治療腎功能衰竭的中藥制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及中草藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種治療腎功能衰竭的中藥制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]全世界有超過(guò)5億人患有不同程度的慢性腎臟病，慢性腎臟病已成為繼腫瘤、心腦血管病、糖尿病之后，又一威脅人類(lèi)健康的重要疾病，成為全球性的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題.在我國(guó)，慢性腎臟病的發(fā)病率為10%?13%。中國(guó)人口眾多，慢性腎臟病患者的總數(shù)龐大，這無(wú)疑已成為我國(guó)沉重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān).如何防止慢性腎臟病的發(fā)生和發(fā)展是我國(guó)腎臟病學(xué)工作者面臨的巨大挑戰(zhàn)和考驗(yàn)。
[0003]2001年以來(lái)，在腎臟病臨床研究領(lǐng)域的研究論文平均以每年增加11.55篇的速度增長(zhǎng)。在高興地看到臨床研究發(fā)表論文數(shù)量有顯著增長(zhǎng)的同時(shí)，我們更應(yīng)該清醒地認(rèn)識(shí)和正視我們存在的明顯不足。
[0004]首先，我國(guó)豐富的臨床資源與高水平的臨床研究之間仍存在著巨大差距。數(shù)據(jù)顯示大陸地區(qū)單篇平均SCI收錄論文的影響因子(IF值)明顯低于香港和臺(tái)灣地區(qū)。說(shuō)明我國(guó)腎臟病領(lǐng)域論文的質(zhì)量仍有較大的進(jìn)步空間，高影響力的文章數(shù)量較少，特別是高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究論文更是有待提高。
[0005]其次，我國(guó)SCI收錄論文的分布也呈明顯的地域性，與地域經(jīng)濟(jì)發(fā)展的分布一致，北京、上海、廣州、南京和杭州發(fā)表的論文數(shù)量占發(fā)表總數(shù)的72%，這也體現(xiàn)出地域?qū)W術(shù)發(fā)展的嚴(yán)重不均衡性。
[0006]一、腎臟流行病學(xué)研究
我國(guó)腎臟病的流行病學(xué)研究工作開(kāi)展較早，但全國(guó)性的流行病學(xué)研究與協(xié)作，還有待進(jìn)一步深入開(kāi)展。各地的研究者應(yīng)當(dāng)發(fā)揮地域優(yōu)勢(shì)，結(jié)合自身優(yōu)勢(shì)，開(kāi)展相關(guān)方面深入研究和協(xié)作。
[0007]近年來(lái)，我國(guó)在慢性腎臟病領(lǐng)域，已經(jīng)進(jìn)行了一些區(qū)域和全國(guó)性的流行病學(xué)研究。其中，我國(guó)南部地區(qū)普通成年人慢性腎臟病的患病率為12.1% ;藏族地區(qū)成年人慢性腎臟病的患病率高達(dá)19.1% ;我國(guó)慢性腎臟病患者的一級(jí)親屬中慢性腎臟病的患病率為29.7% ;在一項(xiàng)全國(guó)范圍內(nèi)的慢性腎臟病多中心的橫斷面研究顯示，我國(guó)成年人慢性腎臟病的總患病率為10.8%，據(jù)此估算我國(guó)現(xiàn)有成年慢性腎臟病患者約有1.2%。
[0008]這些流行病學(xué)的橫斷面研究探討了中國(guó)慢性腎臟病患病現(xiàn)狀，分析和發(fā)現(xiàn)了全國(guó)范圍及各區(qū)域獨(dú)特的慢性腎臟病相關(guān)的危險(xiǎn)因素，其結(jié)果對(duì)指導(dǎo)慢性腎臟病的早期綜合防治有重要意義。
[0009]今后，我們?cè)诂F(xiàn)有橫斷面研究的基礎(chǔ)上，建立穩(wěn)定的隊(duì)列人群，進(jìn)一步規(guī)律隨訪(fǎng)，闡明和揭示我國(guó)患者慢性腎臟病進(jìn)展的特殊規(guī)律和特點(diǎn)，則對(duì)我國(guó)慢性腎臟病的防治工作意義深遠(yuǎn)而重大。
