1:100 至約 100:0. 1。
[0076] 在一個實施方式中，本發(fā)明涉及包含化合物I或其鹽、以及選自聚合物或表面 活性劑的表面穩(wěn)定劑的納米顆粒制劑，所述制劑的有效平均粒徑的范圍為約20nm至約 lOOOnm。
[0077] 在上述實施方式的一個方面中，表面穩(wěn)定劑為聚合物，該聚合物選自如下聚合物 中的一種或多種：聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖 維素、聚乙二醇和天然樹膠。
[0078] 化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽與聚合物的重量比的范圍為約1:0. 1至約1:100、 或約1:0. 5至約1:50。
[0079] 在上述實施方式的另一方面中，表面穩(wěn)定劑為表面活性劑，該表面活性劑選自如 下表面活性劑中的一種或多種：泊洛沙姆、聚氧乙烯失水山梨醇酯、聚乙氧基化蓖麻油、單 硬脂酸甘油酯、磷脂、苯扎氯銨、三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、維生素 E TPGS和大 豆卵磷脂。
[0080] 化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽與表面活性劑的重量比的范圍為約1:0. 1至約 1:100、或約 1:0. 5 至約 1:50。
[0081] 在一個實施方式中，本發(fā)明涉及包含化合物I或其鹽的顆粒、以及表面穩(wěn)定劑的 納米顆粒制劑，該表面穩(wěn)定劑選自聚合物和/或表面活性劑，所述制劑的有效平均粒徑的 范圍為30nm至約800nm。
[0082] 在上述實施方式的一個方面中，有效平均粒徑的范圍為約50nm至約600nm。在上 述實施方式的一個方面中，化合物處于鉀鹽的形式。
[0083] 在這一實施方式的另一方面中，本發(fā)明的納米顆粒制劑的Di。值的范圍為約10nm 至約300nm、或優(yōu)選約20nm至約200nm。在這一實施方式的另一方面中，本發(fā)明的納米顆粒 制劑的Ds。值的范圍為約50nm至約lOOOnm、或優(yōu)選約70nm至約800nm〇
[0084] 在這一實施方式的又一方面中，有效平均粒徑的范圍為約70nm至約500nm、或約 100nm 至約 400nm。
[0085] 在這一方面的進一步方面中，聚合物選自如下聚合物中的一種或多種：聚乙烯吡 咯烷酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇和天然樹 膠?；衔颕或其藥學(xué)上可接受的鹽與聚合物的重量比的范圍為約1:0. 1至約1:50、或約 1:1 至約 1:10。
[0086] 在這一方面的更進一步方面中，表面活性劑選自如下表面活性劑中的一種或多 種：泊洛沙姆、聚氧乙烯失水山梨醇酯、聚乙氧基化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、磷脂、苯扎氯 銨、三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、維生素 E TPGS和大豆卵磷脂?；衔颕或其藥學(xué) 上可接受的鹽與表面活性劑的重量比的范圍為約1:0. 05至約1:50、或約1:0. 5至約1:10。
[0087] 在一個實施方式中，本發(fā)明涉及包含化合物I的鉀鹽、共聚維酮、十二烷基硫酸鈉 或聚乙二醇、以及泊洛沙姆的納米顆粒制劑，所述制劑的有效平均粒徑的范圍為約70nm至 約 500nm。
[0088] 在這一實施方式的一個方面中，有效平均粒徑的范圍為約100nm至約400nm。
[0089] 在另一實施方式中，本發(fā)明涉及包含化合物I的鉀鹽、共聚維酮、十二烷基硫酸鈉 或聚乙二醇、以及泊洛沙姆的納米顆粒制劑，化合物I的鉀鹽、共聚維酮、十二烷基硫酸鈉 或聚乙二醇、以及泊洛沙姆的重量比約為1:4:0. 5:1，所述制劑的有效平均粒徑的范圍為約 70nm 至約 500nm。
[0090] 在這一實施方式的一個方面中，有效平均粒徑的范圍為約100nm至約400nm。
