亚洲成年人黄色一级片,日本香港三级亚洲三级,黄色成人小视频,国产青草视频,国产一区二区久久精品,91在线免费公开视频,成年轻人网站色直接看

用于遞送治療劑的可生物蝕解的硅基組合物的制作方法

文檔序號(hào):9307585閱讀:565來(lái)源:國(guó)知局
用于遞送治療劑的可生物蝕解的硅基組合物的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于遞送治療劑的可生物蝕解的硅基組合物
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年3月15日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)61/798, 324的優(yōu) 先權(quán)益,所述美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)以引用的方式整體并入本文中。
[0003] 背景
[0004] 在制藥工業(yè)內(nèi)在開(kāi)發(fā)在一段時(shí)間內(nèi)提供治療劑的控制釋放的劑型方面一直存在 相當(dāng)大的關(guān)注。以此方式釋放活性物質(zhì)可幫助提高生物利用率并且確保適當(dāng)濃度的藥劑被 提供持續(xù)的時(shí)段而不需要重復(fù)給藥。進(jìn)而,這還有助于將患者不順從的影響減小到最低程 度,在其它形式的施用情況下患者不順從經(jīng)常是一個(gè)問(wèn)題。
[0005] 患者可能不愿順從其治療方案,因?yàn)轫槒目赡芴弁床⑶矣袆?chuàng)傷。例如,目前存在可 在良好的臨床成功下治療眼科病狀如年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病性 視網(wǎng)膜病變、脈絡(luò)膜新血管形成和可引起失明或近乎失明的其它病狀的治療劑。通常受折 磨的群體是年長(zhǎng)患者群,其必須調(diào)整其日?;顒?dòng)以應(yīng)付這些疾病的早期。然而,隨著疾病進(jìn) 展,會(huì)發(fā)生永久性眼睛損傷,并且許多臨床上有效的治療僅具預(yù)防性并且不具恢復(fù)性。因 此,為了預(yù)防失明幾乎必須要強(qiáng)制性地一貫順從治療方案。
[0006] 不幸的是,治療方案典型地需要在醫(yī)師用皮下注射針刺穿患者的眼睛以將治療劑 遞送到眼中,典型地遞送到眼睛的玻璃體中的同時(shí),患者保持不動(dòng)。這可具有創(chuàng)傷性和疼 痛,因此患者可能不愿接受注射。每次注射提供較長(zhǎng)期益處,因此減小患者所遭受的疼痛和 創(chuàng)傷的能力取決于治療劑和攜帶和釋放所述藥劑的遞送媒介物的所需藥代動(dòng)力學(xué)。
[0007] -些已知的遞送媒介物具有通過(guò)在基質(zhì)相合成期間截留而并入聚合物和溶 膠-凝膠體系中的活性成分。用于可生物降解的聚合物的微膠囊化技術(shù)包括如下方法,諸 如薄膜鑄塑、模制、噴霧干燥、擠壓、熔體分散、界面沉積、通過(guò)乳化和溶劑蒸發(fā)進(jìn)行相分離、 空氣懸浮涂布、盤(pán)涂布和原位聚合。熔體分散技術(shù)例如描述在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5, 807, 574和美 國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,665,428中。
[0008] 在一個(gè)替代性方法中,在多孔基質(zhì)形成完全之后負(fù)載活性成分。這些載體體系 通常具有微米級(jí)而非納米級(jí)孔以允許藥劑進(jìn)入孔中。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6, 238, 705例如描述了 通過(guò)簡(jiǎn)單浸入活性成分溶液中來(lái)負(fù)載大孔聚合物組合物,并且美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5, 665, 114和 6, 521,284公開(kāi)了使用壓力來(lái)負(fù)載由聚四氟乙烯(PTFE)制成的可植入假肢的孔。雖然這種 方法可能對(duì)有機(jī)小分子有效,但是較大分子如蛋白質(zhì)傾向于在大孔中聚集并且不會(huì)以受控 的方式有效地體內(nèi)釋放。
