一種降解可控的淚道栓及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種用于治療干眼癥的淚道栓及其制備方法。尤其涉及以膠原基質(zhì)為主要原料，制備出工藝簡單、防滑脫、避免溢淚、多種形狀、多種降解時間新型可吸收淚道栓。
【背景技術(shù)】
[0002]干眼癥又稱干眼病，角結(jié)膜干燥癥等，是由于多種原因引起的淚液質(zhì)和量及動力學發(fā)生異常而導致淚膜發(fā)生不穩(wěn)定的情況，屬于一種慢性疾病，可損害眼表或產(chǎn)生免疫性炎癥，臨床表現(xiàn)為眼表面出現(xiàn)異常并且眼部出現(xiàn)干澀感、異物感、疼痛感等不適癥狀，其中眼部干澀是最明顯的癥狀。干眼癥在一定程度上誘導視力下降，病情嚴重的患者甚至有失明的風險。
[0003]據(jù)最新的流行病學調(diào)查顯示，世界范圍的干眼癥患病率為5%?34%，我國干眼癥的患病率約為7.8%?33.78%。隨著現(xiàn)代人對計算機的依賴使用及工作環(huán)境誘因，每天在電腦前工作3小時以上的人，90%以上可能患干眼癥。據(jù)報道在未來5年內(nèi)，干眼癥患者數(shù)會以每年10%的速度遞增。另外，近些年來，隨著準分子激光手術(shù)、青光眼手術(shù)等眼科手術(shù)的不斷普及，術(shù)后干眼患者也越來越多。干眼癥已然成為世界性的一種慢性眼科疾病，大大降低了人們的工作和生活質(zhì)量。
[0004]臨床上治療干眼癥比較常見的方法是人工淚液，去除病因，淚點封閉。其中人工淚液的治療方法需要的治療時間較長，并且容易復發(fā)，而且只能治療輕度干眼癥。封閉淚點雖簡單有效，但容易引起瘢痕，并且伴有疼痛，手術(shù)也具有不可逆性。因此目前淚道栓塞術(shù)是治療干眼癥的最佳有效方法。
[0005]淚道栓塞是一種較新的淚管封閉技術(shù)，通過機械性的堵塞淚道而使淚液排除減少，延長其在眼表面的停留時間，以達到改善眼表環(huán)境，從而減輕干眼癥狀。或者延長藥物在眼表面的時間，從而提高藥物治療效果，明顯減輕患者干眼的癥狀。
[0006]淚道栓根據(jù)降解時間可以分為永久型(不可降解型)和可降解型。永久型一般是由硅膠或不銹鋼等金屬材料制成，植入后不可降解。永久型的淚道栓植入后會有肉芽產(chǎn)生的風險，還可能出現(xiàn)溢淚等并發(fā)癥，需再次進行手術(shù)治療。另外，這種永久型的淚道栓一旦后術(shù)后出現(xiàn)了癥狀的復發(fā)，很難判斷是塞子移位所致還是病情惡化所致。中國專利201310304213.9中提及的淚小管阻芯，其阻芯一端為錐形，另一端為圓盤狀，植入后圓盤暴露在淚小管外，這種設(shè)計雖然能夠防止產(chǎn)品滑進淚道，但是也會引起患者的不適，還可能出現(xiàn)損傷眼表等不良情況。中國專利200710030583.2中提及一種用合金制備的淚道栓子，能夠避免出現(xiàn)溢淚問題，但又存在不可降解的各種缺點。
[0007]可降解型的淚道栓一般是以動物源性膠原、海藻酸鈉或丙烯酸等為主要原料制備而成。植入后在一定時間內(nèi)降解，可使淚道恢復通暢，主要針對短期試驗性治療和季節(jié)性干眼?？山到庑偷臏I道栓沒有肉芽形成的報道，安全性相對較高，臨床效果也較好。但高分子材料制備的可降解的淚道栓在植入后的降解過程中可能引起組織炎性反應(yīng)。而天然物質(zhì)制備的可降解的淚道栓同樣存在一定問題，比如容易滑脫、工藝復雜、形成包裹、溢淚等一些并發(fā)癥。中國專利200810228181.8中描述了一種以海藻酸鈉為主要原料的淚道栓子，該栓子的配方及制備工藝十分復雜，并且對設(shè)備的要求高，不適合放大生產(chǎn)。另外，目前報道的可降解產(chǎn)品均為在特定的時間內(nèi)降解，而患有不同程度干眼癥的患者，需要植入淚道栓治療的時間也不同。若采用單一降解時間的產(chǎn)品治療會導致一些可避免的并發(fā)癥或其他風險出現(xiàn)。如只需要短期植入淚道栓的患者如果植入了較長時間的存在或不降解的產(chǎn)品就可能會產(chǎn)生一些如溢淚、包裹等并發(fā)癥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明的目的在于:提供一種用于治療干眼癥的防滑脫、多種結(jié)構(gòu)、多降解時間的新型可吸收淚道栓及其制備方法。涉及的方法不僅工藝簡單，而且能夠緩解或解決植入后溢淚和眼表不適等不良現(xiàn)象。
