提供藥理及臨床效應(yīng)的莫沙必利每日單次施用緩釋制劑的制作方法
【專利說明】提供藥理及臨床效應(yīng)的莫沙必利每日單次施用緩釋制劑
[0001] ?本發(fā)明背景
[0002] 1.本發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明總的涉及一種每日單次口服施用的緩釋制劑，其含有總量為200mg或更低 的莫沙必利。
[0004] 2.相關(guān)領(lǐng)域描述
[0005] 本領(lǐng)域熟知，4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-{[4-(4-氟芐基）-2_嗎啉基]甲基} 苯甲酰胺（莫沙必利）是具有以下化學(xué)式1結(jié)構(gòu)的化合物。莫沙必利及其生理學(xué)可接受 的鹽為選擇性血清素5-羥色胺4 (在此及后文中，為"5-HT4"）受體激動(dòng)劑，其可以選擇性 地僅促進(jìn)存在于肌肉神經(jīng)叢中的血清素5-HT4受體，以便有利于乙酰膽堿自神經(jīng)末梢釋放 并通過所釋放的乙酰膽堿使消化道平滑肌收縮從而促進(jìn)消化道的運(yùn)動(dòng)，因此可作為治療糖 尿病性胃病、消化不良、胃炎和胃食管返流疾病的有效藥物。莫沙必利是一安全的藥物，其 沒有西沙比利中所出現(xiàn)的由于QT間期延長(zhǎng)、多巴胺-2Φ-2)受體阻滯效應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)副作用（錐體系外癥狀）以及高泌乳血癥（泌乳，男性乳房發(fā)育癥）造成的心律不齊 和心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)。
[0006][化學(xué)式1]
[0008] 當(dāng)口服給藥時(shí)，莫沙必利在消化道的吸收超過93%。莫沙必利在肝臟、小腸、腎臟 和腎上腺中分布的濃度比在血漿中高10倍，在肺、頌下腺、胰腺、腦垂體、甲狀腺、脾臟等中 以高濃度分布，而在眼球中的濃度較低，約為血中濃度的一半。在口服給藥后的〇. 5小時(shí)至 1. 4小時(shí)之內(nèi)，莫沙必利達(dá)到其最高血液濃度并由此表現(xiàn)出較快的藥物效應(yīng)。
[0009] 由于莫沙必利的半衰期較短，在1. 3-2小時(shí)的范圍內(nèi)，當(dāng)其被身體吸收后，莫沙必 利快速消失，由于藥物作用時(shí)間較短，因此其必須經(jīng)數(shù)次服用?，F(xiàn)已開發(fā)并已市售可得莫沙 必利的片劑。對(duì)于含有5mg莫沙必利的片劑，推薦每天服用3次。因此，需要通過減少所需 服用次數(shù)以推薦應(yīng)用來提高患者的依從性，同時(shí)也需要通過維持血液濃度來維持其藥物效 應(yīng)。
[0010] 傳統(tǒng)緩釋片劑的缺點(diǎn)在于，在初始階段，它們需要用很長(zhǎng)的時(shí)間來使藥物達(dá)到有 效的血液濃度。此外，在口服施用所給藥物后，藥理活性較快出現(xiàn)導(dǎo)致藥物的有效藥理活性 難以維持24小時(shí)。
[0011] ?本發(fā)明概述
[0012] 因此，鑒于本領(lǐng)域中出現(xiàn)的上述問題作出本發(fā)明，本發(fā)明的一個(gè)目的就是提供一 種每日單次口服施用的緩釋制劑，其含有總的量為200mg或更低，優(yōu)選150mg-160mg的莫沙 必利，可以在其口服施用后表現(xiàn)出快速的藥理活性同時(shí)維持24小時(shí)藥理活性。
[0013] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種含有莫沙必利或其鹽作為活性成分的每日 單次口服施用緩釋制劑，
[0014] 其中所述制劑包含：
[0015] 快速釋放層，含有所述活性成分、填充劑、崩解劑和添加劑；和
[0016] 緩釋層，含有所述活性成分、填充劑、崩解劑、控釋基質(zhì)和添加劑；
[0017] 其中，所述制劑的胃腸保留時(shí)間為18-24小時(shí)，在其通過胃腸道運(yùn)輸過程中，在胃 中釋放20% -50%的莫沙必利或其鹽，且在腸道中釋放50% -80%的莫沙必利或其鹽，
[0018] 其中，當(dāng)根據(jù)韓國(guó)藥典溶出實(shí)驗(yàn)第二方法（槳法）、在37°C下pH為4. 0、6· 8、L 2 的溶出介質(zhì)以及水中測(cè)定溶出曲線時(shí)，所述制劑與下述的溶出曲線一致，
[0019] a)在pH為4. 0、1. 2的溶出介質(zhì)和水中，所述制劑中所含的所述活性成分在1小時(shí) 內(nèi)的釋放范圍為25% -40%，8小時(shí)內(nèi)為60% -80%，和在24小時(shí)內(nèi)至少為85% ;和
[0020] b)在pH為6. 8的溶出介質(zhì)中，所述制劑中所含的所述活性成分在16小時(shí)內(nèi)釋放 了 45 %或更少；