[0009] 在較小孔的情況下,已經(jīng)證明由于窄孔阻擋,因此難以并入高濃度的治療劑。向孔 的開(kāi)口沉積材料易于防止高比例的材料占據(jù)孔系統(tǒng)。實(shí)現(xiàn)活性成分的高負(fù)載的問(wèn)題限制了 許多目前已知的遞送系統(tǒng)的效力。
[0010] 通過(guò)遞送媒介物遞送治療劑時(shí)的另一問(wèn)題是在藥物釋放之后遞送媒介物的生物 相容性??缮镂g解的或可再吸收的遞送媒介物材料將為需要在藥物釋放之后去除的遞送 媒介物的有吸引力的替代方案。已經(jīng)開(kāi)始探索攜帶治療劑的可生物蝕解的遞送媒介物的設(shè) 計(jì)和制備。PCT公布號(hào)W02009/009563描述了包含多孔硅材料的藥物遞送系統(tǒng)。
[0011] 因此,持續(xù)需要開(kāi)發(fā)用于控制釋放治療劑的具有生物相容性并且能夠以持續(xù)方式 遞送大分子的改進(jìn)劑型。
[0012] 概要
[0013] 本發(fā)明包括一種組合物,所述組合物包含可生物蝕解的多孔硅基載體材料,其中 所述載體材料攜帶至少一種大分子治療劑和至少一種無(wú)定形糖,任選地進(jìn)一步包含結(jié)晶抑 制劑。在某些實(shí)施方案中,使用真空輔助急驟干燥來(lái)制備所述組合物。
[0014] 所公開(kāi)的組合物用于以受控的方式遞送治療劑,尤其是大分子如蛋白質(zhì)、肽、抗 體、碳水化合物、聚合物、疫苗、小干擾RNA(siRNA)或多核苷酸。組合物包含負(fù)載有治療劑 和無(wú)定形糖的多孔硅基載體材料。在一些實(shí)施方案中,組合物包含負(fù)載有治療劑以及無(wú)定 形糖混合物的多孔硅基載體材料。在一些實(shí)施方案中,組合物包含負(fù)載有治療劑以及糖與 結(jié)晶抑制劑的混合物的多孔硅基載體材料。所述組合物可以用于在體外或體內(nèi)遞送治療 劑,優(yōu)選地以控制方式歷經(jīng)預(yù)定時(shí)段如多天、多周或多月來(lái)遞送。載體材料優(yōu)選地由可生物 蝕解的或可再吸收的材料例如硅基材料如元素硅或二氧化硅形成,以在治療劑釋放之后不 必進(jìn)行去除。在某些這種實(shí)施方案中,載體材料和其分解產(chǎn)物具有生物相容性,以使載體材 料的生物蝕解所致的生物副作用最小或無(wú)害。
[0015] 在某些實(shí)施方案中,載體材料包括多孔二氧化硅,如中孔二氧化硅。典型地選擇載 體材料的平均孔尺寸以使其可以攜帶治療劑,并且示例性孔尺寸為直徑2-50nm,如直徑約 15nm至約40nm、直徑約20nm至約30nm、直徑約2nm至約15nm,或者直徑約5nm至約10nm。 以引用的方式并入本文中的美國(guó)專(zhuān)利20120177695中也公開(kāi)了硅基材料。
[0016] 在某些實(shí)施方案中,治療劑為分子量在約500amu與約200,OOOamu之間,且或許 在約800amu與約200,OOOamu之間、約lOOOamu與約200,OOOamu之間、約1500amu與約 200,OOOamu之間、約 2,OOOamu與約 200,OOOamu之間、約 5,OOOamu與約 200,OOOamu之間、 約 10,OOOamu至約 150,OOOamu、在約 10,OOOamu與約 50,OOOamu之間、在約 50,OOOamu與約 100,OOOamu之間或者在約100,OOOamu與約200,OOOamu之間的蛋白質(zhì)。
