一種抗腫瘤輔助用藥亞葉酸鈣組合物干混懸劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗腫瘤輔助用藥亞葉酸鈣組合物干混懸劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 亞葉酸鈣對(duì)甲氨蝶呤（MTX)具有解毒作用。MTX為葉酸拮抗劑，MTX的抗腫瘤作 用機(jī)理在于其結(jié)構(gòu)類似于葉酸，可抑制二氫葉酸還原酶的活性，造成細(xì)胞四氫葉酸（FH4)缺 乏，從而影響嘌呤及嘧啶類核苷酸合成，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。MTX抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的同時(shí) 亦使得正常細(xì)胞尤其是生長(zhǎng)較快的細(xì)胞內(nèi)FH4缺乏，而產(chǎn)生較大的毒性作用。因此MTX的 抗腫瘤作用不僅取決于其對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制，機(jī)體對(duì)MTX的耐受性亦影響其最終結(jié)果。CF 是葉酸還原型的甲?；苌?，系葉酸在體內(nèi)的活化形式，可為細(xì)胞直接提供FH4,而不需 要二氫葉酸還原酶的作用，從而CF可以明顯拮抗MTX的毒性作用。
[0003] 亞葉酸鈣能增強(qiáng)5-氟尿嘧啶（5-FU)的抗腫瘤活性。5-FU能在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榉?氧核苷酸（FdUMP)，抑制胸苷酸合成酶（TS)，進(jìn)而抑制DNA的合成。FdUMP與TS的結(jié)合需甲 酰四氫葉酸（CH2FH4)的參與，在細(xì)胞內(nèi)形成TS-CH2FH4-FdUMP三元復(fù)合物。但生理濃度 CH2FH4形成的三元復(fù)合物容易分離。提供大劑量的CF后可使細(xì)胞內(nèi)CH2FH4達(dá)到高濃度， 使TS-CH2FH4-FdUMP三元復(fù)合物結(jié)合緊密、穩(wěn)定，從而增強(qiáng)了 5-FU的抗腫瘤活性。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)中亞葉酸鈣在水中的溶解度不太理想，實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)亞葉酸鈣在水溫低于 30°C時(shí)不易溶解，溶解不好會(huì)造成含量降低，對(duì)溫度、pH值、氧氣等因素敏感，導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì) 增加，不穩(wěn)定，遇光易分解，儲(chǔ)存期穩(wěn)定性差，使其制劑應(yīng)用和臨床應(yīng)用都受到一定限制，且 增加了制劑成本。雖然亞葉酸鈣降低了抗腫瘤藥物MTX的毒性作用，但是它的毒性作用仍 不容忽視?，F(xiàn)有技術(shù)都是通過改變制劑的輔料和制備方法來解決其水溶性及穩(wěn)定性等問 題，必須依賴特定的處方及工藝來達(dá)到其穩(wěn)定效果，使制劑的制備及輔料的選擇帶來一定 的局限性。
[0005] 本發(fā)明人從亞葉酸鈣固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗(yàn)制備出了 一種新的亞葉酸鈣晶體化合物。本發(fā)明所提供的亞葉酸鈣晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù)相比穩(wěn) 定性好，在水中的溶解性、流動(dòng)性較現(xiàn)有技術(shù)相比得到明顯的改善，解決了現(xiàn)有技術(shù)中亞葉 酸鈣水溶性差、穩(wěn)定性不好、有關(guān)物質(zhì)含量高的問題，為制劑的制備提供了方便，也大大提 高了藥效，利用該新晶型化合物制得的干混懸劑穩(wěn)定性好，生物利用度高，非常適于臨床應(yīng) 用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種抗腫瘤輔助用藥亞葉酸鈣組合物干混懸劑。