[0091] 可將本發(fā)明的納米顆粒制劑轉(zhuǎn)化為合適的藥物組合物，該藥物組合物包括但不限 于分散劑、凝膠劑、氣霧劑、膏劑、霜劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、膜劑、貼劑、片劑、膠囊劑、散劑、 顆粒劑、干糖漿劑、糖漿劑和胃腸外制劑（如靜脈內(nèi)注射劑、動脈內(nèi)注射劑、肌內(nèi)注射劑、關(guān) 節(jié)內(nèi)注射劑和皮下注射劑）。
[0092] 在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的納米顆粒制劑處于分散劑、液態(tài)混懸劑、半固態(tài)混 懸劑或散劑的形式。
[0093] 本發(fā)明的納米顆粒制劑能夠以其本身給予、或者可將其進一步轉(zhuǎn)化成合適的藥物 組合物（例如，易于給予的固態(tài)制劑、液態(tài)制劑或半固態(tài)制劑）而給予。可通過本領(lǐng)域已知 的常規(guī)方法制備藥物組合物。
[0094] 在一個實施方式中，本發(fā)明涉及包含本發(fā)明的納米顆粒制劑以及藥學(xué)上可接受的 賦形劑的藥物組合物。
[0095] "藥學(xué)上可接受的賦形劑"意味著制劑或者藥物組合中除活性成分以外的、由監(jiān)管 機構(gòu)批準(zhǔn)或者通常被認為對于用于人或動物而言安全的任何組分。
[0096] 藥學(xué)上可接受的賦形劑包括但不限于以下的一種或多種：稀釋劑、助流劑和潤滑 劑、防腐劑、緩沖劑、螯合劑、聚合物、遮光劑、著色劑、膠凝劑/稠化劑、抗氧化劑、溶劑等。
[0097] 稀釋劑的非限制性實例包括以下的一種或多種物質(zhì)：微晶纖維素、硅化微晶纖 維素（例如ProstAV?)、超細纖維素、乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、葡萄糖結(jié) 合劑（dextrates)、糊精、麥芽糊精、右旋糖、碳酸鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣二水合物、磷酸三 鈣、碳酸鎂、氧化鎂等；包含不可溶的非活性材料的芯/珠，如玻璃顆粒/玻璃珠或二氧化 硅、磷酸鈣二水合物、磷酸氫鈣、硫酸鈣二水合物、纖維素衍生物；可溶的芯，例如糖（例 如右旋糖、甘露醇、山梨醇或蔗糖）的糖球；不可溶的非活性塑性材料，例如聚氯乙烯、聚 苯乙烯或任何其它藥學(xué)上可接受的不可溶的合成聚合材料、阿拉伯膠、瓜爾膠、藻酸、糊 精、麥芽糊精、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素（例如Klucer )、 低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素（例如MethoceiK )、羧甲基纖維素鈉、聚維酮 (各種等級的Kollidoi/、PlasdoneK K羧甲基纖維素 鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（例如 Ac-Di-SolK、 PHme!!osek )、交聚維酉同（例如 K()llidonK、 Polyplasdone1' )、聚維酉同 K-30、波拉克林鉀、羥基乙酸淀粉鈉（例如Primoge I、ExplotabK)等的球形或近球形芯珠。
[0098] 助流劑和潤滑劑的非限制性實例包括以下的一種或多種物質(zhì)：硬脂酸、硬脂酸鎂、 滑石粉、膠態(tài)二氧化硅和硬脂酰富馬酸鈉等。
[0099] 防腐劑的非限制性實例包括以下的一種或多種物質(zhì)：苯氧乙醇、對羥基苯甲酸酯 (例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯以及它們的鈉鹽）、丙二醇、山梨酸鹽/酯、尿 素衍生物（例如重氮烷基脲（diazolindinylurea))等、以及它們的混合物。緩沖劑的非限 制性實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨等、以及它們的混合物。螯合劑的非限制性實 例包括乙二胺四乙酸（"Η)ΤΑ"）、依地酸二鈉和EDTA衍生物等。