[0010]二、臨床試驗(yàn)研究循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展對(duì)臨床工作的指導(dǎo)越來(lái)越重要。在各學(xué)科登記注冊(cè)的臨床試驗(yàn)中，腎臟病學(xué)相關(guān)RCT的比例最少，具有臨床指導(dǎo)意義的RCT結(jié)果比較缺乏。
[0011]同時(shí)，也提示目前腎臟病領(lǐng)域的很多治療手段仍然停留在缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的經(jīng)驗(yàn)性治療的階段。開(kāi)展精心設(shè)計(jì)、嚴(yán)謹(jǐn)實(shí)施、前瞻性隨機(jī)多中心RCT研究是我們面臨的重要任務(wù)。中國(guó)是人口大國(guó)，患者數(shù)量多、病情表現(xiàn)復(fù)雜。
[0012]如何充分利用這份寶貴的病例資源優(yōu)勢(shì)，合理、有序地利用好這些資源，使之能更好地為中國(guó)腎臟病患者造福，是中國(guó)腎臟病學(xué)工作者責(zé)無(wú)旁貸的歷史使命。高質(zhì)量的臨床實(shí)踐是高水平臨床研究的必要條件。
[0013]我們應(yīng)大力提倡改變臨床醫(yī)生僅僅滿(mǎn)足于完成日常醫(yī)療任務(wù)，不保存完整的病歷資料，無(wú)前瞻性研究計(jì)劃和系統(tǒng)追蹤觀(guān)察的現(xiàn)狀；應(yīng)盡早建立和完善單病種多中心聯(lián)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)和標(biāo)本庫(kù)系統(tǒng)。
[0014]誠(chéng)然，我們也認(rèn)識(shí)到高水平的腎臟病臨床研究的設(shè)計(jì)和實(shí)施有很大的困難。大部分。腎臟病患者的病程長(zhǎng)，進(jìn)展緩慢，需要大樣本量和長(zhǎng)時(shí)間隨訪(fǎng)才能驗(yàn)證干預(yù)的有效性和安全性。特別是心血管系統(tǒng)的并發(fā)癥，其病死率遠(yuǎn)高于其腎臟衰竭本身的病死率。
[0015]而且，慢性腎臟病患者合并癥高發(fā)，需要多方面的治療，科學(xué)設(shè)計(jì)、管理、解釋這些多方面的干預(yù)因素更顯得重要。這些因素都要求腎臟病臨床研究者要戒除學(xué)術(shù)上的急躁和功利主義，潛下心來(lái)做實(shí)事。
[0016]盡管面臨這些困難和挑戰(zhàn)，我國(guó)腎臟病臨床研究工作者仍發(fā)表了有臨床指導(dǎo)意義的高水平研究成果。苯那普利對(duì)晚期腎衰竭的療效和安全性研究，是每組包括110例患者的RCT研究，提示苯那普利治療晚期慢性腎衰竭患者，顯著降低腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)，使腎臟病發(fā)展至尿毒癥的時(shí)間延緩1倍以上，即延長(zhǎng)了這些晚期腎衰竭患者的生命。
[0017]多靶點(diǎn)治療方案證實(shí)，在治療困難的狼瘡腎炎V+IV型患者中的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)環(huán)磷酰胺方案。我國(guó)南部地區(qū)的多中心RCT研究證實(shí)，新型免疫抑制劑他克莫司與環(huán)磷酰胺對(duì)活動(dòng)性狼瘡腎炎誘導(dǎo)治療療效相當(dāng)，但起效更快，具有更好的安全性；同一研究團(tuán)隊(duì)繼而在活動(dòng)性狼瘡腎炎維持期治療中，證實(shí)他克莫司與硫唑嘌呤對(duì)比在療效和安全性的差升。
[0018]我們應(yīng)該看到，影響大規(guī)模臨床研究的因素主要有以下幾個(gè)方面:科學(xué)的研究設(shè)想設(shè)計(jì)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕M織實(shí)施和資金支持。
[0019]目前，我國(guó)在上述三方面與國(guó)外均有差距，應(yīng)從上述三方面著手，不斷縮短與國(guó)外腎臟病臨床研究之間的差距，提倡整個(gè)腎臟病行業(yè)的參與，通過(guò)多學(xué)科合作、多區(qū)域協(xié)作的方式，最終實(shí)現(xiàn)百花齊放。
[0020]三、臨床基礎(chǔ)研究