[0007] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種抗腫瘤輔助用藥亞葉酸鈣組合物干混懸劑，所述的組合物干混懸劑由亞葉酸鈣、 葡萄糖、硅酸鎂鋁、印度膠、十二烷基硫酸鈉、甜菊素制成；所述的亞葉酸鈣為晶體，使用 Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0008] 優(yōu)選地，所述組合物干混懸劑由2. 5重量份的亞葉酸鈣、20-24重量份的葡萄糖、 0. 8-1. 2重量份的硅酸鎂鋁、1. 5-2. 5重量份的印度膠、0. 4-0. 6重量份的十二烷基硫酸鈉、 0. 4-0. 6重量份的甜菊素制成。
[0009] 優(yōu)選地，所述組合物干混懸劑由2. 5重量份的亞葉酸媽、22重量份的葡萄糖、1重 量份的硅酸鎂鋁、2重量份的印度膠、0. 5重量份的十二烷基硫酸鈉、0. 5重量份的甜菊素制 成。
[0010] 優(yōu)選地，所述組合物干混懸劑的制備方法包括以下步驟： (1) 原輔料處理：將亞葉酸鈣粉碎過100目篩； (2) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； (3 )混合：將亞葉酸鈣、葡萄糖、硅酸鎂鋁、印度膠、十二烷基硫酸鈉、甜菊素投入三維運(yùn) 動(dòng)混合機(jī)，設(shè)置預(yù)混合速度10轉(zhuǎn)/分鐘、混合時(shí)間50分鐘； (4)包裝：根據(jù)總混所得物料含量計(jì)算理論裝量范圍后進(jìn)行分裝。
[0011] 所述的亞葉酸鈣的晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 取亞葉酸鈣原料藥，加入去離子水中，去離子水的體積用量為亞葉酸鈣的質(zhì)量的5 倍； (2) 攪拌至全部溶解，調(diào)節(jié)pH至6.5 ; (3) 加入活性炭脫色，過濾，得到澄清溶液； (4) 將澄清溶液移入壓力容器中，在將壓力容器內(nèi)的壓強(qiáng)控制在2.OMpa并攪拌的條 件下滴加5°C的異丁醇，攪拌轉(zhuǎn)速控制在35rmp，異丁醇的體積用量為去離子水的體積的3 倍； (5) 滴加完后放壓，以10°C/min的速度將溶液降溫至-5°C，靜置2h，過濾，洗滌，減壓 干燥，即得亞葉酸鈣晶體。
[0012] 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對(duì)于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0013] 本發(fā)明人從亞葉酸鈣固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗(yàn)制備出了 一種新的亞葉酸鈣晶體化合物。本發(fā)明所提供的亞葉酸鈣晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù)相比穩(wěn) 定性好，在水中的溶解性、流動(dòng)性較現(xiàn)有技術(shù)相比得到明顯的改善，解決了現(xiàn)有技術(shù)中亞葉 酸鈣水溶性差、穩(wěn)定性不好、有關(guān)物質(zhì)含量高的問題，為制劑的制備提供了方便，也大大提 高了藥效，利用該新晶型化合物制得的干混懸劑穩(wěn)定性好，生物利用度高，非常適于臨床應(yīng) 用。
【附圖說明】
[0014] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的亞葉酸鈣晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0016] 實(shí)施例1:亞葉酸鈣晶體的制備 (1) 取亞葉酸鈣原料藥，加入去離子水中，去離子水的體積用量為亞葉酸鈣的質(zhì)量的5 倍； (2) 攪拌至全部溶解，調(diào)節(jié)pH至6.5 ; (3) 加入活性炭脫色，過濾，得到澄清溶液； (4) 將澄清溶液移入壓力容器中，在將壓力容器內(nèi)的壓強(qiáng)控制在2.OMpa并攪拌的條 件下滴加5°C的異丁醇，攪拌轉(zhuǎn)速控制在35rmp，異丁醇的體積用量為去離子水的體積的3 倍； (5) 滴加完后放壓，以10°C/min的速度將溶液降溫至-5°C，靜置2h，過濾，洗滌，減壓