[0017] 治療劑的尺寸或者可以通過(guò)分子半徑來(lái)表征,而分子半徑可以例如通過(guò)X射線結(jié) 晶分析或者通過(guò)流體動(dòng)力學(xué)半徑來(lái)測(cè)定。治療劑可為蛋白質(zhì),例如分子半徑選自〇.5nm至 20nm,如約0. 5nm至10nm、甚至約lnm至8nm。優(yōu)選地,根據(jù)孔-治療劑(藥劑)差別來(lái)選擇 允許具體藥劑例如蛋白質(zhì)進(jìn)入的合適的孔半徑,所述差別在本文中定義為藥劑半徑與孔半 徑之間的差異。例如,流體動(dòng)力學(xué)半徑為1. 3nm的胰島素與最小半徑為4. 8nm的孔的孔-藥 劑差別具有3. 5nm的孔-蛋白質(zhì)差別。孔-藥劑差別可用于確定用于容納特定半徑的蛋白 質(zhì)的最小合適平均孔尺寸???蛋白質(zhì)差別可以典型地選自約3. 0至約5.Onm。
[0018] 典型地選擇平均孔尺寸容納治療劑的組合物。可以基于待負(fù)載到載體材料孔中的 治療劑的分子量或分子半徑來(lái)選擇載體材料的平均孔尺寸。例如,分子量選自100,OOOamu 至200,OOOamu的治療劑可以與較大平均孔尺寸如約15nm至約40nm的載體材料一起使用。 在某些實(shí)施方案中,分子量選自5,OOOamu至50,OOOamu的治療劑可以與較小平均孔尺寸如 約2nm至約10nm的載體材料一起使用。
[0019] 在某些實(shí)施方案中,糖無(wú)論是單獨(dú)使用或組合使用都選自蔗糖、果糖、葡萄糖、 赤藻醇、麥芽糖醇、乳糖醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、D-塔格糖、海藻糖、脫水海藻糖、半乳 糖、甘油、鼠李糖、環(huán)糊精、棉子糖、核酮糖、核糖、蘇阿糖、阿拉伯糖、木糖、來(lái)蘇糖、阿洛糖、 阿卓糖、甘露糖、艾杜糖、乳糖、麥芽糖、轉(zhuǎn)化糖、異海藻糖、新海藻糖、帕拉金糖或異麥芽酮 糖、赤蘚糖、脫氧核糖、古洛糖、艾杜糖、塔羅糖、赤蘚酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、松二糖、纖維 二糖、葡萄糖胺、甘露糖胺、海藻糖、葡糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖酸-內(nèi)酯、阿比可糖、半乳 糖胺、木寡糖、苦杏仁寡糖(gentio-oligoscaccharide)、半乳寡糖、山梨糖、尼哥洛寡糖 (nigero-oligosaccharide)、果寡糖、麥芽四醇、麥芽三醇、麥芽糖糊精、麥芽寡糖、乳果糖、 蜜二糖或其任何組合。在優(yōu)選實(shí)施方案中,糖選自海藻糖、二水合海藻糖、蔗糖、甘露醇、山 梨醇、木糖醇或甘油,或其組合。
[0020] 在某些實(shí)施方案中,如下制備組合物:首先形成多孔載體材料,然后用治療劑和無(wú) 定形或溶液形式的糖或者多種糖或者糖與結(jié)晶抑制劑的組合負(fù)載孔。在優(yōu)選實(shí)施方案中, 在無(wú)定形或溶液形式的糖或者結(jié)晶抑制劑之前負(fù)載治療劑。
[0021] 本發(fā)明包括將治療劑負(fù)載到多孔硅基載體材料的孔中的方法,其包括使多孔硅基 載體材料與治療劑接觸。一種將治療劑負(fù)載到多孔硅基載體材料的孔中的示例性方法包括 選擇具有在尺寸上適于允許單一蛋白質(zhì)負(fù)載到孔中以使蛋白質(zhì)的相對(duì)側(cè)接合孔的相對(duì)側(cè) 的孔尺寸的多孔娃基載體。一種將治療劑負(fù)載到多孔娃基載體材料的孔中的方法包括選擇 具有在尺寸上適于容許僅單一藥劑一次負(fù)載到單一孔的寬度(即不排除沿著孔長(zhǎng)度的縱 向系列)(例如,如果并行(橫向)放在孔中,那么不能容納兩種藥劑)的孔尺寸的多孔硅 基載體。以引用的方式并入本文中的美國(guó)專(zhuān)利20120177695中還公開(kāi)了將藥劑負(fù)載到硅基 材料的孔中的方法以及選擇適用于相關(guān)藥劑的載體材料的方法。
