一種穩(wěn)定的氟比洛芬酯藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的氟比洛芬酯藥物組合物及其制備方法，具體涉及其有效成 分氟比洛芬酯的穩(wěn)定性以及其乳化穩(wěn)定性。
【背景技術(shù)】
[0002] 氟比洛芬酯是氟比洛芬的前體藥物，可用于手術(shù)后及各種癌癥的鎮(zhèn)痛。氟比洛芬 酯注射液是一種非留體類靶向鎮(zhèn)痛藥，通過(guò)在脊髓和外周抑制環(huán)氧化酶（COX)減少前列腺 素的合成，降低手術(shù)創(chuàng)傷引起的痛覺(jué)過(guò)敏狀態(tài)。脂肪乳制劑藥效更強(qiáng)，起效更迅速，持續(xù)時(shí) 間更長(zhǎng)，且不易引起胃黏膜損傷等不良反應(yīng)。其用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，優(yōu)點(diǎn)在于沒(méi)有中樞抑制作 用，不影響處于麻醉狀態(tài)患者的蘇醒，可在術(shù)后立即使用。目前市售的氟比洛芬酯制劑僅有 氟比洛芬酯注射液（商品名凱紛）。
[0003] 但是，已有的氟比洛芬酯脂肪乳劑在制備、存儲(chǔ)的過(guò)程中會(huì)因?yàn)楣に嚄l件、貯藏條 件而影響其穩(wěn)定性，國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)YBH15412004要求氟比洛芬酯注射液在0~20°C密閉保 存，避免凍結(jié)，有效期18個(gè)月。氟比洛芬酯脂肪乳劑在高溫滅菌或者放置過(guò)程中可能會(huì)出 現(xiàn)粒徑不穩(wěn)定甚至破乳現(xiàn)象，從而影響其穩(wěn)定性和安全性；同時(shí)，其主藥氟比洛芬酯是酯類 化合物，在存放過(guò)程中易水解生成雜質(zhì)氟比洛芬，從而導(dǎo)致有效成分含量降低，雜質(zhì)含量上 升，影響其有效性和安全性。為了提高氟比洛芬酯脂肪乳劑的穩(wěn)定性進(jìn)行了各種研宄。例 如，專利CN102988291B通過(guò)改變制備工藝來(lái)提高其穩(wěn)定性，原輔料混合過(guò)程均在常溫下進(jìn) 行。專利CN102188393B和CN104188905A均是通過(guò)改變處方來(lái)解決以上的問(wèn)題，但是從注 射劑的臨床使用安全性方面考慮，增加輔料的種類雖然可能提高了制劑的體外穩(wěn)定性，但 同時(shí)也增加了體內(nèi)的安全隱患。
[0004] 鑒于上述情況，本發(fā)明開發(fā)了藥物穩(wěn)定性良好同時(shí)乳化穩(wěn)定性良好的氟比洛芬酯 藥物組合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的氟比洛芬酯藥物組合物以及其制備方法，涉及其有效成 分氟比洛芬酯的穩(wěn)定性以及脂肪乳劑的穩(wěn)定性。
[0006] 本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的氟比洛芬酯藥物組合物，含有氟比洛芬酯，磷脂酰膽堿， 磷脂酰乙醇胺，注射用油，注射用水，其中各組分的重容百分比如下：
[0007]
[0008] 上述氟比洛芬酯藥物組合物，其中磷脂酰乙醇胺的重容百分比優(yōu)選為 0. 15% -0. 18% w/v〇
[0009] 上述氟比洛芬酯藥物組合物，磷脂酰乙醇胺的重容百分比進(jìn)一步優(yōu)選為小于 0. 15% w/v，且含有重容百分比為0. 02-0. 2% w/v的磷脂酰甘油。更優(yōu)選為磷脂酰乙醇胺 0· 06%~0· 14% w/v，磷脂酰甘油 0· 05 ~0· 1% w/v。
[0010] 所述磷脂酰膽堿為天然來(lái)源的磷脂酰膽堿及其鹽，比如大豆或者蛋黃中提取的 磷脂酰膽堿及其鹽，合成的磷脂酰膽堿及其鹽或它們的任意組合；所述合成的磷脂酰膽堿 選自二硬脂?；字Ｄ憠A（DSPC)，二油?；字Ｄ憠A（DOPC)，二棕櫚?；字Ｄ?堿（DPPC)，二肉豆蔻?；字Ｄ憠A（DMPC)，二癸?；字Ｄ憠ADDPC，二月桂酰基磷脂 酰膽堿（DLPC)，二芥酰基磷脂酰膽堿（DEPC)，1-硬脂?；?2-油?；字Ｄ憠A（SOPC)， 1-棕櫚?；?2-油?；字Ｄ憠A（POPC)，1-肉豆蔻?；?2-油?；字Ｄ憠A（MOPC)， 1-硬脂?；?2-棕櫚酰基磷脂酰膽堿（SPPC)，1-硬脂?；?2-肉豆蔻酰基磷脂酰膽堿 (SMPC)，1-棕櫚?；?2-硬脂酰基磷脂酰膽堿（PSPC)，1-棕櫚酰基-2-肉豆蔻?；字?膽堿（PMPC)，1-肉豆蔻?；?2-硬脂酰基磷脂酰膽堿（MSPC)，1-肉豆蔻?；?2-棕櫚?；?磷脂酰膽堿（MPPC)或其組合。
[0011] 所述磷脂酰甘油為天然來(lái)源的磷脂酰甘油及其鹽，合成的磷脂酰甘油及其鹽或它 們的任意組合；所述合成的磷脂酰甘油選自二硬脂?；字８视停―SPG)，二油?；字?酰甘油（DOPG)，二棕櫚酰基磷脂酰甘油（DPPG)，二肉豆蔻?；字８视停―MPG)，1-棕 櫚?；?2-油?；字８视停≒OPG)，二芥酰磷脂酰甘油（DEPG)，二月桂酰磷脂酰甘油 (DLPG)或其組合。