[0100] 聚合物的非限制性實例包括以下的一種或多種物質(zhì)：阿拉伯樹膠、鈉基木質(zhì)素磺 酸鹽（sodium based lignosulfonate)、甲基丙稀酸甲酯、甲基丙稀酸酯共聚物、甲基丙稀 酸異丁酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯等。
[0101] 膠凝劑/稠化劑的非限制性實例包括以下的一種或多種物質(zhì)：卡波姆（聚羧乙 烯）；改性纖維素衍生物；天然存在的、合成的或半合成的樹膠，例如黃原膠、阿拉伯膠和黃 蓍膠；藻酸鈉；明膠；改性淀粉；纖維素聚合物，例如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基 甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯以及甲基纖維素；共聚物，例如馬來酸酐與甲 基乙烯基醚形成的共聚物、膠態(tài)二氧化硅與甲基丙烯酸酯衍生物形成的共聚物、聚環(huán)氧乙 烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙烯醇等。
[0102] 共溶劑的非限制性實例包括以下的一種或多種物質(zhì)：丙二醇、脂肪酸的多元醇酯、 三烷基檸檬酸酯、碳酸丙烯酯、二甲基異山梨醇（dimethylisosorbide)、乳酸乙酯、N-甲基 P比略燒酮、二乙二醇單乙基醚（transcutol)、四氫咲喃聚乙二醇醚（glycofurol)、單油酸 十甘油酯、二油酸十甘油酯（Caprol PGE-860)、單油酸三甘油酯（Caprol 3G0)、油酸聚甘油 酯（Caprol MPG0)、辛酸/癸酸與丙二醇的混合二酯（Captex 200)、單癸酸甘油酯和二癸酸 甘油酯（Capmul MCM)、異硬脂酸異硬脂醇酯、油酸、薄荷油、油酸、豆油、紅花油、玉米油、橄 欖油、棉籽油、花生油、葵花籽油、棕櫚油、菜籽油、油酸乙酯、單油酸甘油酯、維生素 E TPGS 等。
[0103] 溶劑的非限制性實例包括以下的一種或多種物質(zhì)：水；四氫呋喃；丙二醇；液體石 蠟；醚；石油醚；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇和更高級的醇；烷烴，例如戊烷、己烷和庚烷； 酮，例如丙酮和甲基乙基酮；氯化烴，例如氯仿、四氯化碳、二氯甲烷和二氯乙烯；乙酸酯， 例如乙酸乙酯；脂質(zhì)，例如內(nèi)豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯和礦物油等。
[0104] 在一個實施方式中，本發(fā)明還涉及包含納米顆粒制劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的 藥物組合物，納米顆粒制劑包含化合物I或其鹽的顆粒、以及表面穩(wěn)定劑，所述制劑的有效 平均粒徑的范圍為約20nm至約lOOOnrn。
[0105] 在一個實施方式中，本發(fā)明還涉及包含納米顆粒制劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的 藥物組合物，納米顆粒制劑包含化合物I或其鹽的顆粒、以及表面穩(wěn)定劑，所述制劑的有效 平均粒徑的范圍為約30nm至約800nm、或約50nm至約600nm。
[0106] 在一個實施方式中，本發(fā)明還涉及包含納米顆粒制劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的 藥物組合物，納米顆粒制劑包含化合物I或其鹽的顆粒、以及表面穩(wěn)定劑，所述制劑的有效 平均粒徑的范圍為約70nm至約500nm、或約100nm至約400nm。
[0107] 本發(fā)明的納米顆粒制劑能夠以其本身給予、或者可將其進一步轉(zhuǎn)化成合適的藥 物組合物（例如，易于給予的固態(tài)制劑、液態(tài)制劑或半固態(tài)制劑）而給予?？赏ㄟ^合適