Nedd8活化酶抑制劑及化學(xué)治療劑的投與的制作方法
【專利說明】
[0001]優(yōu)先權(quán)主張
[0002] 本申請案主張2013年5月14日提交的美國臨時申請案第61/822,994號、2013年 9月6日提交的美國臨時申請案第61/874, 393號及2013年10月17日提交的美國臨時申 請案第61/891，943號的優(yōu)先權(quán)。前述申請案中的每一者的全部內(nèi)容都以引用的方式并入 本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及腫瘤學(xué)及用于治療癌癥的方法。確切地說，本發(fā)明提供通過投與NEDD8 活化酶（ΝΑΕ)抑制劑與一或多種化學(xué)治療劑的組合來治療各種實體腫瘤的方法。
【背景技術(shù)】
[0004] 癌癥是美國導(dǎo)致死亡的第二大最常見原因，并且全世界每八個死亡病例中就有一 例。據(jù)美國國家癌癥研究所（NationalCancerInstitute)估計，在2012年1月1日，有 約1370萬具有癌癥病史的美國人存活。這些個體中有一些是無癌癥的，而其它個體仍有癌 癥跡象并且可能已經(jīng)開始進行治療。在美國，預(yù)期在2013年將診斷出約1，660, 290例新增 癌癥病例。2013年，預(yù)期有約580, 350個美國人死于癌癥，差不多每天1，600人。盡管醫(yī)學(xué) 的進步改善了癌癥存活率，但仍不斷需要新的更有效的治療。當(dāng)前可用的實體腫瘤治療包 括新輔助化學(xué)療法和/或放射療法以及在手術(shù)去除或切除之后進行的輔助化學(xué)療法和/或 放射療法。此外，有許多更新的靶向療法也被用于治療各種實體腫瘤。
[0005] 經(jīng)顯示，抑制NEDD8活化酶（ΝΑΕ)在異種移植物模型中可誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡并且抑 制腫瘤生長。參見例如，Τ.Α.蘇西（T.A.Soucy)等人，自然（Nature), 2009, 458, 732-737; Τ·Α·蘇西等人，臨床癌癥研究（Clin.CancerRes. )，2009, 15 (12)，3912-3916 ;及 J.E.布朗尼（J.E.Brownell)等人，分子與細(xì)胞（Mol.Cell. ),2010, 37(1) ,102-111。 有關(guān)ΝΑΕ抑制劑I期臨床研究的報告包括R.T.索茲（R.T.Swords)等人，血液 (Blood)，2010，115,3796-3800J.S.科奧（J.S.Kauh)等人，臨床腫瘤學(xué)雜志〇1乂1111· Oncol. )，2011，29,摘要3013 ;及S.巴蒂亞（S.Bhatia)等人，臨床腫瘤學(xué)雜志，2011，29， 摘要8529。ΝΑΕ抑制劑描述于美國專利申請案第11/346, 469號（公開案第2006/0189636 號，專利第 7, 951，810 號）、第 11/700, 614 號（公開案第 2007/0191293 號）及第 11/890, 338 號（公開案第2008/0051404號，專利第8, 008, 307號）中。
[0006] 為了延長患者的生命，同時維持高品質(zhì)生活，需要在實體腫瘤治療中提供有益作 用的新的治療劑組合。另外，新組合可以提供相較于每一單獨藥劑有所增加的益處。在實 體腫瘤可能對當(dāng)前可用的治療方案具有抗性或用當(dāng)前可用的治療方案難以治愈的情況下， 情況尤其如此。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 在一個方面，本發(fā)明涉及治療癌癥的方法，其包含向需要此類治療的個體組合投 與ΝΑΕ抑制劑與一或多種化學(xué)治療劑。
[0008] 在一個方面，本發(fā)明涉及一種試劑盒，其包含用于治療需要此類治療的個體的癌 癥的藥物。所述試劑盒包括含ΝΑΕ抑制劑的藥物，及有關(guān)投與所述ΝΑΕ抑制劑和所述一或 多種化學(xué)治療劑的說明書；或所述試劑盒包括含所述一或多種化學(xué)治療劑的藥物，及有關(guān) 投與所述一或多種化學(xué)治療劑和ΝΑΕ抑制劑的說明書。所述試劑盒可以同時含有包含ΝΑΕ 抑制劑的藥物和包含一或多種化學(xué)治療劑的藥物，及有關(guān)投與所述ΝΑΕ抑制劑和所述一或 多種化學(xué)治療劑的說明書。
[0009] 在一個方面，本發(fā)明涉及一種用于治療需要此類治療的個體的癌癥的藥物。所述 藥物包含ΝΑΕ抑制劑和一或多種化學(xué)治療劑。
【附圖說明】
[0010] 圖1顯示在向小鼠投與MLN4924和多西他賽（docetaxel)之后，在ΡΗΤΧ02Β異種 移植物模型中腫瘤體積隨時間變化的曲線。