[0009]本發(fā)明所制備的淚道栓，其特征為，以膠原基質(zhì)為主要原料，通過不同程度的交聯(lián)，得到不同形狀、不同降解時間的產(chǎn)品，且在植入后會出現(xiàn)1~3倍的體積膨脹，加之防滑脫裝置的設(shè)計，使產(chǎn)品可以穩(wěn)定的存留在植入部位。
[0010]所述的膠原基質(zhì)可來源于富含膠原的人或動物組織。
[0011]所述的交聯(lián)劑可以是碳二亞胺、醛類、環(huán)氧化合物等。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)和戊二醛。
[0012]所述的不同形狀見圖1，共有三種形狀，主體形狀均為圓柱型，其中A型和C型的植入頂端部分為圓錐形或圓鈍形，方便植入，而A型的中間部分設(shè)有一個或若干個截面為梯形的突出的圓盤，C型的末端設(shè)有截面為梯形的突出圓盤，這些圓盤可防滑脫出型的植入頂端部位為圓錐形，方便植入，且圓錐形末端直徑較大，同樣可防滑脫。并且在A、B型表面均勻分布有4~10條凹槽，使產(chǎn)品植入后不會完全阻塞淚道。產(chǎn)品在使用時均完全植入，避免了植入物部分暴露于淚小管外可能引起的眼部不適，而且可緩解或解決溢淚等并發(fā)癥。所述的不同降解時間約為1~18個月。
[0013]本發(fā)明所提出的降解可控的淚道栓的制備方法，包括膠原基質(zhì)的制備、交聯(lián)和成型。具體步驟如下:
步驟一、膠原基質(zhì)的制備:若選用皮質(zhì)骨作為膠原來源，則將皮質(zhì)骨的切割粉碎，得到粒徑為0.05-0.25mm的骨粉，反復清洗以去除血漬和其他雜物。然后進行脫脂脫鈣和病毒滅活的處理，具體方法可參考文獻進行。
[0014]溶脹:按質(zhì)量比為1:5~1:20加入3%~5%的醋酸或0.1-0.3M鹽酸溶液浸泡2~5天，該步驟的作用是溶脹骨粉顆粒，使其質(zhì)地變得柔軟，便于后期的處理。然后用純化水對溶脹后的骨粉反復清洗直至PH為6~7。然后瀝干或進行抽濾，除去骨粉中的自由水。
[0015]均質(zhì):按質(zhì)量比為1:3~1:8加入純化水，均質(zhì)為細膩均勻的凝膠，其中均質(zhì)需在4°C條件下進行，防止膠原變性。該步驟的作用是將骨粉全部均質(zhì)為凝膠狀膠原基質(zhì)。
[0016]通過該方法得到的膠原基質(zhì)不僅成分幾乎全為膠原，而且制備方法大大簡化，成本低，效率高，耗時短，適合產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)。
[0017]若從肌腱、皮膚等組織中提純膠原可參考文獻方法進行。用2%的乙酸溶解成濃度為1%~10%的膠原基質(zhì)，備用。
[0018]步驟二、交聯(lián):向步驟一所得的膠原基質(zhì)中加入交聯(lián)劑，交聯(lián)劑加入的質(zhì)量分數(shù)為0.01%~5%，交聯(lián)溫度為4~30°C，交聯(lián)時間為1~24小時，攪拌速度為80 ~300r/min。交聯(lián)劑可以是碳二亞胺、醛類、環(huán)氧化合物等。
[0019]得到的產(chǎn)品降解時間為1~18個月，這樣可以充分滿足不同的臨床需求。另外降解產(chǎn)物為水和二氧化碳，對人體無任何負面影響。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)和戊二醛。
[0020]步驟三、清洗:用0.01-0.05M PBS或純化水進行透析振蕩清洗，每2~8小時換液一次，換液不少于3次。該步驟可去除殘留的交聯(lián)劑和其他殘留試劑。
[0021]步驟四、勻漿:將步驟三中得到的交聯(lián)膠原基質(zhì)加入適量的純化水進行4°C條件下的勻漿處理至形成其粘度為1000±200mPa/s的凝膠。也可在勻漿過程中加入藥物，使其能夠在使用過程中緩慢釋放藥物，從而較好的治療或緩解干眼癥或其他眼部不適癥狀。