[0021] 其中，所述緩釋層制備如下：將粘度在80000cps至120000cps內(nèi)的高粘度輕丙基 甲纖維素（HPMC)與粘度在2000cps至20000cps內(nèi)的低粘度HPMC按10:1-1:1的質(zhì)量比范 圍進(jìn)行混合作為控釋基質(zhì)。
[0022] 本發(fā)明在下文中進(jìn)行進(jìn)一步具體描述。
[0023] 當(dāng)通過胃腸道時(shí)，藥物在劑型中釋放，最終溶解并吸收。為了吸收藥物，應(yīng)當(dāng)先釋 放至體液中，并溶解于吸收區(qū)域。例如，口服施用的片劑或膠囊劑型中的藥物可只在藥物分 子釋放并溶解于胃腸道后被吸收。此外，作為每日單次施用的藥物，半衰期較短的莫沙必利 或其鹽優(yōu)選在20小時(shí)或更長(zhǎng)的時(shí)間釋放、溶解并吸收，同時(shí)在胃腸道中保留超過20小時(shí)的 時(shí)間。藥物在胃腸道中的保留時(shí)間可借助待用的給定制劑的組分類型和/或組成比例來控 制。
[0024] 同時(shí)，胃的pH為1-3,十二指腸為5-7,升結(jié)腸為7-8,而空腸的pH為6. 5。若所有 藥物組分在口服施用后的16小時(shí)內(nèi)就在胃腸道內(nèi)的各器官中釋放，那么莫沙必利及其鹽 由于其只有1. 3-2小時(shí)的較短半衰期會(huì)在吸收后很快消失，以及它們因較短的藥物效應(yīng)持 續(xù)時(shí)間，而無法維持24小時(shí)的藥物效應(yīng)。
[0025] 本發(fā)明含莫沙必利的口服施用制劑的例子包括含有莫沙必利或其鹽（例如檸檬 酸鹽）、填充劑、崩解劑、添加劑（如粘結(jié)劑）的快速釋放層和含有莫沙必利或其鹽、填充劑、 崩解劑、控釋基質(zhì)和添加劑（如粘結(jié)劑）的緩釋層。本發(fā)明含莫沙必利的口服施用制劑可 為雙層片劑或多層片劑形式，并任選地含有潤(rùn)滑劑。
[0026] 本發(fā)明制劑被制備成較小的尺寸，其總重為200mg或更低，優(yōu)選為150mg至160mg 的范圍內(nèi)，因此其較易吞咽以便于作為內(nèi)服藥物并提供依從性和高經(jīng)濟(jì)性。
[0027] 同時(shí)，本發(fā)明含有莫沙必利或其鹽的口服施用制劑的特征在于，在雙層制劑的制 造中，所述雙層制劑由一快速釋放藥物的快速釋放層以及一慢速釋放的緩釋層組成，以便 同時(shí)滿足藥理活性的較快出現(xiàn)并能在24小時(shí)持續(xù)維持藥理活性，在將高粘度HPMC和低粘 度HPMC混合成緩釋層內(nèi)的控釋基質(zhì)時(shí)，對(duì)高粘度HPMC和低粘度HPMC的重量比進(jìn)行控制， 從而控制胃腸道不同pH值區(qū)域內(nèi)的溶出度和/或胃腸道內(nèi)的保留時(shí)間。
[0028] 本發(fā)明的發(fā)明人通過對(duì)pH為4時(shí)的溶出度實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)只利用低粘度HPMC作為控 釋基質(zhì)在運(yùn)送的前6小時(shí)時(shí)完全（100%)釋放莫沙必利或其鹽，而只利用高粘度HPMC作為 控釋基質(zhì)在，即使在運(yùn)送的24小時(shí)后也無法100%釋放莫沙必利或其鹽?；谠摻Y(jié)果，本發(fā) 明人將高粘度HPMC和低粘度HPMC在特定比例下混合以便控制到達(dá)小腸后的保留時(shí)間和溶 出度以及在到達(dá)小腸以前的保留時(shí)間和溶出度，因此莫沙必利或其鹽可以在PH為6. 8的小 腸和/或大腸中釋放，由此制備了能維持24小時(shí)有效藥理學(xué)活性（圖9和10)的每日單次 口服施用緩釋制劑。
[0029] 具體地，由于莫沙必利或其鹽在16小時(shí)（優(yōu)選為24小時(shí)）的釋放程度可以是45% 或更低，因此使維持24小時(shí)有效藥理學(xué)活性成為可能。
[0030] 令人意外的是，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)高粘度HPMC和低粘度HPMC -起作為緩 釋層中莫沙必利或其鹽的控釋基質(zhì)使用時(shí)，pH為4時(shí)，24小時(shí)內(nèi)的溶出度達(dá)到100%，而在 PH為6. 8時(shí)溶出度有大幅下降。因此，通過降低藥物在通過胃后在十二指腸中或后續(xù)的消 化道中時(shí)的溶出度，甚至在口服施用后的16小時(shí)藥物仍在消化道內(nèi)釋放，由此可以表現(xiàn)出 20-24小時(shí)的藥理效應(yīng)。
[0031] 因此，本發(fā)明含莫沙必利的口服施用緩釋制劑，通過（優(yōu)選在其通過胃腸道期間） 控制高粘度HPMC和低粘度HPMC的混合比例，能夠在通過胃腸道時(shí)，使20 % -50 %的莫沙必 利或其鹽釋放于胃，而50 % -80 %的莫沙必利或其鹽釋放于消化道。
[0032] 高粘度HPMC的粘度范圍為80000cps至120000cps，優(yōu)選為lOOOOOcps。低粘度 HPMC的粘度范圍為2000cps至20000cps。在一實(shí)施方式中，所用的低粘度HPMC