隨著對(duì)外學(xué)術(shù)交流不斷深入，我們與國(guó)外同行在技術(shù)層面的差距逐步減少。因此基于臨床問(wèn)題，對(duì)腎臟病的基礎(chǔ)研究，仍有較大的空間。特別是同臨床表型密切聯(lián)系的基因組學(xué)方向，有更豐富的前景。
[0021]中國(guó)人口基數(shù)大，有更良好的病例資源及基因庫(kù)。如能系統(tǒng)開(kāi)展腎臟病研究深入的合作，將產(chǎn)生大批優(yōu)秀的研究成果。近期，中山大學(xué)聯(lián)合國(guó)內(nèi)多家單位利用基因組關(guān)聯(lián)分析技術(shù)從中國(guó)漢族人群中鑒定出IgA腎病的多個(gè)易感位點(diǎn)。
[0022]該項(xiàng)研究首先對(duì)5704例受試者(包括1 434例IgA腎病患者和4 270例對(duì)照個(gè)體)進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)分析，隨后又進(jìn)一步對(duì)另fib6 167例受試者(2 703例IgA腎病患者和3464例對(duì)照個(gè)體)的60個(gè)潛在單核苷酸多態(tài)性(SNPs)進(jìn)行了分析。鑒別出TNFSF13和a-defensin兩個(gè)易感基因。
[0023]此外，研究還發(fā)現(xiàn)在MHC區(qū)域的多個(gè)相關(guān)位點(diǎn)(rs660895、rsl794275和rs2523946)以及證實(shí)在22ql2區(qū)域的位點(diǎn)rsl2537。并證實(shí)MHC區(qū)域的rs660895顯示與IgA腎病臨床分型、蛋白尿和IgA水平的相關(guān)性。
[0024]這一研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)科學(xué)家們更深入地了解漢族人群IgA腎病發(fā)生的分子機(jī)制，探索IgA腎病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，并對(duì)未來(lái)IgA腎病的診斷、治療及新藥研發(fā)提供非常重要的新靶點(diǎn)。
[0025]另一項(xiàng)代表性研究是對(duì)腎透明細(xì)胞癌(ccRCCs)中泛素介導(dǎo)的蛋白降解通路(UMPP)的相關(guān)基因突變研究。研究人員對(duì)10例ccRCCs患者的腫瘤組織和正常對(duì)照樣本進(jìn)行全外顯子基因測(cè)序，并在88例ccRCCs患者中進(jìn)行驗(yàn)證，在ccRCCs中發(fā)現(xiàn)12個(gè)未報(bào)道過(guò)的易感基因。并且檢測(cè)到UMPP的頻繁突變，及其與腫瘤中HIFla和HIF2a因子的過(guò)表達(dá)高度相關(guān)。
[0026]這提示UMPP通過(guò)激活缺氧調(diào)控通路在ccRCCs的腫瘤發(fā)展過(guò)程中起了重要作用。相關(guān)易感基因的發(fā)現(xiàn)必將帶動(dòng)后續(xù)基因功能的基礎(chǔ)研究，并為后續(xù)基因干預(yù)治療的發(fā)展提供理論基礎(chǔ)。
[0027]綜上所述，我國(guó)腎臟病領(lǐng)域的臨床研究近年來(lái)已經(jīng)有了長(zhǎng)足進(jìn)步，代表性研究已躋身世界領(lǐng)先行列，但是我們同時(shí)也應(yīng)認(rèn)識(shí)到我國(guó)大量臨床資源和高水平學(xué)術(shù)研究之間仍存在巨大差距。差距與不足是挑戰(zhàn)，更是機(jī)遇，我們應(yīng)勇?lián)姑?、揚(yáng)長(zhǎng)避短、厚積薄發(fā)、開(kāi)展更多高質(zhì)量的臨床研究，將我國(guó)的腎臟病臨床研究事業(yè)早日推向世界。
[0028]中國(guó)腎臟病的現(xiàn)狀在中華醫(yī)學(xué)會(huì)的支持下，CSN成立于1980年。至2012年，CSN已成長(zhǎng)壯大至超過(guò)5000名會(huì)員。在各省、自治區(qū)、直轄市，均已成立省級(jí)腎臟病學(xué)會(huì)。
