法莫替丁鈣鎂咀嚼片的制備方法及其產(chǎn)品的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及法莫替丁鈣鎂咀嚼片的制備方法，還涉及由該方 法制得的廣品。
【背景技術(shù)】
[0002] 胃病是一種常見病和多發(fā)病，胃病引起惡心、反酸、腹痛、燒心等痛苦，給人們的學(xué) 習(xí)、工作和生活帶來(lái)了較大的影響。法莫替丁為組織胺H2受體拮抗劑，能夠抑制胃酸分泌， 其作用強(qiáng)度比西咪替丁大30~100倍，比雷尼替丁大6~10倍，因此可以用于治療胃病。 法莫替丁還能增加胃粘膜的血流，加強(qiáng)防御機(jī)制，提高止血效果；還適用于十二指腸潰瘍、 反流性食管炎、上消化道出血、卓-艾綜合征等。然而單獨(dú)服用法莫替丁起效慢，通常服藥 一小時(shí)后起效，碳酸鈣和氫氧化鎂是胃酸中和劑，服后迅速起效，但只能短暫中和胃酸，作 用時(shí)間短。因此，將法莫替丁與碳酸鈣和氫氧化鎂制成復(fù)方制劑能夠優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，克服各自的 缺點(diǎn)，成為治療胃病的理想藥物。但是，法莫替丁存在自身化學(xué)穩(wěn)定性問(wèn)題，法莫替丁在酸 性、堿性較強(qiáng)的環(huán)境易發(fā)生降解反應(yīng)，在高溫、高濕條件下極不穩(wěn)定，在光照情況下也會(huì)慢 慢發(fā)生降解，所以按照傳統(tǒng)方法將法莫替丁、碳酸鈣和氫氧化鎂直接混合、制粒、干燥、壓片 不能解決法莫替丁化學(xué)穩(wěn)定性的問(wèn)題。因此，將法莫替丁與碳酸鈣和氫氧化鎂制成復(fù)方制 劑需要解決莫替丁化學(xué)穩(wěn)定性問(wèn)題和與氫氧化鎂的相容性問(wèn)題。
[0003] 目前，解決上述問(wèn)題的法莫替丁與碳酸鈣和氫氧化鎂制成復(fù)方制劑（法莫替丁鈣 鎂咀嚼片）主要是將不穩(wěn)定的組分法莫替丁，通過(guò)包裹或隔離技術(shù)，并與氫氧化鎂隔離，從 而增強(qiáng)其化學(xué)穩(wěn)定性。其中，公開號(hào)為CN1768744A的中國(guó)專利公開了采用包心片或包合物 技術(shù)制備法莫替丁鈣鎂咀嚼片。包心片技術(shù)是將法莫替丁與輔料混合，壓制成片，外加隔離 劑，再將主藥碳酸鈣、氫氧化鎂，以及其它輔料制粒后裹覆在上述片子上，壓制成包心片；或 先將碳酸鈣、氫氧化鎂及其它輔料壓制成片，外加隔離劑，再將法莫替丁加輔料制粒，裹覆 在上述的片上，壓制成包心片；包合物技術(shù)是先用環(huán)糊精將法莫替丁包裹成顆粒，再與 碳酸鈣、氫氧化鎂及其它輔料混合，制粒壓片而成；或先將氫氧化鎂、碳酸鈣用包合物包裹， 再與法莫替丁及其它輔料制粒，干燥，壓片而成。公開號(hào)為CN1634045A的中國(guó)專利公開了 將法莫替丁、矯味劑，以及表面活性劑混勻，采用包衣制粒技術(shù)，使法莫替丁表面被包裹、隔 離，從而保護(hù)法莫替丁，增加其化學(xué)穩(wěn)定性，再與氫氧化鎂、碳酸鈣及其它輔料一起制粒，干 燥，壓片即得。公開號(hào)為CN104095875A的中國(guó)專利公開了利用接觸角的原理，先將碳酸 鈣、氫氧化鎂、蔗糖粉三組分在相對(duì)濕度85%的濕空氣中混合5小時(shí)以上，使得物料接觸角 〈95°，再將法莫替丁與以上物料及其它輔料混合，加粘合劑制粒，干燥，整粒、混合，壓片而 成。雖然上述方法能一定程度上解決法莫替丁化學(xué)穩(wěn)定性和與氫氧化鎂的相容性問(wèn)題，但 是經(jīng)長(zhǎng)期存儲(chǔ)后雜質(zhì)含量會(huì)不斷增加。隨著衛(wèi)生部新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)的頒布，現(xiàn)有的一些法莫 替丁鈣鎂咀嚼片制備方法不能滿足標(biāo)準(zhǔn)的要求。因此，急需一種法莫替丁鈣鎂咀嚼片的制 備方法，穩(wěn)定性好，長(zhǎng)期存儲(chǔ)后雜質(zhì)含量能夠滿足新標(biāo)準(zhǔn)的要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供法莫替丁鈣鎂咀嚼片的制備方法，采用濕 法制粒包裹技術(shù)和雙層片隔離技術(shù)，解決了法莫替丁化學(xué)穩(wěn)定性和與氫氧化鎂的相容性問(wèn) 題，并且制備方法簡(jiǎn)單，便于工業(yè)化生產(chǎn)；本發(fā)明的目的之二在于提供由上述方法制得的法 莫替丁鈣鎂咀嚼片。
