酶，這些腸溶包衣(其包括如鄰苯二甲酸羥 丙甲纖維素、二甲基硅油1000和鄰苯二甲酸二丁酯的物質(zhì)）的使用阻礙了將蛋白酶遞送至 消化道的適當(dāng)位置。目前銷售的所有其他酶制劑包含這些腸溶包衣物質(zhì)中的至少一種和/ 或制劑中的其他添加劑。使得生產(chǎn)成為可能的一些添加劑(例如改善流動(dòng)性能的添加劑)還 可使患者冒對(duì)酶制劑產(chǎn)生反應(yīng)性或敏感性的風(fēng)險(xiǎn)。
[0050] -個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括包衣的消化酶制劑和/或復(fù)合物，在一些實(shí)施方式中 其是包封的胰酶/消化酶制劑。在其他方面中，本發(fā)明包括含有包衣的胰酶/消化酶制劑的 酶遞送系統(tǒng)和藥物組合物。這些包衣或包封的酶制劑包括含有胰酶或消化酶顆粒的核心和 含有可乳化脂質(zhì)的包衣。
[0051] 消化酶/胰酶制劑中的包衣產(chǎn)生對(duì)于降解和變性的屏障，并使得到達(dá)治療個(gè)體的 活性酶水平更加準(zhǔn)確。本發(fā)明的脂質(zhì)包衣通過(guò)形成物理屏障以及阻止和或減少水解的屏障 提供對(duì)于水分、熱、濕度和光線暴露的顯著屏障。由于脂質(zhì)包衣的保護(hù)使其不受環(huán)境中水分 的影響，所述包衣的酶制劑發(fā)生較少的水解。本發(fā)明的結(jié)果是提供可以長(zhǎng)時(shí)間耐受貯存條 件(例如，水分、熱、氧氣等)從而能夠使得貯存期延長(zhǎng)的胰酶/消化酶。包封酶制劑的包衣保 護(hù)酶免受環(huán)境影響，并提供在溶劑中的乳化而不損害包衣的耐磨性。因此本發(fā)明還涉及更 穩(wěn)定的酶制劑。
[0052] 因此包衣的酶制劑降低了酶劑量的過(guò)量裝填，并增強(qiáng)了將更準(zhǔn)確的酶劑量遞送給 患有孤獨(dú)癥、ADD、ADHD、帕金森氏病、囊性纖維化及對(duì)胰酶或消化酶治療敏感的其他神經(jīng)或 行為病癥的個(gè)體。
[0053] 此外，因?yàn)榛加泄陋?dú)癥及其他病癥的兒童及其他個(gè)體通常對(duì)食物、添加劑、著色劑 及用于藥物制劑中的其他載體、賦形劑或物質(zhì)有著多種敏感性，因此制備避免使用過(guò)敏原 及可能潛在地增加患者的不良癥狀或發(fā)病的其他載體、賦形劑、增容劑、著色劑等的酶遞送 系統(tǒng)是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。此外，在年齡很小的兒童中，具有簡(jiǎn)易性和可耐受性的酶輸送系統(tǒng)是極為 重要的。迄今為止也沒(méi)有實(shí)現(xiàn)這些酶制劑的扁囊遞送系統(tǒng)。
[0054] 本發(fā)明的另一方面是制備不使用增容劑、著色劑、染料、流動(dòng)增強(qiáng)劑及其他添加劑 的酶制劑，從而減少兒童及其他治療個(gè)體中過(guò)敏原及其他敏感反應(yīng)的可能性。在一些實(shí)施 方式中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，消化酶可意外地用單一脂質(zhì)賦形劑包封以改善酶活性的保持、給藥簡(jiǎn)易 性、可耐受性和給藥安全性，以及其他性質(zhì)。意外地，包含脂肪酶的消化酶顆?？捎苫旧?僅由氫化大豆油組成的包衣成功地包封。
[0055] 此外，豬胰酶/消化酶有著類似于腌/熏豬肉的明顯氣味和味道。這種味道對(duì)攝取 酶替代物的一些個(gè)體特別是對(duì)于兒童而言是強(qiáng)烈和令人不快的。添加脂質(zhì)包衣為酶制劑提 供有效掩味作用，這使得患者對(duì)味道能夠耐受，因?yàn)橹|(zhì)包衣是無(wú)嗅且無(wú)味的。不涉及使用 顏料、染料、香精、接受劑(recipients)或其他物質(zhì)的這種掩味方法的使用對(duì)于施用具有使 人不愉快的或不受歡迎的味道和氣味的藥物而言是優(yōu)選的。在其他實(shí)施方式中，本發(fā)明涉 及具有改善的味道和氣味的包衣消化酶制劑。