[0012] 所述磷脂酰乙醇胺為天然來(lái)源的磷脂酰乙醇胺及其鹽，合成的磷脂酰乙醇胺及其 鹽或它們的任意組合；所述合成的磷脂酰乙醇胺選自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺（DSPE)，二 油酰基磷脂酰乙醇胺（DOPE)，二棕櫚酰基磷脂酰乙醇胺（DPPE)，二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇 胺（DMPE)，二芥酰磷脂酰乙醇胺（DEPE)，二月桂酰磷脂酰乙醇胺（DLPE)或其組合。
[0013] 上述氟比洛芬酯藥物組合物中，所述注射用油選自精制大豆油、紅花油、棉籽油、 橄欖油、椰子油、蓖麻油、魚油、中鏈甘油單酯、中鏈甘油雙酯、中鏈甘油三酯、油酸乙酯、乙 酰化單甘油酯、丙二醇雙酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其組合；優(yōu)選為橄欖 油和中鏈甘油三醋，兩者重量比為1:1。
[0014] 上述氟比洛芬酯藥物組合物，其特征在于還包含pH調(diào)節(jié)劑，所述pH調(diào)節(jié)劑選自氫 氧化鈉、鹽酸、磷酸、磷酸鹽、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、醋酸、醋酸鹽或其組合。
[0015] 上述氟比洛芬酯藥物組合物，其特征在于還包含等滲調(diào)節(jié)劑，所述等滲調(diào)節(jié)劑選 自甘油、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇或其組合。
[0016] 上述氟比洛芬酯藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：
[0017] (1)油相的制備：向注射用油中加入氟比洛芬酯，磷脂酰膽堿，磷脂酰乙醇胺，磷 脂酰甘油攪拌使其溶解，作為油相；
[0018] (2)初乳的制備：將步驟（1)油相加入含有等滲調(diào)節(jié)劑的注射用水中，高速剪切分 散，形成初乳；
[0019] ⑶高壓勻化：步驟⑵初乳高壓勻化，得精乳；
[0020] (4)過(guò)濾，灌封，滅菌（F0> 12)，即得。
[0021] 本發(fā)明所制備的氟比洛芬酯脂肪乳劑與市售的氟比洛芬酯脂肪乳劑進(jìn)行對(duì)比，可 以得到穩(wěn)定性更加優(yōu)異的氟比洛芬酯脂肪乳，減少了氟比洛芬酯的降解，雜質(zhì)氟比洛芬的 含量更低，同時(shí)可以延長(zhǎng)氟比洛芬酯脂肪乳劑的保質(zhì)期，從18個(gè)月延長(zhǎng)至24個(gè)月。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 對(duì)比例1
[0025] 乳劑制備的一般步驟描述如下：
[0026] (1)取注射用水，加熱至65°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0027] (2)取大豆油，加熱至65°C，加入磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺和氟比洛芬酯，攪拌 溶解，作為油相；
[0028] (3)在高速剪切下，將油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，時(shí)間 lOmin，形成初乳；
[0029] (4)磷酸氫二鈉枸櫞酸緩沖液（磷酸氫二鈉與枸櫞酸摩爾比4 :1)調(diào)節(jié)初乳pH值 6. 0~6. 5,加注射用水至全量；
[0030] (5)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中乳化，均質(zhì)壓力lOOObar，3個(gè)循環(huán)；
[0031] (6)過(guò)濾：將精乳經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，灌封；
[0032] (7)濕熱滅菌（F0>12)，即得。
[0033] 對(duì)比例2
[0034]
[0035] 乳劑制備的一般步驟描述如下：
[0036] (1)取注射用水，加熱至65°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0037] (2)取大豆油，加熱至65°C，加入磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺和氟比洛芬酯，攪拌 溶解，作為油相；
[0038] (3)在高速剪切下，將油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，時(shí)間 lOmin，形成初乳；
[0039] (4)磷酸氫二鈉枸櫞酸緩沖液（磷酸氫二鈉與枸櫞酸摩爾比4 :1)調(diào)節(jié)初乳pH值 6. 0~6. 5,加注射用水至全量；
[0040] (5)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中乳化，均質(zhì)壓力lOOObar，3個(gè)循環(huán)；