[0005] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0006] 1、法莫替丁鈣鎂咀嚼片的制備方法，包括如下步驟：
[0007] (1)將處方量的法莫替丁和相當(dāng)于處方量31 %~69%的碳酸鈣與藥學(xué)上可接受 的輔料采用濕法制粒包裹技術(shù)制成含法莫替丁和碳酸鈣顆粒，所述藥學(xué)上可接受的輔料含 有胃溶型包衣材料；
[0008] (2)將剩余的碳酸鈣和處方量的氫氧化鎂與藥學(xué)上可接受的輔料采用濕法制粒制 成含碳酸鈣和氫氧化鎂顆粒；
[0009] (3)將步驟（1)所得含法莫替丁和碳酸鈣顆粒和步驟（2)所得含碳酸鈣和氫氧化 鎂顆粒分別加入飼料器中，然后壓制成雙層片，即得法莫替丁鈣鎂咀嚼片。
[0010] 優(yōu)選的，步驟（1)中，所述胃溶型包衣材料為聚丙烯酸樹脂IV號(hào)或丙烯酸樹脂 ElOOo
[0011] 優(yōu)選的，所述藥學(xué)上可接受的輔料還包括甘露醇、蔗糖、甜菊甙、薄荷腦、紅氧化 鐵、硬脂酸鎂中的至少一種。
[0012] 優(yōu)選的，所述含法莫替丁和碳酸鈣顆粒各組分按重量份計(jì)如下：
[0013]
[0015] 優(yōu)選的，所述含法莫替丁和碳酸鈣顆粒的制備方法具體步驟如下：
[0016] al.將法莫替丁、碳酸鈣、甘露醇和蔗糖按等量遞加混合，得混合粉I ;
[0017] bl.將聚丙烯酸樹脂IV號(hào)或丙烯酸樹脂ElOO與體積分?jǐn)?shù)為95%的乙醇混合，然 后加入步驟al所得混合粉I中，再制成顆粒，記為顆粒I ;
[0018] cl.將步驟bl所得顆粒I干燥，整粒，得混合粉II ;
[0019] dl.向步驟Cl所得混合粉II中加入紅氧化鐵、甜菊甙、薄荷腦和硬脂酸鎂，充分混 合，得含法莫替丁和碳酸鈣顆粒。
[0020] 更優(yōu)選的，步驟al中，所述等量遞加混合后將混合物加入高效濕法造粒機(jī)中混合 8-10分鐘；
[0021] 步驟bl中，所述聚丙烯酸樹脂IV號(hào)和體積分?jǐn)?shù)為95%的乙醇的重量比為10 :90 ;
[0022] 步驟cl中，所述干燥為在40~45°C條件下通風(fēng)干燥至少1小時(shí)；所述整粒為篩 選粒徑16目~60目的顆粒；
[0023] 步驟dl中，所述混合為在混合機(jī)中混合25~30分鐘。
[0024] 本發(fā)明中，濕法制粒包裹技術(shù)是指在濕法制粒的同時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)法莫替丁和輔料進(jìn)行 包裹，具體是采用在胃液中容易溶解的包衣材料作為粘合劑，將事先混合均勻的法莫替丁、 碳酸鈣、甘露醇、蔗糖，在高效濕法機(jī)中制備成均勻結(jié)實(shí)的顆粒，干燥，并將顆?？刂圃?6 目~60目，制成的顆粒中法莫替丁均勻分布在碳酸鈣、甘露醇和蔗糖的分散體系中，其顆 粒表面被具有疏水性而又能在胃中溶解形成疏水性的保護(hù)膜。這樣解決因法莫替丁化學(xué)性 質(zhì)極不穩(wěn)定，在高溫高濕的環(huán)境，特別是偏堿性環(huán)境，易發(fā)生降解反應(yīng)的問(wèn)題。本發(fā)明中雙 層片技術(shù)是一種隔離技術(shù)，常用于復(fù)方制劑中，特別是存在配伍禁忌或相容性問(wèn)題的片劑， 或者制備具有不同功能特性的片劑。
[0025] 本發(fā)明中，聚丙烯酸樹脂IV號(hào)是國(guó)產(chǎn)胃溶型包衣材料，是甲基丙烯酸二甲胺基乙 酯與甲基丙烯酸酯類共聚物，為淡黃色粒狀或片狀固體，其相對(duì)密度為〇. 810~0. 820,折 光率1. 380~1. 395,堿值為162. 0~198. 0,其在不同pH介質(zhì)的條件下較為敏感，在pHl~ 4范圍內(nèi)迅速崩解，在pH5~8溶液中溶脹，采用聚丙烯酸樹脂IV號(hào)包衣，藥片在胃液中快 速崩解，釋藥迅速，無(wú)排氣情況發(fā)生，并且聚丙烯酸樹脂IV號(hào)還具有抗?jié)?、耐熱、抗氧化?抗酶分解，從而提高法莫替丁的化學(xué)穩(wěn)定性；還具有優(yōu)異的成膜性，富有彈性、堅(jiān)韌而致密； 機(jī)械性能好，包衣藥物，具有耐壓、耐磨特性，因此以聚丙烯酸樹脂IV號(hào)作為粘合劑，經(jīng)壓 片后不碎裂，使法莫替丁與氫氧化鎂隔離，提高法莫替丁的穩(wěn)定性。