[0056] 在一些實(shí)施方式中，消化酶顆粒核心上的包衣優(yōu)選是連續(xù)包衣。"連續(xù)"是指胰酶/ 消化酶受到均勻的保護(hù)。連續(xù)包衣完全圍繞或包封胰酶/消化酶。所述包封提供胰酶/消化 酶的保護(hù)使其免受例如水分、溫度條件以及貯存期間遇到的條件的環(huán)境影響。
[0057] 此外，所述包封也提供胰酶/消化酶的控制釋放。包衣在溶劑中的乳化特性使得酶 能夠在胃腸系統(tǒng)中控制釋放，優(yōu)選在酶被利用的胃腸道區(qū)域中控制釋放。包封復(fù)合物的包 衣保護(hù)酶免受環(huán)境影響，并提供在溶劑中的乳化而不損害包衣的耐磨性。例如，對(duì)于需要用 蛋白酶治療的病癥，酶的蛋白酶釋放部分必須在近端小腸中，從而溶解分布在30-90分鐘之 間的脂質(zhì)包封是必要的。溶解分布也可以為約30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85或 90分鐘。溶解分布可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法和條件獲得。例如，溶解分布可以在各 種 pH 下，包括 pH 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 下測(cè)定。
[0058] 生物活性物質(zhì)的釋放速率可通過(guò)添加如下所述的添加劑來(lái)控制。當(dāng)所述制劑暴露 于溶劑時(shí)，溶劑與包衣中的可軟化脂質(zhì)相互作用，導(dǎo)致包衣乳化并釋放生物活性物質(zhì)。
[0059] 本發(fā)明所使用的"包封"是指包衣完全圍繞胰酶/消化酶。在包封顆粒群中，包封的 酶制劑可以包括混雜的或小部分帶有基本上連續(xù)的包衣的顆粒，只要包封顆粒的釋放曲線 不明顯改變。包衣或包封顆粒可以包含一個(gè)或多個(gè)包封在一層包衣內(nèi)的消化酶顆粒，以形 成包衣或包封的消化酶制劑中的一個(gè)包衣或包封的消化酶顆粒。
[0060] 本發(fā)明也包括用于制備用于治療神經(jīng)或行為障礙例如孤獨(dú)癥、ADD、ADHD、帕金森 氏病、囊性纖維化以及對(duì)胰酶或消化酶治療敏感的其他行為或神經(jīng)病癥或疾病的酶制劑、 藥物組合物和遞送系統(tǒng)的方法。"對(duì)胰酶或消化酶治療敏感"是指疾病或病癥的一種或多種 癥狀可通過(guò)施用有效量的胰酶或消化酶來(lái)緩和、治療或減少。
[0061] 在一些方面，本發(fā)明涉及通過(guò)用之前未用于包衣的消化酶制劑中的脂質(zhì)來(lái)包覆消 化酶顆粒從而制備選定的包衣酶制劑。可乳化脂質(zhì)和酶的單一混合物可將胰酶/消化酶的 特定組分遞送到遞送到選定位置和/或在胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)中的選定時(shí)間遞送。在一些方面，本發(fā) 明涉及基于溶解分布將消化酶遞送給人的方法。
[0062] 所述可乳化脂質(zhì)是當(dāng)暴露于溶劑時(shí)發(fā)生乳化的任何脂質(zhì)、脂質(zhì)混合物或脂質(zhì)和乳 化劑的混合物，且具有使得所述脂質(zhì)在典型貯存溫度下是固體的熔點(diǎn)。所述可乳化脂質(zhì)可 以是植物或動(dòng)物來(lái)源的脂質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，所述可乳化脂質(zhì)基本上由一種或多種單 酸甘油酯、二甘油酯或甘油三酯，或其他組分(例如包括氫化植物油中發(fā)現(xiàn)的乳化劑)或包 含它們。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述脂質(zhì)是非極性脂質(zhì)。
[0063] 如本發(fā)明所使用的，動(dòng)物和/或植物"來(lái)源"的脂質(zhì)可以包括來(lái)源于植物或動(dòng)物來(lái) 源和/或組織的脂肪和油脂，和/或基于來(lái)源于植物或動(dòng)物來(lái)源的脂肪和油脂的結(jié)構(gòu)合成制 備的脂肪和油脂。脂質(zhì)材料可以通過(guò)已知化學(xué)或機(jī)械過(guò)程精煉、提取或純化。存在于脂質(zhì)中 的某些脂肪酸(稱為必需脂肪酸)必須存在于哺乳動(dòng)物飲食中。在一些實(shí)施方式中，所述脂 質(zhì)可以包含USP-國(guó)家處方集(National Formulary)I類的植物油。