[0022]步驟五、成型凍干:將步驟四中的凝膠轉(zhuǎn)入模具中進行凍干處理，得到規(guī)定形狀和結(jié)構(gòu)的樣品。如附圖1所示，其中A、B、C型的長度均為2.0±0.2mm。A、B型產(chǎn)品直徑為0.4-0.5mm，表面具有均勻分布的4~10條軸向凹槽，使產(chǎn)品植入后不會完全阻塞淚道。C型在凍干后用0.5-0.7mm的醫(yī)用穿刺針從樣品中心豎直穿過，得到外徑為0.9-1.3mm,內(nèi)徑為
0.5-0.7mm的產(chǎn)品。三種形狀的產(chǎn)品主體形狀均為圓柱型，其中A型和C型的植入頂端部分為圓錐形或圓鈍形，方便植入，而A型的中間部分設(shè)有I個或若干個截面為梯形的突出的圓盤，C型的末端設(shè)有截面為梯形的突出圓盤，這些圓盤可防滑脫；B型的植入頂端部位為圓錐形，方便植入，且圓錐形末端直徑較大，同樣可防滑脫。所有的產(chǎn)品在使用時均全部植入淚小管，避免植入后患者出現(xiàn)眼部不適等問題。另外，所有類型的產(chǎn)品表面及內(nèi)部均分布著微孔，如附圖2所示，這是由于交聯(lián)的膠原基質(zhì)在凍干后會出現(xiàn)一定孔隙結(jié)構(gòu)。當患者眼部淚液較多時，由于壓力作用，淚液注入這些微孔中，起到蓄水池的作用，避免出現(xiàn)溢淚的不良反應(yīng)。
[0023]步驟六、包裝滅菌:將步驟五中的樣品進行包裝，滅菌后即可得到最終產(chǎn)品。滅菌可選擇10~25kGy鈷60輻照和100~300kev電子束滅菌、6~12小時環(huán)氧乙烷等滅菌方法。
[0024]本發(fā)明與原有技術(shù)相比的優(yōu)點:
(I)本發(fā)明所提及的淚道栓具有不同的形狀規(guī)格，頂端呈圓錐形或圓鈍形，便于植入，并請都設(shè)有防滑脫的裝置，加之植入吸水后會有1~3倍的體積膨脹，可以使產(chǎn)品更好的穩(wěn)定在植入部位，不會滑脫移位，安全性高。
[0025](2)產(chǎn)品可完全植入淚小管中，避免部分產(chǎn)品暴露在淚小管外可能引起的眼部異物感和眼表損傷。產(chǎn)品特有的微孔結(jié)構(gòu)更能起到“蓄水池”的作用，能夠緩解和解決溢淚等不良癥狀。還可以向產(chǎn)品制備過程中添加合適的藥物，可實現(xiàn)在使用過程中釋放藥物的效果O
[0026](3)不同交聯(lián)度的產(chǎn)品具有不同的降解時間，可實現(xiàn)約1~18個月的體內(nèi)存留時間，充分滿足了不同患者的不同需求，避免出現(xiàn)了由于植入了降解時間不適合的產(chǎn)品而導致的溢淚、包裹等并發(fā)癥，從而改善預后。
[0027](4)本發(fā)明涉及的以皮質(zhì)骨為原料制備膠原基質(zhì)的工藝中，不僅成分幾乎全為膠原，而且制備方法大大簡化，成本低，效率高，耗時短，適合產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)。
[0028]【附圖說明】: 圖1為淚道栓的不同規(guī)格。其中A、B、C型的長度均為2.0±0.2mm。A、B型產(chǎn)品直徑為0.4-0.5mm，表面具有均勻分布的4~10條軸向凹槽。C型產(chǎn)品外徑為0.9-1.3mm，內(nèi)徑為
0.5~0.7mm。圖中細實線代表凹槽。
[0029]圖2為凍干后的產(chǎn)品表面(圖A)和內(nèi)部(圖B)的掃描電鏡圖。由圖可以表明，產(chǎn)品的表面及內(nèi)部都存在著微孔結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)可起到“蓄水池”的作用，緩解或避免患者在植入產(chǎn)品后出現(xiàn)溢淚等不良癥狀。
【具體實施方式】
[0030]以下結(jié)合實例對本發(fā)明技術(shù)方案做進一步的詳細說明。
[0031]實施例1
參考文獻方法從牛肌腱中提純膠原蛋白，溶于2%的醋酸溶液中，得到濃度為1%的膠原蛋白溶液。
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