[0026] 丙烯酸樹脂ElOO (Eudragit E100)與聚丙烯酸樹脂IV號(hào)是同類產(chǎn)品，為進(jìn)口胃 溶型丙烯酸樹脂，在結(jié)構(gòu)、性能及應(yīng)用方面具有相似性。丙烯酸樹脂ElOO為甲基丙烯酸丁 酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸甲酯（1:2:1)共聚物，為無(wú)色或微黃色顆粒，其 相對(duì)密度為0. 810~0. 820,折光率為1. 380~1. 385,堿值為162. 0~198. 0。丙烯酸樹 脂ElOO形成的膜可溶于pH5以下的酸性溶液，所以可用于胃溶包衣；由于它們形成的膜在 PH5以上不溶解，所以可作掩味包衣；由于它們形成的膜比較致密，水蒸氣滲透性較小，衣 膜表面光亮，可用于防潮包衣。
[0027] 優(yōu)選的，步驟（2)中，所述藥學(xué)上可接受的輔料為淀粉、甘露醇、蔗糖、甜菊甙、薄 荷腦、紅氧化鐵、硬脂酸鎂和羥丙甲纖維素中的至少一種。
[0028] 優(yōu)選的，所述含碳酸鈣和氫氧化鎂顆粒各組分按重量份計(jì)如下：
[0029]
[0030] 優(yōu)選的，所述含碳酸鈣和氫氧化鎂顆粒的制備方法具體步驟如下：
[0031] a2.將碳酸鈣、氫氧化鎂、淀粉、甘露醇、蔗糖混合，得混合粉I ;
[0032] b2.將羥丙甲纖維素按羥丙甲纖維素與水混合制成羥丙甲纖維素水溶液，然后加 入混合粉I中制成顆粒，記為顆粒I ;
[0033] c2.將步驟b2所得顆粒I進(jìn)行干燥，整粒，得混合粉II ;
[0034] d2.將步驟c2所得混合粉II加入紅氧化鐵、甜菊甙、薄荷腦和硬脂酸鎂充分混合， 得含碳酸鈣和氫氧化鎂顆粒。
[0035] 優(yōu)選的，步驟a2中，所述混合為將碳酸鈣、氫氧化鎂、淀粉、甘露醇、蔗糖加入高效 濕法造粒機(jī)中混合5-8分鐘；
[0036] 步驟b2中，所述羥丙甲纖維素與水的重量比為3 :97 ;
[0037] 步驟c2中，所述干燥為在55~60°C條件下通風(fēng)干燥至少2小時(shí)，所述整粒為篩選 粒徑小于16目的顆粒；
[0038] 步驟d2中，所述混合是在混合機(jī)中混合15~20分鐘。
[0039] 2、由所述法莫替丁鈣鎂咀嚼片的制備方法制得的法莫替丁鈣鎂咀嚼片。
[0040] 本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明公開了法莫替丁鈣鎂咀嚼片的制備方法，采用胃 溶型疏水材料如：聚丙烯酸樹脂IV號(hào)或丙烯酸樹脂ElOO作為粘合劑，對(duì)法莫替丁、碳酸鈣、 甘露醇等進(jìn)行濕法制粒，將法莫替丁包裹、覆蓋；再結(jié)合雙層片技術(shù)，進(jìn)一步將法莫替丁與 具有相容性問(wèn)題的氫氧化鎂隔離，從而極大提高了法莫替丁的化學(xué)穩(wěn)定性，同時(shí)法莫替丁 均勻性問(wèn)題也得到了很好解決。本發(fā)明的方法與現(xiàn)有的技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0041] (1)采用濕法制粒包裹技術(shù)，能在法莫替丁顆粒表面形成保護(hù)層；
[0042] (2)采用雙層片技術(shù)，進(jìn)一步將法莫替丁顆粒與氫氧化鎂隔離，從而形成雙重保 護(hù)；
[0043] (3)濕法制粒，由于在高效濕法造粒機(jī)中進(jìn)行了高速混合，混合較均勻，有效地解 決了法莫替丁的均勻性問(wèn)題；
[0044] (4)工藝簡(jiǎn)單，易于控制。
【具體實(shí)施方式】
[0045] 下面將對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn) 方