[0029]過(guò)去30年間，經(jīng)濟(jì)的快速增長(zhǎng)促使中國(guó)的臨床流行病學(xué)也發(fā)生著變化，且這種變化的速度和規(guī)?？芍^史無(wú)前例。具體而言，慢性腎臟病(CKD)已成為中國(guó)公共健康資源的沉重負(fù)擔(dān)。盡管CKD的負(fù)擔(dān)代表了一種巨大的挑戰(zhàn)，但同時(shí)也為中國(guó)腎臟病學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展提供了機(jī)遇。
[0030]慢性腎臟病的負(fù)擔(dān)中國(guó)的CKD患者約有1.195億。一項(xiàng)橫斷面、全國(guó)性的中國(guó)成人代表性樣本調(diào)查顯示，不同地區(qū)間的CKD患病率差異較大，總患病率為10.8%。盡管中國(guó)CKD的估計(jì)患病率與美國(guó)(13.0%)和挪威(10.2%)等發(fā)達(dá)國(guó)家相近，但卻存在病因?qū)W上的差升。
[0031]據(jù)對(duì)透析患者進(jìn)行登記的一個(gè)國(guó)家級(jí)系統(tǒng)一一中國(guó)腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)一一數(shù)據(jù)顯示，腎小球疾病是導(dǎo)致終末期腎臟病(ESRD，57.4%)的最常見(jiàn)病因，其次為糖尿病腎病(16.4%)、高血壓性腎損害(10.5%)和囊性腎臟病(3.5%)ο這些數(shù)據(jù)與美國(guó)、英國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家不同，導(dǎo)致這些國(guó)家ESRD的主要病因是糖尿病腎病。但值得注意的是，已有報(bào)告顯示，中國(guó)腎臟病的流行病學(xué)正發(fā)生著轉(zhuǎn)變。在中國(guó)老年患者中，導(dǎo)致CKD的主要病因是糖尿病和高血壓，
而非原發(fā)性腎小球疾病。這將為世界腎臟病學(xué)領(lǐng)域知識(shí)的更新做出重要的貢獻(xiàn)。
[0032]腎衰竭是各種慢性腎臟疾病發(fā)展到后期引起的腎功能部分或者全部喪失的一種病理狀態(tài)。腎功能衰竭:腎臟功能部分或全部喪失的病理狀態(tài)。按其發(fā)作之急緩分為急性和慢性?xún)煞N。急性腎功能衰竭系因多種疾病致使兩腎在短時(shí)間內(nèi)喪失排泄功能，簡(jiǎn)稱(chēng)急性腎衰。慢性腎功能衰竭是由各種病因所致的慢性腎病發(fā)展至晚期而出現(xiàn)的一組臨床癥狀組成的綜合證。根據(jù)腎功能損害的程度將慢性腎功能衰竭分為4期:①腎貯備功能下降，患者無(wú)癥狀。②腎功能不全代償期。③腎功能失代償期(氮質(zhì)血癥期)，患者有乏力，食欲不振和貧血。④尿毒癥階段，有尿毒癥癥狀。臨床表現(xiàn):
慢性腎功能衰竭臨床表現(xiàn)是由多種毒素及代謝產(chǎn)物潴留引起的，涉及全身各腎功能衰竭系統(tǒng)，早期表現(xiàn)為無(wú)力、精神欠佳，以后出現(xiàn)食欲差、惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀。病情進(jìn)一步發(fā)展出現(xiàn)貧血、心悸、皮膚瘙癢、肢體感覺(jué)異常、麻木。晚期侵及心血管系統(tǒng)出現(xiàn)高血壓、心包炎、心肌病、心律紊亂及心力衰竭；侵及血液系統(tǒng)出現(xiàn)嚴(yán)重貧血，血紅蛋白可低達(dá)3g/dL，有出血傾向(鼻衂、牙齦出血、皮膚瘀斑等);侵及呼吸系統(tǒng)出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，X片示肺門(mén)兩側(cè)有蝴蝶狀陰影，兩肺底有濕性啰音，患者有胸疼和胸腔積液表現(xiàn)；侵及中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為表情淡漠、注意力不能集中，重者有癲癇發(fā)作及昏迷，還可有下肢周?chē)窠?jīng)病變之表現(xiàn)。由于鈣、磷代謝紊亂，維生素D代謝障礙和繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)導(dǎo)致腎性骨病，表現(xiàn)為骨疼、行走困難，易發(fā)生骨折。性腺功能障礙，女性表現(xiàn)為月經(jīng)不規(guī)則，甚至停經(jīng)，男性表現(xiàn)為性欲減退。免疫功能低下可頻發(fā)感染。
急性腎衰竭臨