[0022] 可以將組合物安置在皮膚或眼表面上?;蛘?,可以將組合物安置在哺乳動(dòng)物體內(nèi), 如在患者眼內(nèi)或在患者身體的任何其它組織或器官內(nèi)。在具體應(yīng)用中,將組合物安置在皮 下、結(jié)膜下或在眼睛玻璃體中。組合物可以用于治療或預(yù)防患者的病狀如慢性疾病。在某 些實(shí)施方案中,組合物用于治療或預(yù)防眼睛疾病如青光眼、黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫和 年齡相關(guān)性黃斑變性。治療劑可以用受控的方式歷經(jīng)數(shù)周或數(shù)月的時(shí)段釋放,例如以治療 或預(yù)防眼睛疾病如黃斑變性。
[0023] 本發(fā)明包括包含無(wú)定形糖的穩(wěn)定化制劑以及使如本文所述的多孔載體材料中的 治療劑穩(wěn)定的方法。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明包括在載體材料的孔中的穩(wěn)定化生物分 子如抗體,以使生物分子的半衰期或保質(zhì)期優(yōu)于在載體材料外的生物分子的半衰期或保質(zhì) 期。在某些實(shí)施方案中,對(duì)于在減壓下在室溫環(huán)境條件下的干燥,穩(wěn)定化制劑的蛋白質(zhì)是穩(wěn) 定的。在某些實(shí)施方案中,包含治療劑和無(wú)定形糖的多孔載體材料涂有聚合物。在優(yōu)選實(shí) 施方案中,包含治療劑和無(wú)定形糖的多孔載體材料涂有控制釋放聚合物。
[0024] 在如本文所述的組合物的某些實(shí)施方案中,本文所述的組合物的無(wú)定形形式的糖 當(dāng)與本文所述的多孔載體材料接觸時(shí)在25°C/60%相對(duì)濕度下在90天之后會(huì)比在沒(méi)有多 孔載體材料的類(lèi)似條件下保持其無(wú)定形特征。在某些實(shí)施方案中,在25°C的溫度下,無(wú)定形 糖會(huì)使生物分子例如抗體穩(wěn)定至少15天、至少1個(gè)月、至少6個(gè)月、至少1年、至少1. 5年、 至少2年、至少2. 5年、至少3年或至少4年。
[0025] 在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的穩(wěn)定化制劑當(dāng)暴露于非水溶劑如二氯甲烷或任何不 能溶解糖的溶劑時(shí)是穩(wěn)定的。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 圖1示出了無(wú)定形糖在氧化陽(yáng)極化的中孔硅(例如,由實(shí)施例1-3制備)中在25°C 和60 %相對(duì)濕度下穩(wěn)定90天。
[0027] 圖2示出了相對(duì)于商業(yè)冷凍干燥,貝伐單抗(bevacizumab)在真空干燥之后在氧 化陽(yáng)極化的中孔硅上的穩(wěn)定性。
[0028] 圖3示出了與蔗糖共同配制的肌紅蛋白在涂布的60A氧化陽(yáng)極化的中孔硅粒子 中的分解率。
[0029] 綜沭
[0030] 在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)療法中,向患者尤其是患有慢性病狀如青光眼或癌癥的患者持續(xù)并控 制遞送治療劑正變得越來(lái)越重要。許多療法當(dāng)以頻繁間隔施用時(shí)最有效,以在體內(nèi)維持近 乎持續(xù)的活性劑存在。雖然可以推薦頻繁的施用,但是不便和患者順從性的相關(guān)困難可能 會(huì)以這種方式有效阻止治療。因此,以受控的方式釋放治療劑的持續(xù)釋放組合物在如癌癥 療法和其它慢性疾病治療的領(lǐng)域極具吸引力。
[0031] 體內(nèi)或體外釋放治療劑的組合
當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3 4 5 6 
網(wǎng)友詢(xún)問(wèn)留言 已有0條留言
  • 還沒(méi)有人留言評(píng)論。精彩留言會(huì)獲得點(diǎn)贊!
1