其他疼痛的緩和等的 裝置中，加熱。
[000引用于醫(yī)學(xué)目的的電廠的另一個用法包含使用從發(fā)射電波的源傳播的高頻振蕩的 場，該源諸如RF波或微波源，該電波指向所感興趣的體的部分(即祀子）。
[0009] W往，用在醫(yī)學(xué)應(yīng)用的電廠分為兩類，即（1)穩(wěn)定場或W較緩慢的速度變化的場， W及在體內(nèi)或組織內(nèi)引起相應(yīng)的電流的低頻交變場，和（2)通過導(dǎo)電電極或通過絕緣電極 施加到體上的高頻交變場(高于IMHz)。
[0010] 第一類電場已被用于，例如，刺激神經(jīng)和肌肉、起搏屯、臟等。事實(shí)上，運(yùn)樣的場本來 就在神經(jīng)和肌肉纖維、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、屯、臟等中用于傳播信號。運(yùn)樣的自然場的記錄 是用于6〔6、666、616、61?；等的基礎(chǔ)。具有均勻電學(xué)性質(zhì)的媒質(zhì)中的場強(qiáng)簡單地為施加在刺 激/記錄電極上的電壓除W其間的距離。運(yùn)樣產(chǎn)生的電流能夠通過歐姆定律計(jì)算。然而，那 些電流可能對屯、臟和CNS有危險(xiǎn)的刺激作用并可能導(dǎo)致潛在地有害的離子濃度變化。而且， 如果電流足夠強(qiáng)，它們可能在組織里引起過度加熱?？蒞通過耗散在組織中的功率（電壓和 電流之積)計(jì)算該加熱。
[0011] 當(dāng)運(yùn)樣的電場和電流是交變的，它們的刺激能量(例如，在神經(jīng)、肌肉等上的）是頻 率的反函數(shù)。在高于10曲Z的頻率，該場的刺激功率接近零。運(yùn)一限制是由于運(yùn)一事實(shí)，即由 電刺激引起的激勵被膜的電勢變化正則地調(diào)解了，該變化的速率受限于膜的電阻和電容特 性(時間常數(shù)在Ims的量級）。
[0012] 不管頻率，當(dāng)施加運(yùn)樣的引起場的電流時，它們經(jīng)常與電流產(chǎn)生的有害的副作用 相關(guān)聯(lián)。例如，一個負(fù)面作用是系統(tǒng)內(nèi)不同"隔間"中的離子濃度的變化，W及電解的有害產(chǎn) 物。
[0013] W往，媒質(zhì)頻率(約50曲Z-IMHz)的交變場不被認(rèn)為具有除了因加熱產(chǎn)生之外的任 何生物作用。但是近來，已經(jīng)認(rèn)識到了運(yùn)樣的場的用途，尤其當(dāng)運(yùn)些場經(jīng)由絕緣電極被施加 到導(dǎo)電媒質(zhì)，例如人體。在運(yùn)樣的條件下，電極在體內(nèi)引起電容電流。在Palti的美國專利 7016725、7089054、7333852、7805201和8244：345(通過引用在此包含其每一個）^及1(山3〇11 的出版物(參見:EiIon D.Kirson等，通過交變電場中斷癌細(xì)胞復(fù)制，《癌癥研究》，2004,64: 3288-3295)中，顯示了運(yùn)樣的場在其他的使用中具有用于治療癌癥的特定地影響癌細(xì)胞和 神經(jīng)的能力。在此運(yùn)些場被稱作TT場。
[0014] W上列出的參考文獻(xiàn)表明在特定地?fù)p害癌細(xì)胞中交變場的功效是依賴于頻率的， 并且還表明對于不同的細(xì)胞類型，最佳頻率是不同的。運(yùn)樣，例如對于惡性黑色素瘤細(xì)胞最 佳頻率是IOOk化，而對于多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤是200k化。如Kierson的另一份出版物(參見： Kirson ED、化aly V、Tova巧S F等，交變電場阻止在動物腫瘤模型和人腦腫瘤中的細(xì)胞增 殖，《美國科學(xué)院院報(bào)》，2007,104:10152-10157)所顯示的，還表明了運(yùn)些不同來源于細(xì)胞 尺寸上的差異。運(yùn)樣對于每種類型的癌癥，優(yōu)選地給予在特定的最佳頻率的治療。