[0011] 圖2顯示在向小鼠投與MLN4924和吉西他濱之后，在PHTX02B異種移植物模型中 腫瘤體積隨時間變化的曲線。
[0012] 圖3顯示在向小鼠投與MLN4924和卡鉑（carboplatin)之后，在NCI-H69異種移 植物模型中腫瘤體積隨時間變化的曲線。
[0013] 圖4顯示在向小鼠投與MLN4924和多西他賽之后，在LXFE409異種移植物模型中 腫瘤體積隨時間變化的曲線。
【具體實施方式】
[0014] 定義和縮寫·
[0015] AUC血漿濃度-時間曲線下面積
[0016] BSA 體表面積
[0017] CR 完全反應(yīng)
[0018] MTD 最大耐受劑量
[0019] NAENedd8 活化酶
[0020] Nedd8神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)發(fā)育下調(diào)基因8
[0021] PR 部分反應(yīng)
[0022] QD 每天一次
[0023] SCLC小細(xì)胞肺癌
[0024] 如本文中所用，術(shù)語"癌癥"是指以細(xì)胞增殖不受控制或失調(diào)、細(xì)胞分化減少、具有 侵襲周圍組織的不當(dāng)能力和/或能夠在異位位點建立新生長為特征的一種細(xì)胞病癥。術(shù)語 "癌癥"包括實體腫瘤和血液腫瘤。術(shù)語"癌癥"涵蓋皮膚、組織、器官、骨骼、軟骨、血液及血 管的疾病。術(shù)語"癌癥"進一步涵蓋原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性癌癥。
[0025] 如本文中所用，"臨床上有效量"意思指在適當(dāng)投與患者后足以產(chǎn)生以下作用的治 療性物質(zhì)的量：(a)使所治療的病癥或疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度可檢測的降低；(b)改善或緩解 患者的疾病或病癥的癥狀；或（c)減慢或預(yù)防所治療的病癥或疾病狀態(tài)的發(fā)展，或以其它 方式使所治療的病癥或疾病狀態(tài)穩(wěn)定或延長其穩(wěn)定（例如防止癌癥的另外腫瘤生長）。
[0026] 當(dāng)要投與一種以上治療性物質(zhì)時，"臨床上有效總量"意思指每一種治療性物質(zhì)的 個別量的總和滿足"臨床上有效量"的定義，即使多種個別治療性物質(zhì)的個別量不滿足。舉 例來說，如果l〇mgA不是臨床上有效量，而且20mgB不是臨床上有效量，但是投與10mg A+20mgB引起關(guān)于"臨床上有效量"的定義所列舉的結(jié)果中的至少一者，那么10mgA+20mg B的總和將被視為"臨床上有效總量"。
[0027] 在任何形式或組成中，投與的劑量或臨床上有效（總）量可以表示為每單位患者 BSA的治療性物質(zhì)的量，例如以mg/m2表示。
[0028] 如本文中所用，"患者"意思指經(jīng)診斷患有疾病、病癥或病況；展現(xiàn)疾病、病癥或病 況的癥狀，或以其它方式認(rèn)為罹患疾病、病癥或病況的人類。
[0029] 如本文中所用，"體表面積"（BSA)是使用標(biāo)準(zhǔn)列線圖，例如下式計算
[0030]
[0031] 如本文中所用，卡鉑的劑量是基于GFR(腎小球濾過率）的估計值及所需的藥物暴 露水平，根據(jù)濃度X時間曲線下面積（AUC，mg/mLXmin)得到，而不是更常見的基于體表面 積（mg/m2)的劑量計算。對于所需目標(biāo)AUC(通常在5與7mg/mLXmin之間變化）及GFR估 計值，接著通過使用卡爾弗特公式（Calvertformula)計算卡鉬的劑量：
[0032] 總卡鉑劑量（mg)=目標(biāo)AUCX(估計的肌酸酐清除率+25)。
[0033] 由于體重或腎功能可能發(fā)生變化，故在每次投與卡鉑的療程之前應(yīng)重復(fù)此計算。
[0034] GFR的估計是基于根據(jù)科克羅夫特-高爾特方程（Cockcroft-GaultEquation)計 算肌酸酐清除率（科克羅夫特DW(CockcroftDW)，高爾特ΜΗ.(GaultΜΗ.)，血清肌酸酐中 肌酸酐清除率的預(yù)測（Predictionofcreatinineclearancefromserumcreatinine.), 腎單位（N印hron. ) 1976 ; 16 (1):31-41):
[0035] 對于男性：
[0036] 肌酸酐清除率=(140-年齡[歲]X體重[kg])])/72X(血清肌酸酐肌酸酐[mg/ dL])
[0037] 對于女性：
[0038] 肌酸酐清除率=0· 85(140-年齡[歲]X體重[kg])/72X(血清肌酸酐[mg/dL])。