[0041] (6)過(guò)濾：將精乳經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，灌封；
[0042] (7)濕熱滅菌（F0>12)，即得。
[0043] 對(duì)比例3
[0045] 乳劑制備的一般步驟描述如下：
[0046] (1)取注射用水，加熱至65°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0047] (2)取大豆油，加熱至65°C，加入磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和氟比 洛芬酯，攪拌溶解，作為油相；
[0048] (3)在高速剪切下，將油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，時(shí)間 lOmin，形成初乳；
[0049] (4)磷酸氫二鈉枸櫞酸緩沖液（磷酸氫二鈉與枸櫞酸摩爾比4 :1)調(diào)節(jié)初乳pH值 6. O~6. 5,加注射用水至全量；
[0050] (5)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中乳化，均質(zhì)壓力lOOObar，3個(gè)循環(huán)；
[0051] (6)過(guò)濾：將精乳經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，灌封；
[0052] (7)濕熱滅菌（F0>12)，即得。
[0053] 對(duì)比例4
[0055] 乳劑制備的一般步驟描述如下：
[0056] (1)取注射用水，加熱至65°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0057] (2)取大豆油，加熱至65°C，加入磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油和氟比洛芬酯，攪拌溶 解，作為油相；
[0058] (3)在高速剪切下，將油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，時(shí)間 10min，形成初乳；
[0059] (4)磷酸氫二鈉枸櫞酸緩沖液（磷酸氫二鈉與枸櫞酸摩爾比4 :1)調(diào)節(jié)初乳pH值 6. 0~6. 5,加注射用水至全量；
[0060] (5)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中乳化，均質(zhì)壓力lOOObar，3個(gè)循環(huán)；
[0061] (6)過(guò)濾：將精乳經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，灌封；
[0062] (7)濕熱滅菌（F0>12)，即得。
[0063] 實(shí)施例1
[0064]
[0065] 乳劑制備的一般步驟描述如下：
[0066] (1)取注射用水，加熱至65°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0067] (2)取大豆油，加熱至65°C，加入磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺和氟比洛芬酯，攪拌 溶解，作為油相；
[0068] (3)在高速剪切下，將油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，時(shí)間 lOmin，形成初乳；
[0069] (4)磷酸氫二鈉枸櫞酸緩沖液（磷酸氫二鈉與枸櫞酸摩爾比4 :1)調(diào)節(jié)初乳pH值 6. 0~6. 5,加注射用水至全量；
[0070] (5)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中乳化，均質(zhì)壓力lOOObar，3個(gè)循環(huán)；
[0071] (6)過(guò)濾：將精乳經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，灌封；
[0072] (7)濕熱滅菌（F0>12)，即得。
[0073] 實(shí)施例2
[0074]
[0075] 乳劑制備的一般步驟描述如下：
[0076] (1)取注射用水，加熱至65°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0077] (2)取大豆油，加熱至65°C，加入磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺和氟比洛芬酯，攪拌 溶解，作為油相；
[0078] (3)在高速剪切下，將油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，時(shí)間 10min，形成初乳；
[0079] (4)磷酸氫二鈉枸櫞酸緩沖液（磷酸氫二鈉與枸櫞酸摩爾比4 :1)調(diào)節(jié)初乳pH值 6. O~6. 5,加注射用水至全量；
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