[0015] 如Kirson所計(jì)算的（參見:Kirson ED、Dbaly V、Tova;rys F等，交變電場阻止在動 物腫瘤模型和人腦腫瘤中的細(xì)胞增殖，《美國科學(xué)院院報(bào)》，2007,104:10152-10157)，細(xì)胞 尺寸與基于作用在分裂中的腫瘤細(xì)胞的極性粒子上的最大電力的最佳治療頻率之間的反 比關(guān)系描繪在圖1中。注意，在黑色素瘤和膠質(zhì)瘤中的實(shí)驗(yàn)確定的最佳治療頻率和細(xì)胞尺寸 的顯微解剖測量的結(jié)果很不錯地落在該計(jì)算曲線上。
[0016] W上描述的之前的方法的一個缺陷是在腫瘤的整個治療中使用一個固定的頻率。 雖然該頻率可能在治療初始時是最佳的，但是之前的方法沒有考慮到隨著治療的進(jìn)行，月中 瘤中的細(xì)胞可能會改變尺寸。運(yùn)樣，之前的方法不能在整個治療進(jìn)程中使指向腫瘤的福射 的頻率最優(yōu)化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 基于發(fā)明人的認(rèn)識，即在對特定類型的癌癥的治療過程中，平均細(xì)胞尺寸可能并 非保持不變，在此描述的實(shí)施例提供了對化Iti和Kirson的進(jìn)展的二級提升。結(jié)果，可W通 過在治療中隨時間優(yōu)化頻率W匹配隨時間發(fā)生的細(xì)胞尺寸的可期變化，提高治療功效。
[0018] 提供了一種用TT場優(yōu)化癌癥治療的設(shè)備和相關(guān)方法。通過在治療過程中在不同的 時間，將交變電場的頻率調(diào)整到對單個病人的特定腫瘤臨床最佳的值來獲得優(yōu)化。本方法 的基礎(chǔ)是運(yùn)一事實(shí)，即包括介電力的電場力作用在細(xì)胞組分上的最大的力是依賴于細(xì)胞尺 寸和頻率的。結(jié)果，在時間上的任意給定時刻，都有一個依賴于特定癌癥的細(xì)胞尺寸的最佳 治療頻率。而且，既然細(xì)胞尺寸隨時間變化，頻率也應(yīng)該變化來補(bǔ)償細(xì)胞尺寸上的變化，W 保持最有效的治療。
[0019] 在一個方面，本發(fā)明展示了一種用交變電場適應(yīng)性地治療腫瘤的方法。該方法包 含施加具有第一頻率的交變電場到該腫瘤。該方法還包含當(dāng)施加具有該第一頻率的交變電 場時，基于測量的電流確定該腫瘤的阻抗。另外，該方法包含基于該確定的阻抗估計(jì)該腫瘤 中的細(xì)胞尺寸。該方法還包含基于該估計(jì)的細(xì)胞尺寸選擇第二頻率。并且，該方法包含在該 第二頻率施加交變電場到該腫瘤W治療該腫瘤。
[0020] 在一些實(shí)施例中，該方法包含等待一段時間。該方法還包含施加具有第=頻率的 交變電場到該腫瘤。該方法還包含當(dāng)施加具有該第=頻率的交變電場時，基于測量的電流 確定該腫瘤的第二阻抗。該方法還包含基于該確定的第二阻抗估計(jì)該腫瘤中的第二細(xì)胞尺 寸。該方法還包含基于該估計(jì)的第二細(xì)胞尺寸選擇第四頻率。該方法還包含在該第四頻率 施加交變電場到該腫瘤W治療該腫瘤。
[0021] 在一些實(shí)施例中，該方法還包含等待至少為一周的一段時間。在一些實(shí)施例中，該 方法還包含確定該腫瘤的尺寸、形狀、類型或位置。在一些實(shí)施例中，該方法還包含基于科 爾-科爾圖（Cole-Cole plot)估計(jì)細(xì)胞尺寸。在一些實(shí)施例中，該方法還包含用CT、MRI或 PET對該腫瘤成像W定位不具有過量的血液或囊腫液的腫瘤的部分和基于測量的該定位的 部分的阻抗估計(jì)細(xì)胞尺寸。
[0022] 在另一個方面，本發(fā)明設(shè)及一種用電磁福射適應(yīng)性地治療腫瘤的設(shè)備。該設(shè)備包 含用于測量該腫瘤的阻抗的電阻抗斷層成像裝置，該電阻抗斷層成像裝置使用頻率W使該 腫瘤中的細(xì)胞尺寸能從該腫瘤的測量