[0064] 用于本發(fā)明的消化酶可以是由胰腺生成的消化酶類型(包括但不限于胰腺來(lái)源或 其它來(lái)源的消化酶)的任何組合。本發(fā)明范圍不限于豬源的胰酶，也可以是其他動(dòng)物或植物 來(lái)源以及合成衍生的那些。所述消化酶可以來(lái)自哺乳動(dòng)物來(lái)源，例如豬源的消化酶。該酶可 以包括一種或多種酶，且也可以是植物來(lái)源的、合成來(lái)源的、由微生物、酵母或哺乳動(dòng)物細(xì) 胞重組產(chǎn)生的，且可以包括來(lái)自一種或多種來(lái)源的酶的混合物。例如，消化酶可以包括混合 在一起的來(lái)自一個(gè)或多個(gè)來(lái)源的一種或多種酶。例如，這包括將單一消化酶添加到源自胰 腺來(lái)源的消化酶中，以提供特定酶的適當(dāng)水平以為選定疾病或病癥提供更有效的治療。例 如，消化酶的一種來(lái)源可以從科學(xué)蛋白實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室（Scientific Protein Laboratories)獲得(參見(jiàn)表6)。例如，消化酶可以是胰酶/胰脂肪酶組合物。在一個(gè)實(shí)施方 式中，消化酶將包含或基本上由25USP單位/mg蛋白酶、2USP單位/mg和25USP單位/mg淀粉酶 組成。術(shù)語(yǔ)消化酶可以指由胰腺產(chǎn)生類型的一種或多種酶。
[0065]本發(fā)明中用作核心的消化酶顆粒包括約90%的顆粒大小為USSS篩約#40到#140 目，或?yàn)榧s105到425μπι的消化酶顆粒，或者至少約75 %的顆粒為約#40到#80目，或?yàn)榧s180 至Ι」425μπι的消化酶顆粒。大小為#40到#140目的顆粒通過(guò)#40目篩但不能通過(guò)#140目篩。在本 發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述包衣或包封的消化酶顆粒可以包含小于約35、30、25、20、15或 10%的可以通過(guò)#100目篩（150μπι)的顆粒。在一些實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)"不可霧化的"是指小于 約20 %或小于約15 %的顆粒可以通過(guò)# 100目篩（150μπι)的包衣或包封的酶制劑。所述包封 的消化酶制劑可以是包封的消化酶復(fù)合物，其中消化酶顆粒包含兩種或更多種酶。
[0066]存在于核心中的胰酶的最小量為所述包衣酶制劑的至少約5 %重量的活性酶，但 在其他實(shí)施方式中可以是至少約30%，或至少約50%重量。存在于復(fù)合物中的胰酶/消化酶 的最大量為至多約95 %重量，且在其他實(shí)施方式中至多為包衣酶制劑的約90 %、85 %、 80%、75 %或70%。在其他實(shí)施方式中，存在于復(fù)合物中的胰酶量為約10 %、15%、20%、 25%、35%、40%、45%、55%、60%、65%、70%、72.5%、75%、77.5%、80%、82.5%、87.5% 或92.5%重量，或兩者之間的任意值。至少約或至多約某％的酶可以包括等于或大約該％ 的酶。術(shù)語(yǔ)"約"包括等于，以及考慮了給定測(cè)量的實(shí)驗(yàn)誤差的范圍。當(dāng)用于粒徑時(shí)，術(shù)語(yǔ) "約"可以指加上或減去1〇、9、8、7、6、5、4、3、2或1%或兩者之間的任意值。當(dāng)用于可以篩分 的％顆粒時(shí)，術(shù)語(yǔ)"約"可以指加上或減去10、9、8、7、6、5、4、3、2或1%或兩者之間的任意值。
[0067] 包含包封的消化酶制劑或復(fù)合物的組合物可作為噴淋劑、粉末、膠囊、片劑、小丸 劑、錠劑或其他形式遞送。將包封的酶制劑包裝在還包含單劑量扁囊裝的噴淋制劑的酶遞 送系統(tǒng)中使得能夠通過(guò)在各次給藥中遞送特定量酶而易于遞送以及準(zhǔn)確地施用酶。允許以 特定單元給藥的酶制劑(其以比其他噴淋制劑增強(qiáng)的方式將酶活性維持在特定穩(wěn)定性參數(shù) 內(nèi)）容納在允許空氣、水分和熱毀壞酶制劑并使酶制劑變性的多單元?jiǎng)┬椭?。在?yōu)選的實(shí)施 方式中，粉末或扁囊容納于三層箱袋或類似屏障中，從而抵擋濕氣并保護(hù)酶制劑免受不良 環(huán)境因素的影響。本發(fā)明還涉及由于脂質(zhì)包封使得由水解減少導(dǎo)致穩(wěn)定性改善。
