一種組合物及其在治療或預(yù)防腎纖維化藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 腎纖維化（包括腎間質(zhì)纖維化和腎小球硬化）是各種原因引起的腎臟損害最后階 段的主要病理基礎(chǔ)，腎纖維化發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，與多種因素有關(guān)，其中主要與細(xì)胞外基質(zhì) 細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞的增殖和活化，血管活性物質(zhì)、細(xì)胞因子以及細(xì)胞外基質(zhì)轉(zhuǎn)換失衡有關(guān)，腎間 質(zhì)纖維化幾乎是所以原發(fā)或繼發(fā)腎臟疾病進(jìn)展到終末期腎衰竭的共同途徑。急需研發(fā)高效 低毒的抗腎纖維化藥物。
[0003] 腎纖維化的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問(wèn)題，從天然產(chǎn)物中尋 找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物有重 要價(jià)值。
[0004] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個(gè)2011年發(fā)表（Fan-Yu Meng et al.，2011. Schiglautone A, a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens. Organic Letters 13(2011) 1502 - 1505) 的化合物，我們對(duì)化合物I進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個(gè)新的衍生物即化合物III和化合物 IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合物并對(duì)該組合物抗腎纖維化活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)， 其具有抗腎纖維化活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開(kāi)了一個(gè)新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為85%和15%。
[0006]
[0007] 本發(fā)明公開(kāi)的組合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0008] 藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的組合物具有較好的抗腎纖維化作用。本發(fā)明的藥學(xué)上 可接受的鹽具有同樣的藥效。
[0009] 以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 實(shí)施例1化合物Schiglautone A的制備
[0011] 化合物Schiglautone A(I)的制備方法參照Fan-Yu Meng等人發(fā)表的文獻(xiàn) (Fan-Yu Meng et al. , 2011. Schiglautone A, a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens. Organic Letters 13(2011) 1502 - 1505)的方法。
[0012]
[0013] 實(shí)施例2 Schiglautone A的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0014] 將化合物I (502mg，1. OOmmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（7. 520g，40.0 Ommol)和6mL的50%氫氧化鈉溶液?；旌衔镌?5攝 氏度攪拌8h。8h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相溶液。然 后對(duì)有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去 除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動(dòng)相為：石油醚/丙酮=100:1. 〇， v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末（508mg，71% )。
[0015] 4 NMR(500MHz，DMS0-d6) δ 13.40(S，1H)，6. 10(s，1H)，5.63(S，1H)，5.53(S，1H)，3 .85 (d, J = 11. 2Hz, 4H), 3. 52 (d, J = 10. 8Hz, 4H), 2. 96 (s, 1H), 2. 20 (s, 1H), 2. 16 (s, 2H), 2. 00 (s, 1H), 1. 84 (d, J = 13. 9Hz, 4H), 1. 69 (s, 1H), 1. 58 (dd, J = 22. 2, 8. 5Hz, 4H) ,1-51 (s, 1H )，1. 47 (s, 1H)，1. 26 (dd, J = 9. 1，4. 4Hz, 4H)，1. 21 (s, 1H)，1. 08 - 0· 98 (m, 4H)，0· 96-0. 94 ( m, 9H), 0. 94-0. 85 (m, 6H).
[0016] 13C NMR(125MHz，DMS0-d6) δ 211. 46(s)，209. 14(s)，170. 06(s)，161. 12(s)，143. 5 1 (s), 132. 01 (s), 127. 77 (s), 85. 96 (s), 82. 40 (s), 70. 19 (s), 69. 10 (s), 57. 14 (s), 52. 73 (s ),51. 90 (s), 45. 77 (s), 40. 67 (s), 38. 57 (s), 38. 32 (s), 35. 04 (s), 33. 55 (s), 33. 27 (s), 29. 85 (s), 28. 98 (s), 26. 71 (s), 25. 50 (s), 24. 05 (s), 22. 31 (s), 21. 06 (s), 20. 56 (s), 20. 00 (s) ,18. 69 (s), 18. 11 (s), 15. 07 (s).
[0017] HRMS(ESI)m/z[M-H] calcd for C34H51Br206： 715. 2032 ；found 715.2027.
[0018]
[0019] 實(shí)施例3 Schiglautone A的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0020] 將化合物II (358mg，0. 5mmol)溶于10mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無(wú)水碳酸鉀 (690mg，5.0mmol)，碘化鉀（168mg，1.0mmol)和二乙胺（2920mg，40mmol)，混合物加熱回流 8h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有機(jī)相。依次用水和 飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗 品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動(dòng)相為：石油醚/丙酮=100:1. 0, v/V)，收集棕色集 中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物ΠΙ的棕色粉末（231. 2mg，66% )。
[0021] 4 MMR(500MHz，DMS0-d6) δ 20. 07(s，1H)，6. 13(s，1H)，6. 06(s，1H)，5. 55(s，1H) ,3. 52 (d, J = 5. 1Hz, 4H), 3. 01 (s, 1H), 2. 89 (s, 8H), 2. 72 (s, 2H), 2. 64 (s, 2H), 2. 40 (s, 2H) ,2. 22 (s, 1H), 2. 10 (s, 1H), 1. 89 (d, J = 18. 6Hz, 4H), 1. 72 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 1. 62 (d, J = 11. 5Hz, 2H), 1. 55 (s, 1H), 1. 50 (s, 1H)，1. 40 (d, J = 9. 3Hz, 2H), 1. 33 - 1. 27 (m, 3H), 1. 25 (s ，1H)，1. 14 (s，12H)，1. 08 - 0· 60 (m，19H) ·
[0022] 13C NMR(125MHz，DMS0-d6) δ 211. 64(s)，209. 43(s)，170. 46(s)，161. 60(s)，144. 1 0 (s), 132. 71 (s), 127. 95 (s), 86. 25 (s), 82. 80 (s), 67. 46 (s), 66. 70 (s), 57. 84 (s), 52. 91 (s ),52. 75 (s), 52. 29 (s), 48. 15 (s), 46. 37 (s), 41. 36 (s), 38. 76 (s), 38. 62 (s), 35. 42 (s), 34. 04 (s), 30. 43 (s), 29. 67 (s), 26. 91 (s), 25. 78 (s), 24. 44 (s), 22. 81 (s), 21.