[0039] 除非另外規(guī)定，否則如本文中所用，說明性術(shù)語"包括（include) "、"例如"、"舉例 來說"等（及其變化形式，例如"包括（includes/including)"，實例"）意圖是非限制性 的。也就是說，除非另外明確規(guī)定，否則這些術(shù)語意圖暗示"但不限于"，例如"包括"意思指 包括（但不限于）。
[0040] 詳細(xì)說明
[0041] 在一些實施例中，本發(fā)明涉及一種通過向患者投與MLN4924和一或多種化學(xué)治療 劑的組合來治療患者的實體腫瘤的方法，其中所述化學(xué)治療劑是：（i)紫杉烷（taxane); (ii)鉬類；或（iii)吉西他濱。
[0042] 化合物氨基磺酸（（1S，2S，4R) -4- (4- ((1S) -2, 3-二氫-1H-茚-1-基氨基）-7H-吡 咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）-2-羥基環(huán)戊基）甲酯：
[0043]
[0044] 又稱為MLN4924,是一種NEDD8活化酶（ΝΑΕ)抑制劑。參見例如，T.A.蘇西等人， 自然，2009,458, 732-737 ;Τ·Α·蘇西等人，臨床癌癥研究，2009, 15(12)，3912-3916 ;及 J.E.布朗尼等人，分子與細(xì)胞，2010, 37(1)，102-111，其各自以全文引用的方式并入本文 中。先前已描述MLN4924、MLN4924的醫(yī)藥組合物、其合成方法及多晶形式。參見例如，美國 專利申請案第11/700, 614號（公開案第2007/0191293號）、第12/221，399號（公開案第 2009/0036678號）及第12/779,331號（公開案第2011/0021544號），其各自以全文引用 的方式并入本文中。如果這些文獻中的任一者與本說明書之間存在任何不一致，那么以本 說明書為準(zhǔn)。
[0045] 在另一方面，本發(fā)明涉及MLN4924或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與一或多種化學(xué)治療劑 的組合的用途，其中所述化學(xué)治療劑是：（i)紫杉烷；（ii)鉑類；或（iii)吉西他濱，所述組 合是用于治療實體腫瘤。
[0046] 在另一方面，本發(fā)明涉及MLN4924或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與一或多種化學(xué)治療劑 的組合的用途，其中所述化學(xué)治療劑是：（i)紫杉烷；（ii)鉑類；或（iii)吉西他濱，所述組 合是用于制造供治療實體腫瘤用的藥物。
[0047] 在另一方面，本發(fā)明涉及MLN4924或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其是用于制造 供治療實體腫瘤用的藥物，其中所述MLN4924或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽是與一或多種化學(xué) 治療劑一起投與，其中所述化學(xué)治療劑是：（i)紫杉烷；（ii)鉑類；或（iii)吉西他濱。 [0048] 在另一方面，本發(fā)明涉及一種用于治療實體腫瘤的試劑盒，其包括含至少一劑 MLN4924或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的至少一種藥物，及含至少一劑以下一或多者的至少一 種藥物：（i)鉑類；（ii)紫杉烷；或（iii)吉西他濱或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，所述用于治 療實體腫瘤的試劑盒進一步包含有關(guān)投與所述藥物以治療所識別的有需要的個體的給藥 說明書。
[0049] MLN4924或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可以與一或多種化學(xué)治療劑組合以單一劑型或 以分開的劑型投與。在一個實施例中，當(dāng)以分開的劑型投與時，所述一或多種化學(xué)治療劑可 以在投與MLN4924之前、同時或之后投與。在一些實施例中，當(dāng)以分開的劑型投與時，可以 在所述一或多種化學(xué)治療劑之前投與一或多劑MLN4924或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在一些 實施例中，所述一或多種治療劑是在投與MLN4924或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽之前投與。如 所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所了解，如本文中所用，MLN4924與化學(xué)治療劑的"組合"投與不僅是指同 時或依序投與所述兩種藥劑，而且還指在單一治療周期期間投與兩種化合物。當(dāng)將MLN4924 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與所述一或多種化學(xué)治療劑組合投與時，投與臨床上有效總量。