[0068] 而且，所述脂質(zhì)包封方法減少了如果通過(guò)肺或鼻吸入可能對(duì)兒童造成腐蝕傷害的 酶制劑的霧化。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括通過(guò)減少酶霧化量從而具有改善的給藥 安全性的消化酶遞送。脂質(zhì)包封減少霧化以及在兒童和酶制劑服用者中腐蝕性燒傷、吸入 和/或吸入性肺炎的可能性，從而減少在已經(jīng)患病兒童(例如患有囊性纖維化的兒童）中造 成傷病的可能性，并實(shí)現(xiàn)更為安全的給藥。
[0069] 如本發(fā)明所使用的，術(shù)語(yǔ)"不可霧化的"是指基本上所有的顆粒都足夠大以在傾倒 包衣酶制劑時(shí)與未包衣酶顆粒相比能消除或減少霧化的包衣或包封酶制劑。例如，術(shù)語(yǔ)"不 可霧化的"可指其中至少約90%的顆粒大小為約#40到#140目，或?yàn)榧s106到425μπι，或其中 至少約75%的顆粒為約#40到#80目，或約180到425μπι的包衣或包封酶制劑。術(shù)語(yǔ)"不可霧化 的"也可以指小于約35、30、25、20、15或10%的顆?？梢酝ㄟ^(guò)#100目篩（15(^111)的包衣或包 封酶制劑。在一些實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)"不可霧化的"是指小于約20%或小于約15%的顆?？?以通過(guò)# 100目篩（150μπι)的包衣或包封的酶制劑。
[0070] 如本發(fā)明描述和提及的，適當(dāng)?shù)囊让?消化酶和適當(dāng)?shù)陌驴捎糜诒景l(fā)明組合物 和方法中。適當(dāng)?shù)拿负瓦m當(dāng)?shù)闹|(zhì)包衣的選擇，包括酶或包衣的類型或含量的選擇，由個(gè)體 以及待治療的選定疾病的特定酶需要來(lái)指引。作為本發(fā)明一個(gè)方面的包封酶制劑是之前沒(méi) 有描述過(guò)的。
[0071] 在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及選定用于基于在人胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間遞送至患有 帕金森氏病、ADD、ADHD、孤獨(dú)癥、囊性纖維化及對(duì)消化酶/胰酶治療敏感的其他神經(jīng)和行為 障礙的酶和脂質(zhì)的特定混合物。它還可以基于待治療患者對(duì)消化酶的各種組分的需要。此 外，本發(fā)明涉及特別地基于所需遞送時(shí)間和溶解分布改善消化酶到人的遞送。
[0072] 盡管用于包覆某些敏感的生物學(xué)物質(zhì)的一般方法已有描述，例如參見(jiàn)美國(guó)專利 No.6，251，478,其以引用方式合并于此，但本發(fā)明的包封的生物活性物質(zhì)是包含核心和包 衣的酶制劑，所述核心包含含有或由多種蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶組成的消化酶，所述包衣 包含或基本上由可乳化脂質(zhì)組成。
[0073] 添加劑可以與可乳化脂質(zhì)混合。脂質(zhì)和添加劑的選擇將控制生物活性物質(zhì)的釋放 速率。在消化酶和或胰酶的情況下，必須特別地選擇脂質(zhì)包衣，以在選定釋放的消化道區(qū)域 中釋放生物活性物質(zhì)，從而優(yōu)化治療。
[0074] 本發(fā)明還涉及以扁囊或藥袋制劑施用包衣和/或包封的酶制劑，從而易于遞送給 兒童和成人。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明尤其涉及施用容納于扁囊或藥袋中的包衣酶顆粒 制劑。這有利于施用，包括但不限于，在食品或飲料中施用、直接施用入口腔中或通過(guò)NG管、 G管或其他胃腸輸入或遞送裝置直接施用到胃腸系統(tǒng)中。
[0075] 在一些實(shí)施方式中，各劑量包含約100到1500mg包衣或包封的酶制劑，且各劑量可 以包含約 100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、 950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450 或 1500mg 包衣或包封的酶制 劑。"約"可以包括80到125%的所述制劑。各劑量也可以加上或減去10%的所述重量。在一 個(gè)實(shí)施方式中，各劑量具有不小于約156USP單位/mg加上或減去10%的蛋白酶活性。蛋白酶 活性也可以不小于約 100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、 170、175、180、185、190、195 或 200USP 單位/mg。
[0076] 在其他實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療方法，包括將至少兩劑包含治療有效量的包 衣消化酶制劑的組合物施用于患有孤獨(dú)癥、ADD、ADHD、帕金森氏病、囊性纖維化或?qū)ο?治療敏感的其他行為或神經(jīng)病癥的患者。在某些實(shí)施方式中，約80%的酶在pH 6.0下進(jìn)行 的溶出試驗(yàn)中在約30分鐘內(nèi)釋放。在其他實(shí)施方式中，約80%的酶在包衣消化酶制劑到達(dá) 小腸后約30分鐘內(nèi)釋放。
[0077] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及通過(guò)減少當(dāng)前用于將消化酶遞送給人的制劑中的 賦形劑。增容劑和溶劑的使用來(lái)改善酶到人的遞送。例如，包封的消化酶制劑可以僅包含一 種賦形劑，這通過(guò)減少過(guò)敏反應(yīng)的機(jī)會(huì)而增加給藥安全性。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述賦形劑 是氫化大豆油。
[0078] 因?yàn)椋谝恍?shí)施方式中，脂質(zhì)包封方法不需要用溶劑、增容劑和賦形劑處理酶制 劑來(lái)促進(jìn)流動(dòng)性或改善穩(wěn)定性，本發(fā)明的一個(gè)方面包括待施用的GRAS物質(zhì)(通常認(rèn)為是安 全的）的"干凈"制劑。本發(fā)明的方法允許減少使用溶劑、增容劑、賦形劑及其他添加劑減少 了攝取酶替代物的個(gè)體與潛在過(guò)敏原的接觸，從而產(chǎn)生低過(guò)敏性的酶制劑，這進(jìn)一步提高 了其在治療可能對(duì)治療另外產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)的個(gè)體中的潛在用途。因此，施用本發(fā)明的包衣 酶制劑可以減少與潛在毒性物質(zhì)的接觸，并也可減少過(guò)敏形成的可能性。因此，在一些實(shí)施 方式中，包封消化酶制劑是低過(guò)敏性的。
[0079] 另一方面，本發(fā)明還涉及具有提高的給藥安全性的消化酶遞送。脂質(zhì)包衣增加了 酶制劑的重量，這減少了霧化的可能性。之前的未包衣酶已表明形成霧化，并可因此被吸入 并與鼻腔或肺接觸，引起攝取者和施用酶制劑者的黏膜損傷。
[0080] 本發(fā)明還涉及施用用于遞送至兒童的扁囊制劑的改進(jìn)。本發(fā)明尤其涉及施用容納 于扁囊中的包衣消化酶制劑，這允許特定類型的給藥，包括但不限于，在食品或飲料中給 藥、直接施用到口腔中或通過(guò)NG管、G管或其他胃腸輸入裝置直接施用到胃腸系統(tǒng)中。目前 銷售的酶制劑中還未使用酶的扁囊遞送。代表一天用量的單位劑量或多劑量的扁囊代表單 一單位劑量。三層箱的扁囊使得酶/脂質(zhì)粉末保持穩(wěn)定，并使得易于施用。
[0081 ]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及控制在暴露于溶劑時(shí)胰酶/消化酶從包封酶制 劑中釋放的速率的方法。在一些方面，所述方法包括使可乳化脂質(zhì)與一定量的一種或多種 添加劑混合，以獲得脂質(zhì)混合物;并用所述混合物包覆消化酶顆粒，以形成包含顆粒的包封 消化酶制劑