[0050] 在一些實施例中，MLN4924或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽是靜脈內(nèi)（IV)投與的。在一些 實施例中，所述一或多種化學(xué)治療劑是靜脈內(nèi)（IV)投與的。
[0051] 在一些實施例中，所述一或多種化學(xué)治療劑是一種化學(xué)治療劑。在一些實施例中， 所述一或多種化學(xué)治療劑是兩種化學(xué)治療劑。在一些實施例中，所述一或多種化學(xué)治療劑 是三種化學(xué)治療劑。
[0052] 在一些實施例中，化學(xué)治療劑是含鉑化合物（"鉑類（platin)"）。含鉑化合物 包括例如順鉬（cisplatin)、卡鉬、奧沙利鉬（oxaliplatin)、賽特鉬（satraplatin)、吡鉬 (picoplatin)、奈達(dá)鉬（nedaplatin)及特瑞鉬（triplatin)等藥劑。含鉬化學(xué)治療劑使 DNA以單加合物、鏈間交聯(lián)、鏈內(nèi)交聯(lián)或DNA蛋白質(zhì)交聯(lián)形式交聯(lián)。所引起的交聯(lián)抑制癌細(xì) 胞中的DNA修復(fù)和/或DNA合成。這些藥劑有時被描述為類烷化藥劑，不過事實上，其不 具有烷基。順鉑是最先發(fā)現(xiàn)的含鉑化合物并且最先在1978年得到美國食品和藥物管理局 (U.S.FoodandDrugAdministration)批準(zhǔn)?？ㄣf是在1980年代引入并且已展示在卵巢 癌和肺癌方面具有比順鉬低的副作用（哈特曼（Hartmann)和利普（Lipp),藥物治療專家 觀點（Exper.Opin.Pharmacother.) 2003, 4 (6) 889-901)。
[0053] 在一些實施例中，所述鉑類是順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、賽特鉑、吡鉑、奈達(dá)鉑或特瑞 鉑。在一些實施例中，所述鉑類是奈達(dá)鉑、順鉑、卡鉑或奧沙利鉑。在一些實施例中，所述鉑 類是順鉑、卡鉑或奧沙利鉑。在一些實施例中，所述鉑類是順鉑。在一些實施例中，所述鉑 類是卡鉑。在一些實施例中，所述鉑類是順鉑或卡鉑。
[0054] 在一些實施例中，所述化學(xué)治療劑是吉西他濱或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。吉西他濱 是通過破壞DNA復(fù)制起作用的核苷類似物。吉西他濱被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治 療，用于治療若干癌癥，包括胰臟癌、非小細(xì)胞肺癌及乳癌。吉西他濱可以呈醫(yī)藥學(xué)上可接 受的鹽的形式，例如酸加成鹽。在一些實施例中，吉西他濱的酸加成鹽是吉西他濱鹽酸鹽。 吉西他濱的一種形式當(dāng)前以GE:M_ZAR? (禮來公司（EliLillyandCompany))出售。
[0055] 在一些實施例中，化學(xué)治療劑是紫杉烷。紫杉烷是由紫杉類植物（紫杉樹）產(chǎn)生 的二萜烯。紫杉烷最先是從此天然來源發(fā)現(xiàn)并分離，但現(xiàn)在主要是通過合成或半合成方法 制造。紫杉烷發(fā)揮其作用的原理機制是在細(xì)胞分裂期間破壞微管功能，由此防止癌細(xì)胞的 有效生長和分裂。
[0056] 紫杉烷類藥劑包括太平洋紫杉醇（paclitaxel)和多西他賽。太平洋紫杉醇最初 是從太平洋紫杉樹的樹皮分離，并且隨后是以半合成方式制造。太平洋紫杉醇在1992年首 次得到美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)。多西他賽也是由紫杉樹的針葉以半合成方式得到。多 西他賽被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療晚期乳癌、肺癌及卵巢癌。太平洋紫杉醇結(jié) 合到白蛋白納米粒子的一種替代性太平洋紫杉醇調(diào)配物，稱為白蛋白結(jié)合型太平洋紫杉醇 (nab-paclitaxel)[以Abraxane(塞爾基因公